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Versão e revisão bibliográfica da
Miopatia paraneoplásica
Ana Carolina Labronici Gomes
Médica clínica. Aluna (E1) do Curso de Especialização do Serviço de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo Francisco Morato de Oliveira.
Adriano Chiereghin
Médico clínico. Aluno (E2) do Curso de Especialização do Serviço de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual Francisco Morato de Oliveira.
Sérgio Eduardo Arone Filho
Médico estagiário voluntário do Serviço de Reumatologia do HSPE-SP FMO e médico residente da Disciplina de Reumatologia da Faculdade de Medicina (Botucatu) da UNESP.
Texto baseado no artigo de Katalin Danko & Andrea Ponyi. Paraneoplastic myopathy. Current Opinion in Rheumatology, 21:594-598, 2009.

Numeração de páginas na revista impressa: 28 à 31

Resumo


Neoplasia associada a miosite difere das miosites primárias em vários aspectos. Prognósticos e expectativa de vida são determinados pela malignidade. Entretanto, exames específicos para detecção do câncer são importantes para o tratamento dos pacientes. Recentes descobertas clínicas e novas possibilidades de testes imunológicos podem resultar na elaboração de programas de detecção de neoplasia em pacientes com miopatia, no futuro.

Introdução

As miopatias inflamatórias idiopáticas são constituídas por doenças autoimunes. Nesse grupo estão incluídas a polimiosite (PM), dermatomiosite (DM), miosite por corpúsculo de inclusão, câncer associado miosite e miopatia inflamatória idiopática juvenil, como inicialmente classificada por Bohan e Peter(1,2).

A principal característica dessas miopatias é a fraqueza muscular, mediada por um processo autoimune. A doença pode afetar a pele, no caso de dermatomiosite, e também outros órgãos como o pulmão. Além disso, tanto dermatomiosite como polimiosite estão associadas a doenças malignas em uma minoria significativa de casos(3,4). A estreita relação entre miopatia inflamatória e câncer é coerente com os processos de oncogênese da autoimunidade paraneoplásica e contribui para a doença em um subconjunto de casos de dermatomiosite e polimiosite.

Incidência de tumores malignos

Uma associação entre malignidade e miopatia inflamatória era suposto já em 1916, quando a ocorrência simultânea de PM e câncer gástrico foram relatados(3). Uma revisão de 258 casos de dermatomiosite e câncer, relatados na literatura até meados da década de 70, estimou que a incidência de câncer para os pacientes com DM é cinco a sete vezes maior em comparação a população em geral(5). O aumento do risco foi posteriormente confirmado em estudos de base populacional de diversos países.

Estudos de base populacional

As investigações da Suécia e Austrália confirmaram o aumento do risco de malignidade em pacientes com miopatias inflamatórias(6,7).

Um estudo da Suécia investigou a incidência de câncer e a taxa de mortalidade por câncer em 788 pacientes com diagnóstico de DM ou PM entre 1963 e 1983(6). Os investigadores concluíram que ambos foram associados com um risco aumentado de malignidade, com o risco relativo a ser um pouco maior com aqueles com dermatomiosite. Tanto em pacientes com DM quanto PM não foram associados com um risco aumentado de mortalidade por câncer em comparação com a população em geral.

Um estudo de coorte retrospectivo, da Austrália, confirmou estes achados em 537 pacientes com biópsia comprovada DM ou PM(7). O estudo incluiu 85 pacientes com DM e 321 com a PM, bem como 52 com miosite docorpo de inclusão, 30 pacientes com miosite associada a doença do tecido conjuntivo e 49 com DM na infância. Um total de 116 tumores foram encontrados em pacientes. Destes cânceres, 94 ocorreram em pacientes com PM ou DM.

Koh et al.(8) avaliaram 35 pacientes com PM e 40 com DM, com mediana de idade ao diagnóstico de 50,7 anos.

A proporção mulher-homem no grupo da PM e DM, foi de 3,35:1 e 1,22:1, respectivamente. Miopatia proximal foi encontrada em 86,7% dos casos, artralgia ou artrite em 34,7%, vasculite cutânea em 18,7%, anormalidades no eletrocardiograma em 17,3%, doença pulmonar intersticial em 14,7% e disfagia em 10,7% dos pacientes.

Creatina-quinase (CPK) estava elevada em 89,3% dos pacientes, aldolase em 95,9%, eletroneuromiografia e biópsia muscular foram positivos em 79,6 e 76,4%, respectivamente. A presença de malignidade associada foi maior em pacientes com DM do que com PM e ocorreram em pacientes significativamente mais velhos, com média de idade de 61,8 anos. Dos 17 pacientes com neoplasias, 15 tinham DM e dois PM e, em média, as neoplasias precederam a doença em 0,8 mês. O diagnóstico anterior mais precoce foi de 4,2 anos e o mais tardio foi de 1,8 ano, após o diagnóstico da DM e PM, sendo que as principais causas de mortalidade foram infecção e neoplasia.


Figura 1 - Tomografia computadorizada de tórax mostrando nódulo espiculado no lobo pulmonar superior direito.


Figura 2 - Adenocarcinoma pulmonar com padrão acinar.

Relação temporal

O câncer pode ser diagnosticado antes,em simultâneo com, ou após o diagnóstico de miopatia inflamatória. O pico de incidência de diagnóstico de malignidade acorre dentro de dois anos após o diagnóstico de miosite, com a maioria dos diagnósticos no prazo de 12 meses(6,7,9-11). Isto sugere que há uma ligação biológica entre as duas condições. Uma possibilidade é que ocorra uma destruição imunomediada no músculo que pode ser uma espécie de manifestação paraneoplásica de resposta ao sistema imunológico ao câncer.

Grandes variedades de tipos de câncer podem ocorrer (sendo os mais frequentes de ovário e de mama): pulmão, estômago, linfomas e tumores colorretais em dermatomiosite, e de pulmão, câncer de bexiga e linfomas em polimiosite(12). Em algumas populações, os tipos de malignidade associada com DM ou PM refletem cânceres com prevalência alta dentro dessa população. Como, por exemplo, os pacientes com DM do Sudeste Asiático estão em maior risco de carcinoma da nasofaringe(13).

Fatores de risco

Como já foi referido, a maioria dos estudos concluíram que o risco de câncer é maior em pacientes com DM do que PM(6,7,14). Outros fatores de risco observado em estudos individuais incluem:

· Evidência de dano capilar na biópsia pulmonar(15)
· Dermatomiosite complicada por necrose cutânea no tronco (16)
· Vasculite leucocitoclastica cutânea(17)
· A idade no momento do diagnóstico de DM ou PM, sendo que os pacientes com câncer associado a miosite são mais velhos que os pacientes com miosite primaria(18)
· Envolvimento dos músculos distais é mais comum nos cânceres associados a miosite(18)
· Disfagia e envolvimento diafragmático é mais frequente(18).

A presença de um tumor não parece afetar a gravidade, a duração da fraqueza antes do diagnostico, a altura da elevação da CPK ou a incidência de algumas manifestações de doença extramuscular (por exemplo, intersticial)(19). Entretanto, pacientes com tumor associados DM ou PM estão menos propensos a ter autoanticorpos miosite específicos, tais como anticorpos antissintetase.

Em muitos casos, a miopatia inflamatória responde ao tratamento bem-sucedido da doença subjacente. Também pode haver uma associação entre o aparecimento ou recidiva de miopatia inflamatória e a presença de malignidade. Assim, o desenvolvimento de qualquer novo sinal ou sintoma não facilmente explicado pela miopatia inflamatória deve levantar a possibilidade de malignidade.

Rastreio do câncer

Todos os pacientes com DM ou PM devem ser submetidos a um exame físico completo.

Testes de laboratório devem ser adequado a idade do paciente. Deve ser solicitado: hemograma, VHS,PCR, exame de urina, CA 125 e CA 19.9, PSA em homens e sangue oculto.

A avaliação radiológica deve incluir tomografia computadorizada do tórax, abdome e pelve(12,20,21). Além disso, alguns especialistas recomendam ultrassonografia pélvica e ultrassonografia transvaginal para as mulheres com DM(22).

A investigação dos pacientes irá depender da presença de sintomas, sinais clínicos e exames laboratoriais. A investigação extensa para neoplasias ocultas geralmente são frustras e têm pouco valor. Till e Jones et al.(23) sugerem que uma investigação, mesmo em pacientes com DM assintomáticos, deve incluir pelo menos radiografia de tórax, sangue oculto nas fezes, colonoscopia, endoscopia digestiva alta, PSA, Ca-125, ultrassonografia pélvica e abdominal e mamografia
A eficácia da reavaliação anual de malignidade foi avaliado através de um estudo dinamarquês do Registro de Câncer, que avaliou 539 pacientes com DM ou PM(24). A incidência de câncer diminui de forma constante com o tempo após o diagnóstico inicial de miopatia inflamatória. O risco de câncer aumentou seis vezes (SIR 5,9 95% IC 3.8 a 8.7) durante o primeiro ano, mas foi menor no segundo ano (SIR 2,5 95% IC 1.1 a 4,8). Não houve aumento significativo na incidência de câncer nos anos subsequentes de acompanhamento(24).

Autoanticorpos séricos

Alguns autores pesquisaram a associação entre a presença de anticorpos e o desenvolvimento de malignidade.

Em 2006, Targoff et al.(25) foram os primeiros a definir um anticorpo recentemente reconhecido, anti-155/140, que está associado a dermatomiosite e câncer associado dermatomiosite em que outros anticorpos não foram detectados. O autoanticorpo é dirigido contra uma proteína de 155kDa [recentemente identificada como fator de transcrição intermediário 1-Gama (TIF1-Gama)], na maioria dos casos, juntamente com um segundo, mais fraca banda de 140kDa. Em um estudo ele comprovou que o anticorpo é mais frequente em pacientes com miosite associado ao câncer.

Chinoy et al.(26) avaliaram 109 pacientes com PM e 103 com DM para determinar se o risco de desenvolvimento de câncer na miosite pode ser predito pela presença de anticorpos. Dezesseis pacientes tinham neoplasia associada com miosite (15 com DM e um com PM). Foi encontrada positividade para anticorpos anti-155/140 com alta especificidade e moderada sensibilidade para neoplasia associada à miosite. A negatividade para anticorpos anti-Jo-1, anti-PM-Scl, anti-U1-RNP, anti-U3-RNP, anti-Ku resultaram em alta sensibilidade e alto valor preditivo negativo para neoplasia associada. Esses dados sugerem que a combinação desses dois perfis de anticorpos podem ser utilizados para identificar e rastrear pacientes com miosite e provável maior risco de desenvolver neoplasia. Uma estratégia muito útil possível para a pesquisa do câncer foi manipulada por Madan et al.(27). Em pacientes com miopatia, uma rotina de avaliação clínica e teste para MSAs/MAAs são recomendados. Em um paciente com conhecidos fatores de risco clínico para a malignidade e sem MSAs/MAAS uma busca intensiva deve ser iniciada. Em pacientes com MSAs/MAAs um teste para anti-155/140 é recomendado. Em pacientes com anti-155/140, uma busca intensiva deve ser iniciado. Em pacientes com dermatomiosite MSAs/MAA incluindo anti-155/140, a atenção deve ser mantida por três anos, especialmente naqueles com mais de 50 anos.

Conclusão

As miopatias inflamatórias são associadas com doenças malignas em uma minoria significativa de casos.

A descoberta do anticorpo 155/140 pode ajudar no diagnóstico de miopatia paraneoplásica e também na melhor compreensão. Não há estudos ainda que mostram que os pacientes com miopatias primárias também podem ter alguma forma de resposta imunológica tumoral, mas a possibilidade é que o mecanismo patológico está presente em todos os pacientes. Na verdade, vale uma investigação mais aprofundada para determinar se esses casos sem malignidade pode representar uma forma de imunidade tumoral.

Esperamos que recentes achados clínicos e novas possibilidades de sorologias imunológicas ocorram na elaboração de uma recomendação baseada em evidências detalhadas para os programas de rastreio do câncer nos pacientes com miopatia inflamatória.




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