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Atualização
Síndrome mielodisplásica: quais pacientes devem receber decitabina?
Myelodisplastic syndrome: which patients should receive decitabine?


Juliana Cordeiro de Sousa
Bióloga. Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará.
Ronald Feitosa Pinheiro
Professor adjunto do Departamento de Medicina Clínica da Faculdade de Medicina – FAMED. Universidade Federal do Ceará.
Correspondência:
Ronald Feitosa Pinheiro
Rua: Pereira Valente, 738 - Meireles
CEP 60160250 - Fortaleza - CE
Tel.: 55 (85) 3264-0898 - E-mail: ronaldpinheiro@pq.cnpq.br

RBM Mai 11 V 68 Edição Suplementar 1

INDEXADO LILACS LLXP: S0034-72642011008800004

Unitermos: síndrome mielodisplásica, agente hipometilante, decitabina e tratamento.
Unterms: myelodysplastic syndrome, hypometilating agent, decitabine and treatment.

Numeração de páginas na revista impressa: 24 à 27

Resumo


Síndrome mielodisplásica é uma doença clonal da célula-tronco hematopoética, caracterizada por uma hematopoiese ineficaz, displasias e citopenias no sangue periférico. O tratamento atualmente realizado tem como base a transfusão de concentrado de hemácias e plaquetas, sempre que necessário. A decitabina (5-aza-2’deoxycitidine) é um agente hipometilante desenvolvido em 1964 e tem demonstrado resposta em pacientes com SMD. Esta droga é um análogo do nucleosídeo citosina que, uma vez incorporado ao DNA, inibe a metilação do DNA. Como resultado, ocorre silenciamento gênico, incluindo genes supressores de tumorais que podem ser re-ativados e expressos. Esta droga tem sido usada para tratar pacientes com SMD dos subgrupos intermediário 1, intermediário 2 e alto risco do Sistema de Escores Prognósticos Internacional - IPSS, com 30%(1) de taxa de resposta global. O objetivo deste trabalho é rever as indicações e como usar decitabina em pacientes com SMD.

Introdução

O que é síndrome mielodisplásica?
Como estratificar o risco de pacientes com síndrome mielodisplásica?
A síndrome mielodisplásica (SMD) representa um grupo de doenças hematopoéticas heterogêneas caracterizadas por alterações morfológicas de dispoese, medula óssea hiperproliferativa e citopenias no sangue periférico(1). A anemia com necessidade frequente de transfusões, os sangramentos devido à plaquetopenia e as infecções recorrentes estão entre as principais complicações advindas dessa doença, além do risco de transformação em leucemia aguda (LA), o qual ocorre em 30% dos pacientes, em média(2).

A SMD acomete habitualmente idosos com idade, ao diagnóstico, entre 60 e 75 anos. A incidência em pacientes acima de 70 anos é maior que 40 casos por 100.000 pessoas/ano, sendo, portanto, uma doença incidente e trazendo sérias complicações para esta faixa etária(1). Não há dados relativos à incidência e prevalência no Brasil. Porém, apesar de ausência de dados desta doença, acredita-se que o número de casos no Brasil seja bastante considerável devido à mediana de sobrevida do brasileiro ser de 72 anos e 4 meses, conforme dados do Instituto Brasileiro de Estatística e Geografia (IBGE).

A SMD pode ser caracterizada como primária ou secundária à terapêutica. A SMD primária tem aumentado sua incidência e prevalência, principalmente devido ao envelhecimento da população mundial (aí incluindo-se a brasileira). A SMD secundária tem sido incidente devido ao aumento do índice de cura dos tumores sólidos tratados com esquemas combinados de quimioterapia e radioterapia(3).

O quadro clínico está relacionado ao número e grau das citopenias. Anemia está presente em 60% a 80% dos casos e varia desde assintomática até sintomatologia de dispneia aos esforços, taquicardia ou “cor anêmico”.

Neutropenia está presente em 50% a 60% dos casos e se manifesta por infecção pulmonar ou urinária de repetição. Plaquetopenia está presente em 40% a 60% dos casos e se manifesta pelo aparecimento de púrpuras, mas há a possibilidade de sangramentos espontâneos no sistema nervoso central quando os níveis plaquetários se encontram abaixo de 10.000 plaquetas/mL(4).

Greenberg et al. (1997) criaram o Índice Internacional de Escore Prognóstico (IPSS) para SMD, o qual permite predizer o risco de transformação leucêmica, assim como a mediana de sobrevida esperada para cada caso. De acordo com esse índice, os pacientes são estratificados em grupos de risco baseados no número de citopenias, porcentagem de blastos na medula óssea e alterações de cariótipo. Os pacientes são estratificados em quatro grupos: baixo risco, intermediário 1, intermediário 2 e alto risco. A sobrevida destes pacientes pode ser projetada em 42 meses, 24 meses, 18 meses e 6 meses, respectivamente.

Greenberg et al. (1997) também demonstraram a importância das alterações citogenéticas na evolução dos pacientes, ao dividirem essas alterações em grupos. Os casos com cariótipo indicativo de bom prognóstico (del (20q), del (5q), -Y e normal), de cariótipo desfavorável (alterações no cromossomo 7 e cariótipo complexo) e de cariótipo intermediário (outras alterações) possuem sobrevida média de 3,8; 0,8 e 2,4 anos, respectivamente.

O estudo dos cromossomos em SMD é importante para o diagnóstico, seguimento, decisão terapêutica e prognóstico dos pacientes portadores dessa doença(1). A presença de alteração citogenética caracteriza um clone e ajuda na definição de SMD em oposição a outros quadros de displasias medulares não clonais.

As anormalidades cromossômicas são observadas em 15% a 60% dos casos de SMD primária(3-8). As alterações numéricas são as mais frequentes e os cromossomos 5, 7 e 8 são envolvidos em 50% dos casos anormais.

Atualmente, a decisão da terapêutica para pacientes com SMD é, principalmente, baseada na classificação do IPSS e/ou da presença das alterações citogenéticas, as quais ajudarão na seleção terapêutica para cada caso.

Bloqueio epigenético de genes supressores tumorais: um fenômeno comum em neoplasias da célula-tronco hematopoética
Durante a diferenciação e proliferação da célula-tronco hematopoiética ocorrem alterações na expressão de diversos genes, principalmente por fenômenos epigenéticos. Estes podem ser mediados por dois mecanismos moleculares: a metilação do DNA e a modificação de histonas(9,10).

Os eventos epigenéticos possuem um papel significante no desenvolvimento e progressão do câncer. Nas neoplasias o silêncio epigenético pode ocorrer por meio de metilação das ilhas CPG de genes supressores tumorais ou desacetilação das histonas. Estes dois fenômenos levam a um bloqueio da atividade de genes supressores tumorais sem alteração no conteúdo do DNA(9,11).

O fenômeno da metilação do DNA ocorre pela adição de um grupo metil ao carbono 5’ do anel de citosina pela enzima DNA metiltransferase, resultando na formação de 5-metil-citosina. O grande número de genes hipermetilados em várias neoplasias sugere que as alterações epigenéticas sejam o passo inicial da progressão do câncer. Muitos desses genes são responsáveis pelo controle da proliferação celular, pela diferenciação da células em linhagens mais específicas, por reparo do DNA e por controle da estabilidade genômica(11). De acordo com a teoria mais aceita para o desenvolvimento do câncer proposto por Knudson et al., 1991, a teoria dos dois passos, o fenômeno da hipermetilação pode constituir o passo inicial em muitas neoplasias originadas de células somáticas com subsequentes mutações ou deleções eliminando o segundo gene.

Em casos avançados de SMD são descritos fenômenos de metilação de genes como P15, P16 e P53. O bloqueio epigenético por meio da metilação das regiões promotoras destes genes gera um silêncio gênico com bloqueio na transcrição e consequente perda de função(13).

Recentemente Shen e cols. (2010) demonstraram que a presença de metilação (em dez genes previamente selecionados) de 89 pacientes com SMD é preditor de sobrevida e de resposta à terapia hipometilante. Os resultados foram bastante significativos, principalmente para pacientes de cariótipo intermediário e alto risco. Outro importante achado deste trabalho foi a associação da metilação de diferentes genes no mesmo paciente, o que corrobora a teoria do fenótipo mutante (associada à quebra da instabilidade genômica).

Quais pacientes devem fazer uso de decitabina para tratamento da síndrome mielodisplásica?
O tratamento de pacientes com SMD é composto de suporte transfusional, fatores estimuladores de colônia, agentes antiangiogênicos, transplante de medula óssea e agentes hipometilantes.

Os agentes hipometilantes são drogas capazes de alterar a história natural de transformação da SMD em LMA. Por isso, o agente hipometilante ganhou um importante espaço na terapêutica da SMD. Decitabina, o primeiro agente hipometilante registrado no Brasil, apresenta nítida vantagem de sobrevida para pacientes com SMD em relação à quimioterapia clássica previamente utilizada. A droga tem sido comumente utilizada na dose de 20 mg/m2 intravenosa por cinco dias a cada quatro semanas, com número mínimo de quatro ciclos para se avaliar a resposta. Nesta dosagem é capaz de gerar remissão completa em até 34% dos pacientes, conforme demonstrado por Kartajian e cols., em 2007.

Os agentes hipometilantes (decitabina e azacitidina) são medicamentos que têm assumido um importante papel no tratamento dos pacientes com SMD principalmente nas formas de alto risco e/ou avançadas. Assim, devemos saber definir com muita propriedade quais pacientes devem fazer uso do hipometilante.

Podemos dizer que pacientes com IPSS intermediário 2 e alto risco, casos de anemia refratária com excesso de blastos (tipo I e tipo II) e pacientes com citogenética desfavorável são aqueles que apresentarão maior chance de resposta, capaz de alterar a evolução natural da doença, isto é, tempo para transformação em LMA(15,16).

Pacientes com IPSS intermediário-2 e alto risco (desfavorável) são indivíduos com alta probabilidade de transformação em LMA e possuem uma pontuação do escore significativa principalmente pela presença de citopenias significantes, alterações cromossômicas de prognóstico desfavorável e aumento do número de blastos na medula óssea (> 5% de blastos). O uso de agente hipometilante pode ser considerado como de primeira linha para pacientes idosos com IPSS desfavorável. Em tratando-se de pacientes jovens, o hipometilante deve ser considerado como importante opção, principalmente se o paciente não apresentar doadores para realização de transplante de medula óssea alogênico (TMO).

Os pacientes classificados como AREB (anemia refratária com excesso de blastos) também possuem uma grande chance de transformação em LMA. São pacientes que possuem aumento do número de blastos na medula óssea (> 5%) ou com blastos no sangue periférico. O uso de hipometilante para estes casos está plenamente indicado.

A rapidez de ação da decitabina também é um fator importante na ocasião da escolha da terapêutica. Steensma e cols. (2009) em um estudo multicêntrico com 99 pacientes com SMD observaram que dos 50 pacientes que tiveram melhora clínica, as respostas iniciais foram observadas após dois ciclos em 82% dos casos, sendo que o tempo mediano para melhora inicial foi de 1,7 mês. Esses dados foram confirmados pelo estudo de fase 3(15) e podem justificar a introdução de decitabina em pacientes que apresentam doença rapidamente progressiva.

Um importante tópico a ser ressaltado na seleção de pacientes para o uso de terapia hipometilante é a condição clínica global. Em pacientes com performance status muito ruim a piora hematológica inicial deve ser acompanhada com muita cautela e, muitas vezes, a terapia de suporte deve ser a escolha. Recentemente foi realizada análise interina de 30 pacientes que receberam decitabina no Programa de Acesso Expandido realizado em nove centros do Brasil, sendo observado que os pacientes com performance status de 2 (ECOG) apresentaram maior risco de desenvolver eventos adversos(19).

Como anteriormente referido, a citogenética é o marcador de prognóstico mais importante para prever a sobrevida e o risco de transformação em LMA(3,8). Pacientes que apresentam alterações no cromossomo 7, cariótipo complexo (> 3 anormalidades na mesma metáfase) e isocromossomo 17q (perda do braço curto do 17 com substituição deste pelo braço longo) são, indubitavelmente, casos em que o hipometilante é indicado. O não uso dos hipometilante para estes pacientes significa uma menor sobrevida com menor qualidade de vida.

Steensma et al. (2009) relataram que a taxa global de resposta citogenética foi de 52% dos pacientes avaliados que utilizaram a decitabina, com 11 RC citogenéticas e 6 RPs (50% de redução nas metáfases anormais). O tempo mediano para atingir resposta citogenética foi de 2,3 meses.




Bibliografia
1. Kantarjian H et al. - Decitabine improves patient in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006; 106:1794-803.
2. Mufti GJ. - Pathobiology, classification, and diagnosis of myelodysplastic syndrome. Best Pract Res Clin Haematol 2004; 17(4):543-57.
3. Greenberg, P. - International scoring system for evaluating prognosis in myelodisplastic syndromes. Blood 1997; 89(5):2079-88.
4. Solé F, Luno E, Sanzo C, Espinet B, Sanz GF, Cervera J, Calasanz MJ, Cigudos JC, Milla F, Ribera JM, Bureo E, Martin ML, Arranz E, Florensa L. - Identification novel cytogenetic markers with prognostic significance in a series of 968 patients with primary myelodysplastic syndromes. Haematologica 2005; 90(9):1168-78.
5. Pinheiro RF, Chauffaille Mde L, Silva MR.- Isochromosome 17q in MDS: a marker of a distinct entity. Cancer Genet Cytogenet 2006; 166(2): 189-90.
6. Romeo, M. et al. - Comparison of cytogenetics with Fish in 40 myelodisplastic syndrome patients. Leukemia Research 2002; 26:993-6.
7. Chen B, Zhao WL, Jin J, Xue YQ, Cheng X, Chen XT, Cui J, Chen ZM, Cao Q, Yang G, Yao Y, Xia HL, Tong JH, Li JM, Chen J, Xiong SM, Shen ZX, Waxman S, Chen Z, Chen SJ. - Clinical and cytogenetic features of 508 Chinese patients with myelodysplastic syndrome and comparison with those in Western countries. Leukemia 2005; 19(5):767-75.
8. Bernasconi P, Klersy C, Boni M, Cavigliano PM, Calatroni S, Giardini I, Rocca B, Zappatore R, Caresana M, Quarna J, Lazzarino M, Bernasconi C.- Incidence and prognostic significance of karyotype abnormalities in de novo primary myelodysplastic syndromes: a study on 331 patients from a single institution. Leukemia 2005; 19(8):1424-31.
9. Pinheiro RF, Chauffaille ML. - Comparison of I-FISH and G-banding for the detection of chromosomal abnormalities during the evolution of myelodysplastic syndrome. Braz J Med Biol Res 2009; 42(11):1110-2.
10. Jaenisch R, Bird A. - Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet 2003; 33 (Suppl):245-54.
11. Zardo G, Cimino G, Nervi C - Epigenetic plasticity of chromatin in embryonic and hematopoietic stem/progenitor cells: therapeutic potential of cell reprogramming. Leukemia 2008; 22(8):1503-18.
12. Baylin SB - Stem cells, cancer, and epigenetics. In: StemBook [Internet]. Cambridge (MA): Harvard Stem Cell Institute; 2008-2009.
13. Knudson AG Jr. - Overview: genes that predispose to cancer. Mutat Res 1991; 247(2):185-90.
14. Stephen JK, Vaught LE, Chen KM, Shah V, Schweitzer VG, Gardner G, Benninger MS, Worsham MJ - An epigenetically derived monoclonal origin for recurrent respiratory papillomatosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 133(7):684-92.
15. Shen L, Kantarjian H, Guo Y, Lin E, Shan J, Huang X, Berry D, Ahmed S, Zhu W, Pierce S, Kondo Y, Oki Y, Jelinek J, Saba H, Estey E, Issa JP. - DNA methylation predicts survival and response to therapy in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2010; 28(4):605-13.
16. Kantarjian HM, O’Brien S, Huang X, Garcia-Manero G, Ravandi F, Cortes J, Shan J, Davisson J, Bueso-Ramos CE, Issa JP. - Survival advantage with decitabine versus intensive chemotherapy in patients with higher risk myelodysplastic syndrome: comparison with historical experience. Cancer 2007; 109(6):1133-7.
17. Silverman LR. Hypomethylating agents in myelodysplastic syndromes changing the inevitable: the value of azacitidine as maintenance therapy, effects on transfusion and combination with other agents. Leuk Res 2009; 33:18-21.
18. Steensma DP - Decitabine treatment of patients with higher-risk myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2009; 33 Suppl 2:S12-7.
19. Pereira J. Preliminary safety analysis of an expanded access program for decitabine in subjects with myelodysplastic syndrome (MDS) [abstract].Haematologica. 2010; 95(s2): 561.