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Aspectos didáticos dos:
Elementos básicos da inflamação
Fernanda Jacopucci Hehn
Aluna do segundo ano de especialização (E2). Sumário da aula básica proferida no Curso de Doenças Difusas do Tecido Conjuntivo Serviço de Reumatologia HSPE-SP FMO.
Temas de Reumatologia Clínica Ago 11 V 12 N 4

Numeração de páginas na revista impressa: 99 à 108

Introdução


A resposta inflamatória está ligada ao processo de controle e eliminação do agente lesivo(2).

A resposta inflamatória ocorre no tecido conjuntivo vascularizado, incluindo plasma, células circulantes, vasos sanguíneos e constituintes extracelulares do tecido conjuntivo. As células circulantes incluem os neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas. As células do tecido conjuntivo são os mastócitos, os fibroblastos, os macrófagos residentes e os eventuais linfócitos. A matriz extracelular consiste de proteínas fibrosas estruturais (compostas por colágeno e elastina), as glicoproteínas aderentes (fibronectinas, lamininas, colágeno não fibrilar, tenascinas e outras) e os proteoglicanos(2).

A resposta vascular e celular da inflamação aguda e crônica é mediada por fatores químicos e desencadeada por estímulos inflamatórios. As células ou tecidos necróticos podem desencadear a elaboração de mediadores inflamatórios; e esses atuando de maneira isolada, em combinações ou em sequência, amplificam a resposta inflamatória e influenciam sua evolução(2).

A inflamação aguda é a principal resposta da imunidade inata, ela é geralmente rápida, atuando durante horas a dias e envolve alterações vasculares com exsudação de fluidos e proteínas plasmáticas e migração de elementos celulares como os polimorfonucleares, principalmente os neutrófilos (Figura 1)(1,2).

A fase crônica ocorre quando o processo estender-se por mais de três meses. Neste as células mais proeminentes são as mononucleares, entre elas os linfócitos, macrófagos e plasmócitos. Os eventos principais desta etapa são a angiogênese e a fibrose com formação de granulomas com ou sem células gigantes (Figura 2)(1,2).


Figura 1


Figura 2

Alterações vasculares na inflamação aguda

A inflamação aguda é a primeira resposta a um agente nocivo. Assim, as alterações do calibre vascular têm por objetivo causar um aumento do fluxo sanguíneo para olocal onde o dano se encontra, possibilitando a chegada rápida de anticorpos e leucócitos ao local. Na proximidade da área acometida ocorrem alterações estruturais na microvasculatura, e estas permitem que as proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação e emigrem para o foco da lesão (Figura 3)(2,3).

Assim, a vasodilatação é responsável pelos sinais cardinais de calor e eritema, a sua duração dependerá da força do estímulo. Com a vasodilatação instalada deve ocorrer o alentecimento da circulação no local e, então, o aumento da permeabilidade da microvasculatura. Estes eventos culminarão no extravasamento de líquido rico em proteína para dentro dos tecidos extravasculares e no advento de mais um sinal cardinal da inflamação: edema(2,3).

A perda de líquido para o extravascular causa um aumento na viscosidade sanguínea, a qual é refletida na estase das hemácias no intravascular. A estase também é responsável pela orientação dos neutrófilos ao longo do endotélio vascular. Estes, então, irão aderir-se ao endotélio, primeiro de maneira transitória (rolagem) e depois de forma mais ávida e, então, eles migram através da parede vascular(2).

O extravasamento de exsudato para o interstício é a marca da inflamação aguda. E isto ocorre pela perda de proteínas para o plasma, o que irá reduzir a pressão osmótica intravascular e elevar a pressão osmótica do líquido intersticial. Juntamente com a pressão osmótica hidrostática elevada devido à vasodilatação, isso acarreta no efluxo acentuado de líquido e seu acúmulo no tecido intersticial causando edema(2).


Figura 3

Eventos celulares na inflamação aguda

Extravasamento
Esta etapa de resposta inflamatória também ocorre por uma sequência de eventos: 1. Na luz do vaso: marginação, rolagem e aderência. Quando o fluxo sanguíneo alentece durante os eventos vasculares da inflamação, os leucócitos passam a assumir uma posição periférica ao longo da superfície endotelial. Durante a rolagem, os leucócitos estão aderidos de forma fraca ao endotélio, essa força de adesão aumenta com o evoluir do processo;
2. Transmigração através do endotélio: diapedese;
3. Migração no tecidos intersticiais em direção a um estímulo quimiotático(2).

O extravasamento vascular ocorrerá através da formação de lacunas endoteliais nas vênulas. Essa etapa é dependente de mediadores químicos: histamina, leucotrienos, bradicinina, substância P etc.(2).

Aderência e transmigração
São eventos que envolvem moléculas de aderência nas superfícies leucocitárias e endoteliais. Mediadores químicos afetam esses processos modulando a expressão superficial ou avidez. As moléculas de adesão são representadas por quatro famílias: selectinas E, P e L; imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas. As selectinas participam do processo de rolagem, as integrinas do processo de aderência firme. E a transmigração depende de imunoglobulinas como a PECAM-1 (Figuras 4 e 5)(2).


Figura 4


Figura 5

Quimiotaxia
A quimiotaxia é definida como a locomoção orientada ao longo de um gradiente químico. Substâncias endógena e exógenas podem atuar como quimiotratores: agentes exógenos: produtos bacterianos; agentes endógenos: componentes do sistema complemento (C5a), produtos da via da lipo-oxigenase (leucotrieno B4) e citocinas (IL-8). Esses agentes quimiotáticos também ativam os leucócitos: produção de metabólitos do ácido araquidônico, desgranulação e secreção de enzimas lisossômicas, ativação do surto oxidativo e modulação de moléculas de aderência leucocitária(2).

A locomoção é feita através de pseudopodes, que são filamentos de actina/miosina contráteis.

Fagocitose
A fagocitose e a liberação de enzimas por neutrófilos e macrófagos constituem dois dos principais benefícios oriundos do acúmulo de leucócitos no foco inflamatório (Figura 6). A fagocitose envolve três etapas inter-relacionadas:
1. Reconhecimento e fixação da partícula a ser ingerida;
2. Engolfamento e formação do vacúolo fagocítico;
3. Destruição do material ingerido(2).

Para garantir que todos os micro-organismos estranhos sejam reconhecidos e fagocitados estes devem primeiro ser opsonizados. Dessa forma, as opsoninas são responsáveis pela maior eficiência do processo. As principais opsoninas são o fragmento Fc da IgG, C3b e lectinas(2).

Por fim, a ligação da partícula opsonizada ao receptor leucocitário FcgR é suficiente para desencadear o engolfamento, que ocorre por pseudópodes. Dando início à etapa de destruição bacteriana que ocorre principalmente por mecanismos dependentes de oxigênio(2).

Mediadores químicos da inflamação

São substâncias provenientes do plasma ou das células que desencadeiam, amplificam e controlam a evolução da inflamação (Figura 7).

Podem agir em um ou alguns tipos celulares, ter vários alvos ou mesmo apresentar efeitos diferentes em tipos celulares diferentes(2).

Aminas vasoativas
A importância das duas aminas vasoativas está no fato delas estarem disponíveis em reservas pré-formadas, o que faz com que sua liberação no local da inflamação seja muito rápida.

Histamina
· Amplamente distribuída pelos tecidos.
· Causa dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade vascular das vênulas (porém constringe as grandes artérias).
· Principal mediador da fase imediata. Atua sobre receptores H1.


Figura 6


Figura 7


Figura 8

Serotonina
· Presente nas plaquetas e liberada após agregação plaquetária.
· Ação semelhante à histamina(2).

Sistema complemento
Atua na imunidade inata e adaptativa para defesa contra agentes microbianos, culminando na lise pelo complexo de ataque à membrana (MAC). A etapa fundamental na elaboração das funções biológicas do complemento é a ativação de C3. A clivagem de C3 pode ocorrer pela via clássica, que é desencadeada por fixação de C1 a anticorpos (IgM ou IgG) combinados com antígenos ou através da via alternativa, que pode ser desencadeada por superfícies microbianas, imunoglobulinas agregadas, polissacarídeos complexos etc.(Figura 8)(2).

Todos os produtos derivados deste sistema têm funções biológicas que atuam na otimização do processo inflamatório. Entre as ações estão: aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, estímulo a produção de metabólitos do ácido araquidônico, adesão leucocitária, quimiotaxia, opsonização(2,3).

Sistema das cininas
O sistema de cininas gera peptídeos vasoativos a partir dos cininogênios por proteases específicas chamadas calicreínas(2). Algumas das ações da bradicinina são: contração de músculo liso, dilatação dos vasos sanguíneos e dor (Figura 9)(2).


Figura 9

Cascata de coagulação
Divide-se em duas vias convergentes, que culminam na ativação da trombina e na formação de fibrina. A via intrínseca pode ser ativada pelo fator de Hageman (XIIa) (Figura 10).

A ativação do sistema de coagulação resulta na ativação da trombina (IIa) a partir do precursor protrombina (II), que, por sua vez, cliva o fibrinogênio solúvel circulante, gerando um coágulo de fibrina insolúvel. Durante essa conversão, fibrinopeptídeos são formados, induzindo aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia para leucócitos.

As vias extrínsecas e intrínsecas da coagulação convergem para o ponto onde o fator X é convertido em Xa, que também age aumentando a permeabilidade vascular e na exsudação de leucócitos. Elo coagulação e inflamação: trombina e Xa(2).


Figura 10

Quimiocinas e citocinas
As citocinas são proteínas produzidas por diferentes tipos celulares do sistema imune e atuam na comunicação entre as células: indução ou regulação da resposta imune. Existem diferentes tipos de citocinas, dependendo das células que as produziram: as monocinas são produzidas por células mononucleares, as linfocinas são produzidas por linfócitos ativados; os macrófagos produzem citocinas como os fatores estimuladores de colônias; as interleucinas são citocinas produzidas por células hematopoiéticas e atuam primariamente sobre os leucócitos.


Figura 11


Figura 12
As três maiores vias que fazem parte do metabolismo do ácido araquidônico


Figura 13

Na inflamação as citocinas mais importantes são: TNF-a, IL-1 e IL-6
Existem ainda citocinas anti-inflamatórias, sendo que a IL-10 é a principal representante desta família. Outras citocinas anti-inflamatórias: IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 e IL-26.

As quimiocinas são produzidas principalmente por linfócitos e macrófagos ativados, células do endotélio, epitélio e tecido conjuntivo. Elas controlam a adesão, quimiotaxia e ativação de vários tipos de leucócitos(2,3).

Óxido nítrico
Gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e neurônios específicos. Atua de forma parácrina sobre células-alvo através da indução do monofosfato de guanosina (GMP), que, por sua vez, desencadeia uma série de eventos celulares produzindo como resposta o relaxamento do músculo liso vascular(2).

Ações principais:
· Relaxamento do endotélio (vasodilatação);
· Reduz a agregação e aderência plaquetária;
· Degradação de micro-organismos(2).

Constituintes lisossômicos dos leucócitos
Os neutrófilos e monócitos contêm grânulos lisossômicos que, quando liberados, podem contribuir para a resposta inflamatória(2).

Os neutrófilos apresentam grânulos específicos e azurófilos, que podem ser esvaziados em vacúolos fagocíticos potencializando a quimiotaxia e lesão tecidual. Os grânulos específicos contêm lisozima, colagenase, histaminase, gelatinase, ativador de plasminogênio, lactoferrina e fosfatase alcalina. Os grânulos azurófilos contêm mieloperoxidase, fatores bactericidas, hidrolases ácidas e proteases neutras(2).

Radicais livres de oxigênio
São produzidos por neutrófilos diante da exposição a agentes quimiotáticos, imunocomplexos e ação de macrófagos. Seus principais representantes: superóxido, peróxido de hidrogênio e ânion hidroxila. Podem desencadear inúmeras reações dependendo da sua concentração local (Figura 13):
· Baixas concentrações: aumentam a expressão da quimiocina, citocina e das moléculas de adesão;
· Altas concentrações: causam dano epitelial, ativação de proteases e lesão de outros tipos de células causando lesão tissular(2).

Neuropeptídeos
São substâncias semelhantes às aminas vasoativas e aos eicosanoide e o seu principal representante é a substância P.

Entre as suas diversas funções se destacam: aumento da permeabilidade vascular, transmissão dos sinais de dor, regulação da pressão sanguínea e estímulo da atividade secretória de células endoteliais e imunológicas(2).




Bibliografia
1. Hochberg, Marc C et al. Rheumatology. 5ª edição - Philadelphia: Elsevier, 2010; 1:183-198.
2. Robbins, S et al. Patologia Estrutural e Funcional. 6ª edição - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000; 44-77.
3. Abbas, Abul K. Imunologia Celular e Molecular. 6ª edição - Rio de Janeiro: Elsevier, 2008; 267-302.

Figuras:
· Patologia Online. Available from http://patologia-online.blogspot.com/2010_10_01_archive.html
· http://www.lookfordiagnosis.com/images.php?term=Selectina+ E&lang=3&from=24
· http://www.facmed.unam.mx/deptos/salud/periodico/29contamin/index.html
· http://www.peterjurek.com/rbv_site/web_pages/phagocytosis.html
· http://www.medscape.com/viewarticle/453656_4
· http://www.uweb.engr.washington.edu/research/tutorials/complement. html
· http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-86502000000600004
· http://www.thefullwiki.org/Coagulation
· http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM5_09/S1462399403005842sup002.htm
· http://vilamulher.terra.com.br/andreia135325/o-que-e-terapia-ortomolecular-9-3683852-92982-pfi.php