Home Busca Avançada Normas de Publicação Assinaturas Fale Conosco
Contact Us
 
 

 

CopyRight
Moreira Jr Editora
Proibida a reprodução sem autorização expressa


 
sêlo de qualidade
Like page on Facebook



Artigo de Revisão
Estratégias de tratamento na artrite reumatoide de início recente
Rita Marina Soares de Castro Duarte
Médica residente (R1) do programa de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo Francisco Morato de Oliveira (HSPE FMO).
Versão adaptada de Allaart CF e Huizinga TWJ. Treatment strategies in recent onset rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol.2011; 23:241-244.

Temas de Reumatologia Clínica Ago 11 V 12 N 4

Numeração de páginas na revista impressa: 115 à 119

Propósito da revisão


O tratamento da artrite reumatoide (AR) requer estratégias como o momento de iniciá-lo e o fármaco a ser escolhido. Esta revisão descreve desfechos de estudos recentes a respeito de possíveis preditores de estratégia terapêutica, a fim de ajudar o reumatologista escolher o tratamento adequado no tempo certo.

Achados recentes

O tratamento precoce com abatacepte foi clinicamente efetivo, mas a prevenção ou a indução de remissão da AR não foram alcançadas. Em geral, pacientes com início recente da AR têm melhora clínica precoce quando tratados com terapia combinada inicial com prednisona ou um inibidor do fator de necrose tumoral que quando tratados inicialmente com monoterapia. Estudos recentes apresentam dados mostrando que os benefícios de supressão da progressão do dano articular são mantidos durante o tempo. Para alguns pacientes a monoterapia pode ser suficiente. Marcadores de resposta ao tratamento são promissores, mas não estão sendo usados ainda na prática clínica diária. Um recente modelo preditor foi desenvolvido (com base em preditores clínicos simples), podendo ser útil para evitar super ou subtratamento.

Sumário

Estimativa de risco, usando um modelo preditor, pode ajudar a decidir quando pacientes com AR de início recente devem começar tratamento com monoterapia ou terapia combinada. O tratamento precoce é importante, mas a indução de remissão permanente ainda é um alvo a ser alcançado.

Introdução

Até o momento não existe uma definição clara de AR precoce. A tendência atual é conferir o termo “precoce” a pacientes com menos de três meses de doença. Isso porque, baseados em estudos de fisiopatologia da AR precoce, esta parece ser a época em que o processo inflamatório é diferente da AR definida e mais suscetível a intervenção medicamentosa. Um estudo publicado no Annnals of Internal Medicine por Pincus et al. demonstrou que, nesta fase da intervenção, o uso de estratégia com múltiplas drogas levou a benefício em controle da doença.

Acredita-se que o atraso no tratamento da AR ocorra por uma série de fatores que englobam problemas de ordem social, educacional e outros inerentes à própria doença, como as características clínicas iniciais mais leves e inespecíficas do que as presentes na AR de longa evolução. O encaminhamento ao reumatologista é comprovadamente benéfico nestes casos, pois leva a uma perda funcional significativamente menor quando comparado ao tratamento realizado por não especialistas, devido à introdução e progressão no uso das drogas modificadoras de doença de forma mais rápida e efetiva.
 
Estratégias de tratamento geram mais preocupações para médicos que tratam um paciente com doença crônica ou complicada que pacientes com evento agudo que requerem uma intervenção simples para a cura. Surgem algumas dúvidas: “Quando começar o tratamento? Como proceder se o tratamento vigente falhar ou não for tolerado? É melhor aumentar a dose ou mudar a medicação?”
Devido às múltiplas opções de tratamento disponíveis atualmente para a AR, reumatologistas procuram uma estratégia de tratamento que dê respostas às questões que surgem na prática diária. Esta revisão discutirá os resultados de estudos mais recentes a respeito do tempo certo de início do tratamento, das estratégias que comparam diferentes manejos terapêuticos iniciais e sobre possíveis preditores de desfechos clínicos.

Quando começar o tratamento

Os trabalhos anteriores evidenciaram que o tratamento precoce com drogas modificadoras de doença (DMARDs) resulta em menos dano radiológico a longo prazo que se o início do tratamento for tardio(1). Parece haver uma janela de oportunidade em que o processo de doença pode ser suprimido, resultando em prevenção da progressão do dano ou mesmo retorno a um estado assintomático. Essa oportunidade pode se apresentar bem cedo, antes da apresentação inicial, durando tão pouco quanto 12 semanas(2). Se for este o caso, o diagnóstico precoce da AR é importante. Com base nisso, em 2010, o Colégio Americano de Reumatologia / Liga Europeia contra Reumatismo (ACR/EULAR) desenvolveram um novo critério de classificação que pode ser útil para reconhecer a AR mesmo nas fases mais precoces, que permite a inclusão destes pacientes em estudos clínicos(3). Um estudo recente(4) testou os benefícios do início de drogas antirreumáticas em pacientes com artrite indiferenciada que se acreditava ser AR precoce. Dos pacientes com artrite inflamatória precoce e presença de anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico (ACCP), 56 foram randomizados para receber seis meses de tratamento com placebo ou abatacepte (um inibidor da coestimulação de linfócitos T).

Durante o tratamento pacientes recebendo abatacepte alcançaram mais remissão que os pacientes do grupo placebo. Neste estudo, mesmo meses após a suspensão da medicação, as taxas de remissão permaneceram maiores nos pacientes tratados com abatacepte. O seguimento radiológico após um ano mostrou que a progressão do dano articular foi suprimida pelo abatacepte. Entretanto, após seis meses de descontinuação do tratamento, 46% dos pacientes que receberam abatacepte versus 67% dos tratados com placebo, ainda permaneceram diagnosticados como AR.

Tais dados sugerem que o tratamento com abatacepte nas artrites inflamatórias precoces é efetivo em suprimir sinais clínicos e radiológicos de atividade de doença. A subsequente progressão para diagnóstico de AR em 46% dos pacientes significa que a janela de oportunidade foi perdida, com a média de duração de sintomas de oito meses, ou que o abatacepte não foi a melhor escolha de tratamento inicial; se considerarmos que o objetivo é parar ou reverter o processo de doença.


Retirado de Laurindo IMM, Guedes LKM. Artrite reumatoide precoce. Disponível em www.medicinanet.com.br(Acesso em: 02/07/2011).

Tratamento inicial ótimo

Uma vez que a decisão de iniciar o tratamento foi feita vem a pergunta: qual a melhor escolha para o tratamento inicial e, mais especificamente, qual a melhor escolha para cada paciente em particular?

A definição de “melhor” depende do objetivo do tratamento. No passado, os médicos só podiam esperar o alívio da dor e a compensação dos sintomas, já que a progressão do dano articular não poderia ser influenciada com as terapias disponíveis. Atualmente, a progressão do dano articular, em muitos pacientes, pode ser tão eficazmente suprimida que o restante do tratamento se tornou menos relevante para alguns. Um paciente de 75 anos com AR se preocuparia mais em ficar independente nas suas atividades diárias que em prevenir dano articular futuro. Em pacientes jovens também se objetiva a rápida normalização funcional, mas a adequada supressão do dano articular é um dos maiores objetivos do tratamento.

Os estudos FIN-RACo e BeSt têm mostrado que o tratamento inicial com a combinação de DMARDs (incluindo tanto a prednisona quanto os inibidores do fator de necrose tumoral a(5,6) ) resulta numa melhora clínica mais rápida (em particular, na melhora funcional diária e em menos progressão de dano articular), quando comparado ao tratamento monoterápico com DMARD como a sulfassalazina ou metotrexato (MTX). Van de Kooij e cols.(7) mostraram que outro desfecho foi a melhora significante em alguns pacientes tratados inicialmente com terapia combinada que com monoterapia. Na AR precoce existem estudos apenas com os seguintes inibidoresde TNF-a: infliximabe (Remicade®), etanercepte (Enbrel®) e adalimumabe (Humira®) (Tabela 1).

Os mesmos autores mostraram que o atraso no tratamento com inibidores do fator de necrose tumoral (infliximabe), após a falha de pelo menos três DMARDs sintéticos, tem sido pouco efetivo; podendo influenciar negativamente na eficácia do tratamento quando comparado ao seu uso inicial(8). Pacientes tratados inicialmente com infliximabe tiveram melhora funcional diária maior que aqueles tratados com atraso no início do infliximabe (melhora de 0,87 comparada com 0,66, p<0,05), e tiveram menos progressão radiológica (razão de chances, OR=0,47; 95% de intervalo de confiança IC=0,24-0,95). Estes resultados permaneceram após correção por escore de propensão, já que pacientes com atraso no tratamento com infliximabe foram selecionados por gravidade de doença.

Dados de seguimento de 11 anos do estudo FIN-RACo, que a remissão é o objetivo do tratamento, mostram que o benefício inicial da terapia combinada (em pacientes que atingiram mínima atividade de doença e remissão) é mantido a longo prazo e em altas taxas(9) e que houve menor progressão do dano articular(10). Igualmente, o estudo CIMESTRA(11) mostrou que após cinco anos de tratamento dirigido para supressão de sinovites, pacientes mantiveram alta taxa de remissão (78%) com boa habilidade funcional medida pelo questionário de avaliação de saúde – Health Assessment Questionnaire (HAQ) (média 0,125, taxa interquartil (IQR) 0-0,625) e pequena progressão radiológica (progressão média no score Sharp após cinco anos foi de 4,5, enquanto 47% dos pacientes não progrediram). Enquanto que pacientes que iniciaram tratamento em monoterapia com metotrexate ou em combinação com ciclosporina não tiveram impacto significantes nos resultados. Um argumento é que nos estudos acima mencionados, o tratamento com terapia combinada foi retardado (ou não iniciado) após falha clínica da monoterapia inicial, o que pode ter resultado em diferenças superestimadas entre a terapia inicial combinada e monoterapia inicial. No estudo BeSt, o atraso no tratamento com infliximabe foi de 13 meses (média, IQR 12-17). Comparado com a prática diária, isso pode ainda significar que o infliximabe foi introduzido relativamente cedo. Mas e se o retardo é de apenas três ou quatro meses?

O estudo GUEPARD(12) (de estratégia de tratamento, randomizado, em pacientes com AR ativa de início recente) tem investigado o efeito do retardo no tratamento com adalimumabe por apenas três meses após falha de monoterapia com metotrexate (MTX). Os pacientes que receberam tratamento inicial de terapia combinada com adalimumabe e MTX alcançaram melhora clínica mais rápido que pacientes que iniciaram tratamento apenas com MTX. Após um ano de baixa atividade de doença devido a uma resposta mais rápida no braço que usou inicialmente adalimumabe, a área do Score de Atividade de Doença (DAS) abaixo da curva ainda foi significativamente menor, mas isso não refletiu melhora na habilidade funcional. Como esperado, a progressão do dano radiológico após um ano foi baixa em ambos os braços e não foi significativamente diferente. O início com MTX em monoterapia não resultou em menos uso de adalimumabe a longo prazo, quando comparado à terapia combinada MTX e adalimumabe. Por outro lado, o uso de adalimumabe como terapia inicial não resultou em maior tempo de suspensão da droga.

No estudo SWEFOT(13) todos os pacientes iniciaram com MTX em monoterapia, resultando em resposta clínica suficiente em 30%, que está em concordância com os resultados do estudo BeSt. Pacientes que falharam com MTX foram randomizados a usar sulfassalazina (que poderia ser aumentada) e hidroxicloroquina ou a usar infliximabe (que poderia ser intensificado). Infliximabe não foi incluso na estratégia de tratamento do braço de DMARDs sintéticos. Os pacientes que usaram infliximabe adicionado mostraram melhor resposta clínica.

Os resultados destes estudos mostraram que os pacientes tratados com terapia inicial combinada com inibidores do fator de necrose tumoral (anti-TNF) tiveram resposta clínica mais rápida que os pacientes nos quais houve retardo no início anti-TNF. Em alguns estudos isso tornou possível a interrupção do anti-TNF. No estudo BeSt o infliximabe pôde ser suspenso mais frequentemente quando usado como tratamento inicial que quando usado tardiamente, após falha terapêutica com DMARDs sintéticos. No estudo GUEPARD não foram encontrados maiores benefícios.

Suspensão dos anti-TNF pode diminuir custos e possíveis efeitos adversos, como as infecções. A análise custo-benefício, nos primeiros dois anos do estudo BeSt, sugere que o benefício da produtividade mantido no braço do uso inicial de infliximabe, dependendo de que modelo for usado para avaliar produtividade, pode compensar o alto custo do tratamento inicial (em 50% dos casos), mas temporário com infliximabe(14).

Um modelo de decisão analítica mostrou que o uso precoce dos anti-TNF se tornou mais custo efetivo se os respondedores pudessem ser selecionados antes de começar o tratamento, se mais remissão sem necessidade de uso de drogas fosse alcançada ou se o risco de morte fosse permanentemente reduzido ou, obviamente, se o preço destas drogas pudesse ser reduzido(15).



Predição de resposta ao tratamento

Embora o tratamento, em nível coletivo, com terapia combinada seja superior em resposta clínica e radiológica quando comparado à monoterapia, alguns pacientes se beneficiam mais da monoterapia inicial. Preditores de resposta ao tratamento podem prevenir super ou subtratamento.

Muitos estudos objetivam achar preditores de resposta tanto ao tratamento antirreumático como um todo quanto ao tratamento com biológicos em particular e os resultados têm sido promissores. Trabalhos exploratórios identificaram várias combinações de biomarcadores e perfis de expressão gênica que são associados à boa resposta ao infliximabe(16-18) e ao etanercepte(19), com valores preditivos positivos variando entre 68% e 90%. Em biópsias sinoviais a presença de agregados linfocitários parecia estar relacionada à melhor resposta ao infliximabe(20). Entretanto, tais resultados precisam ser confirmados em outros coortes para AR. Fortes associações que foram encontradas em 16 polimorfismos de nucleotídeos e a resposta a tratamento com anti-TNF em um estudo de associação de genoma (GWAS)(21) não puderam ser confirmadas em um coorte independente. Em todo caso, estes tipos de preditores requerem técnicas caras e/ou invasivas e/ou de longa duração que não são práticas para a vida clínica diária. Características clínicas, presentes no início do estudo, estão fortemente associadas com a evolução da doença. É evidente que a escolha do tratamento também influencia essa evolução. Subanálises do estudo ASPIRE(22) e do BeSt mostraram que monoterapia inicial é fator de risco para rápida progressão radiológica (RPR), assim como a presença de autoanticorpos, alta atividade inflamatória e um dano já presente no início do estudo.

Um modelo matriz foi desenhado e permite fácil avaliação da predição de risco para RPR em alguns pacientes em particular, mostrando benefício potencial da terapia inicial combinada em pacientes de alto risco. O modelo é mais confiável para detectar quem não tem um alto risco para RPR e não precisaria de terapia inicial combinada. As diferenças no risco para RPR tanto com monoterapia inicial quanto com terapia combinada também geram número necessário para tratar (NNT) com terapia inicial por categoria de risco. Isso prova ser baixo (entre 2 e 3) nas categorias de risco mais altas e entre 7 e 25 para pacientes com menor risco(23).

Conclusão

Estratégias de tratamento em AR devem incluir início precoce da terapia. O tratamento ótimo para prevenir progressão de doença ou para induzir remissão permanente ainda é desconhecido. Em grupos de pacientes com recente início de atividade da AR, a terapia inicial combinada resulta em melhora clínica mais rápida e menor progressão do dano radiológico. Para alguns indivíduos a avaliação de risco para gravidade de doença ajudaria a evitar sub ou supertratamento. As recomendações do ACR(24) e do EULAR(25) para tratamento da AR sugerem o uso da avaliação de risco individual na AR de início recente para determinar se a monoterapia será suficiente ou se terapia combinada deve ser preferida. Para isso, biomarcadores e genética são promissores, porém ainda não utilizados na prática diária. Entretanto, atualmente há um modelo matriz baseado nas características clínicas da doença para ajudar na decisão.




Bibliografia
1. Finckh A, Liang MH, van Herckenrode CM, de Pablo P. Long-term impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthritis: a metaanalysis. Arthritis Rheum 2006; 55:864-872.
2. Van der Linden MP, le Cessie S, Raza K, et al. Long-term impact ofdelay in assessment of patients with early arthritis. Arthritis Rheum 2010; 62:3537-3546.
3. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis Rheum 2010; 62:2569-2581.
4. Emery P, Durez P, Dougados M, et al. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of abatacept (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010; 69:510-516.
5. Mo¨ tto¨ nen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999; 353:1568-1573.
6. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146:406-415.
7. Van der Kooij SM, de Vries-Bouwstra JK, Goekoop-Ruiterman YP, et al. Patient-reported outcomes in a randomized trial comparing four different treatment strategies in recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 61:4-12.
8. Van der Kooij SM, le Cessie S, Goekoop-Ruiterman YP, et al. Clinical and radiological efficacy of initial vs delayed treatment with infliximab plus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1153-1158.
9. Rantalaiho V, Korpela M, Hannonen P, et al. The good initial response to therapy with a combination of traditional disease-modifying anti-rheumatic drugs is sustained over time: the eleven-year results of the Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy Trial. Arthritis Rheum 2009; 60:1222-1231.
10. Rantalaiho V, Korpela M, Laasonen L, et al. Early combination diseasemodifying anti-rheumatic drug therapy and tight disease control improve long-term radiologic outcome in patients with early rheumatoid arthritis: the 11-year results of the Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy trial. Arthritis Res Ther 2010; 12:R122.
11. Hetland ML, Stengaard-Pedersen K, Junker P, et al. Radiographic progression and remission rates in early rheumatoid arthritis - MRI bone oedema and anti-CCP predicted radiographic progression in the 5-year extension of the double-blind randomised CIMESTRA trial. Ann Rheum Dis 2010; 69:1789-1795.
12. Soubrier M, Pue’chal X, Sibilia J, et al. Evaluation of two strategies (initial methotrexate monotherapy vs its combination with adalimumab) in management of early active rheumatoid arthritis: data from the GUEPARD trial. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:1429-1434.
13. Van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, et al. Addition of infliximabe compared with addition of sulfassalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (SWEFOT trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet 2009; 374:459-466.
14. Van den Hout WB, Goekoop-Ruiterman YP, Allaart CF, et al. Cost-utility analysis of treatment strategies in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 61:291-299.
15. Finckh A, Bansback N, Marra CA, et al. Treatment of very early rheumatoid arthritis with symptomatic therapy, disease-modifying antirheumatic drugs, or biologic agents: a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 2009;151:612-621.
16. Tanino M, Matoba R, Nakamura S, et al. Prediction of efficacy of anti-TNF biologic agent, infliximab, for rheumatoid arthritis patients using a comprehensive transcriptome analysis of white blood cells. Biochem Biophys Res Commun 2009; 387:261-265.
17. Julia A, Erra A, Palacio C, et al. An eight-gene blood expression profile predicts the response to infliximab in rheumatoid arthritis. PLoS One 2009; 4:e7556.
18. Tsuzaka K, Itami Y, Takeuchi T, et al. ADAMTS5 is a biomarker for prediction of response to infliximab in patients with rheumatoid arthritis.J Rheumatol 2010; 37:1454-1460.
19. Hueber W, Tomooka BH, Batliwalla F, et al. Blood autoantibody and cytokine
20. profiles predict response to antitumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2009; 11:R76.
21. Klaasen R, Thurlings RM, Wijbrandts CA, et al. The relationship between synovial lymphocyte aggregates and the clinical response to infliximab in rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Rheum 2009; 60:3217-3224.
22. Suarez-Gestal M, Perez-Pampin E, Calaza M, et al. Lack of replication of genetic predictors for the rheumatoid arthritis response to anti-TNF treatments: a prospective case-only study. Arthritis Res Ther 2010; 12:R72.
23. Vastesaeger N, Xu S, Aletaha D, et al. A pilot risk model for the prediction of rapid radiographic progression in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:1114-1121.
24. Visser K, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, et al. A matrix risk model for the prediction of rapid radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis receiving different dynamic treatment strategies: post hoc analyses from the BeSt study. Ann Rheum Dis 2010; 69:1333-1337.
25. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic diseasemodifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:762-784.
26. Smolen JS, Landewe´ R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69:964-975.
27. Laurindo IMM, Guedes LKM. Artrite reumatoide precoce. Disponível em www.medicinanet.com.br(Acesso em: 02/07/2011).