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Revisão
Prevenção de náusea e vômitos induzidos por quimioterapia
Prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting


Felipe José Silva Melo Cruz
Residente de Oncologia Clínica da Faculdade de Medicina do ABC.
Auro del Giglio
Professor titular da Disciplina de Oncologia e Hematologia da Faculdade de Medicina do ABC.
Correspondência:
Felipe José Silva Melo Cruz
Rua Venezuela, 501, apto 24
CEP 09030-310 - Santo André - SP
E-mail: felipemcruz@yahoo.com.br

Recebido para publicação em 04/2010.
Aceito em 04/2010.

RBM Especial Oncologia Jul 10.

Indexada LILACS: S0034-72642010004800003

Unitermos: náusea, vômito, quimioterapia, prevenção.
Unterms: nausea, vomiting, chemotherapy, prevention.

Numeração de páginas na revista impressa: 14 à 18

Resumo


Introdução: Náusea e vômitos induzidos por quimioterapia ocorrem em até 80% dos pacientes sob tratamento, caso a profilaxia antiemética adequada não seja empregada e o impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes é marcante. A falta de controle antiemético adequado altera o status nutricional, retira o prazer de beber e de comer, diminui a aderência ao tratamento, além de poder aumentar os custos do tratamento. Metodologia: Este é um artigo da literatura das principais medicações utilizadas na prevenção da náusea e vômitos, induzidos por quimioterapia. Foram utilizados artigos publicados no medline no últimos anos, selecionados de acordo com a relevância no manejo clínico dos pacientes, além da diretriz do National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Introdução

A ocorrência de náusea e vômito em pacientes com câncer pode estar relacionada ao espectro clínico da própria neoplasia ou a toxicidade do tratamento empregado. Como manifestação da neoplasia, frequentemente é encontrada em pacientes com quadros de suboclusão intestinal ou metástase para sistema nervoso central e fígado. Como efeito adverso à quimioterapia, ocorre em até 80% dos pacientes sob tratamento, caso a profilaxia antiemética adequada não seja utilizada1.

Independente da etiologia, o impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes é marcante. A falta de controle antiemético adequado altera o status nutricional, retira o prazer de beber e de comer, diminui a aderênciaao tratamento, além de poder aumentar os custos do tratamento2-4. Dessa forma, náusea e vômito induzidos por quimioterapia (NVIQ) representam alguns dos sintomas mais temíveis pelos pacientes que iniciam o tratamento do câncer5.



A probabilidade do surgimento de NVIQ depende de vários fatores. Pacientes do gênero feminino, jovens ou com história prévia de náusea durante a gestação apresentam maior risco6. A ocorrência de vômitos em ciclos de quimioterapia anteriores ocasiona risco de 72% de desenvolvimento destes sintomas novamente, daí a importância de otimizar o tratamento antiemetogênico desde o primeiro ciclo de quimioterapia. Por outro lado, pacientes com história de consumo elevado de álcool apresentam menor risco de NVIQ6.

O risco de NVIQ varia de acordo com o tipo de quimioterápico utilizado. Em 2004, foi realizado um encontro em Perugia, na Itália, onde foi elaborada uma diretriz de terapia antiemética. Os agentes antineoplásicos foram classificados em quatro grupos, conforme o potencial de induzir náusea e vômitos após a quimioterapia (Tabela 1). Esta nova classificação é atualmente utilizada nos consensos da MASCC (Multinational Associationof Suportive Care in Cancer) e ASCO (American Society of Clinical Oncology)7-9.

Fisiopatologia da náusea e vômito induzidas por quimioterapia

A fisiopatologia da NVIQ está relacionada a várias áreas do sistema nervoso central e periférico, além do trato gastrointestinal. No sistema nervoso central se destaca o centro coordenador do vômito, localizado na medula. Este centro de conexões neuronais recebe estímulos de órgãos do sistema gastrointestinal, vestibular e estruturas corticais como o chemoreceptor trigger zone (CTZ). O CTZ se localiza na área postrema no assoalho do quarto ventrículo. Por localizar-se fora da barreira hematoencefálica, o CTZ recebe estímulo emetogênico da corrente sanguínea e do líquido cefalorraquidiano e parece ser rico em receptores relacionados ao vômito como os de dopamina (dopamina D2), muscarina (M1), serotonina (5-HT3), histamina e neurocinina-1 (NK1), os quais são ativados diretamente pela quimioterapia ou pelos seus metabólitos10.

O trato gastrointestinal também apresenta papel de destaque na fisiopatologia da NVIQ. Estudos em animais demonstram que o dano produzido pela quimioterapia nas células enterocromafins leva a liberação de neurotransmissores, de serotonina (5-hidroxitriptamina) e de dopamina. A serotonina e a dopamina se ligam, respectivamente, aos receptores de 5-HT3 e de dopamina, ocasionando o estímulo vagal e das vias aferentes esplâncticas11.

Outro neurotransmissor de destaque na fisiopatogenia da NVIQ é a substância P secretada pelas células enterocromafins e por células do sistema nervoso central. A substância P se liga aos receptores de NK1, estimula a via aferente vagal, ativa o CTZ e indiretamente ativa o centro coordenador do vômito, que leva a deflagração do arco reflexo do vômito. A via efetora deste reflexo inicia no núcleo do trato solitário e no núcleo gelatinoso, os quais dão origem aos neurônios efetores vagais, responsáveis pelo reflexo motor do vômito12.

Classificação da náusea e vômitos induzidos por quimioterapia

A NVIQ é classificada em três síndromes clínicas, conforme o início dos sintomas e a fisiopatologia (11):

1. Êmese aguda: os sintomas iniciam durante as primeiras 24 horas após a aplicação da quimioterapia. O principal mecanismo de ação é a ativação vagal pela serotonina liberada das células enterocromafins do trato gastrointestinal após a administração de agentes quimioterápicos
2. Êmese tardia: os sintomas iniciam após 24 horas da aplicação da quimioterapia e perduram por até três dias. O principal mecanismo de ação é a ativação dos receptores NK1 pela substância P, embora ainda haja a participação da serotonina. Pacientes com controle inadequado da êmese aguda apresentam maior risco de desenvolverem êmese tardia
3. Êmese antecipatória: ocorre quando os sintomas se apresentam previamente à aplicação da droga. Trata-se de uma resposta condicionada em certos pacientes que desenvolveram náusea e vômitos intensos em ciclos de quimioterapia anteriores.

Principais classes de medicações antieméticas

Atualmente, três classes de agentes antieméticos se destacam no controle da NVIQ: os antagonistas de 5-HT3, os corticosteroides e os bloqueadores de neurocinina-1.

Antagonistas de 5-HT3
Os antagonistas de 5-HT3 representaram um marco no controle da NVIQ na década de 90, por serem mais efetivos que as drogas antieméticas disponíveis até então, como os bloqueadores dopaminérgicos. São classificados de acordo com a afinidade sobre os receptores de 5-HT3 em de primeira geração (ondansetron, dolasetron, granisetron e tropisetron) e de segunda geração (palonosetron), cuja afinidade ao receptor é maior que os demais. Os antagonistas de 5-HT3 são especialmente eficazes no controle da êmese aguda, porém, com uma menor ação sobre a êmese tardia11.

Dentre os antagonistas de 5-HT3 de primeira geração parece haver equivalência terapêutica no controle da NVIQ12-13.

O palonosetron, único representante dos antagonistas de 5-HT3 de segunda geração, apresenta meia-vida maior que os antagonistas de 5-HT3 de primeira geração e como agente único, o palonosetron é mais eficaz que dolasetron e ondansetron14-15. Quando combinado com dexametasona, o palonosetron demonstrou maior controle na êmese tardia quando comparado com ondasetron e dexametasona16.

A eficácia dos antagonistas de 5-HT3 por via parenteral é igual a via oral e a administração em dose única diária é semelhante a várias vezes por dia.

Estudo realizado em nossa instituição por Lajolo et al. demonstrou que a omissão do uso de 5-HT3 no segundo dia após a quimioterapia apresenta maior eficácia do que o uso por três dias consecutivos. Este fato pode estar relacionado a taquifilaxia do receptor de 5-HT3 com o uso contínuo desta classe de medicações17.

Corticosteroides
Os corticosteroides são drogas efetivas tanto na prevenção da êmese aguda quanto tardia, porém pouco se sabe a respeito do seu mecanismo de ação na profilaxia de NVIQ. As principais drogas utilizadas são dexametasona e metilprednisolona, as quais podem ser usadas em monoterapia na prevenção de NVIQ de drogas com baixo potencial emetogênico. Nos casos de quimioterapia moderadamente ou altamente emetogênica o benefício dos corticoides é maior quando administrado em conjunto antagonistas de 5-HT3 e/ou inibidores de NK1.

O aumento da dose de dexametasona não aumenta a eficácia do controle de NVIQ, de forma que quando utilizada isoladamente a dose de 8 mg é tão eficaz quanto 24 mg e está associada a menos efeitos colaterais.

Bloqueadores de neurocinina-1
Os antagonistas de neurocinina-1 representam o terceiro grupo de drogas com alto potencial antiemético, cujo principal representante é o aprepitant. Para atingir maior índice terapêutico, os bloqueadores de NK1 devem ser utilizados em combinação com antagonistas de 5-HT3 e corticosteroides.

A combinação de aprepitant, dexametasona e antagonistas de 5-HT3 ocasiona melhor controle de êmese aguda e tardia, além de diminuir o número de medicações de resgate em pacientes submetidos a quimioterapia altamente e moderadamente emetogênica (doxorrubicina + ciclofosfamida)18.

Os bloqueadores de NK1 são inibidores moderados da enzima CYP3A4, responsável pela metabolização dos corticoides. Dessa forma a dose de dexametasona deve ser reduzida quando em combinação com o aprepitant.

Outras classes de medicações

Outras medicações de menor eficácia no controle de náusea e vômitos são os anti-histamínicos, os antagonistas dos receptores de dopamina e os agentes anticolinérgicos (Tabela 2). Estas medicações devem ser utilizadas apenas como aditivos as drogas de primeira linha para controle de náusea e vômitos nos pacientes que não atingiram controle destes sintomas, apesar do tratamento otimizado.

Os benzodiazepínicos também apresentam atividade fraca no controle de NVIQ. Podem ser utilizados para diminuir a ansiedade dos pacientes em quimioterapia e tem como principal papel o controle da náusea antecipatória.

Os canabinoides como o nabilone e o dronabinol possuem atividade antiemética modesta e efeitos colaterais importantes como xerostomia, sedação, disforia e hipotensão. Dessa forma, o papel dessa classe de medicações na prevenção de NVIQ é restrito.

Há indícios de que o uso de olanzapina e gabapentina tenham algum papel no controle de náusea e vômitos refratários. Entretanto, o papel destas medicações na prevenção de NVIQ ainda é incerto. Estudo randomizado desenvolvido no nosso grupo para avaliar o papel da gabapentina na profilaxia de NVIQ se encontra ainda em andamento.


VO: via oral IM: via intramuscular EV: endovenoso.

Estratégias alternativas para o controle de náusea e vômitos após quimioterapia

Estudo com 644 pacientes, apresentado na ASCO 2009, demonstrou que a suplementação de gengibre 0,5 a 1 mg/dia por seis dias, iniciado três dias antes da quimioterapia, diminuiu a incidência de náusea aguda quando comparado a placebo.

Algumas iniciativas como exercício físico, hipnose e acupuntura não demonstraram benefício na prevenção de NVIQ.

Recomendações do NCCN (National Comprehensive Cancer Network) para prevenção de náusea e vômitos induzidos pela quimioterapia (7)

O esquema a ser utilizado varia de acordo com o potencial emetogênico do agente quimioterápico (Tabela 1), devendo-se considerar sempre o agente com maior potencial de induzir vômitos.

1. Quimioterapia altamente emetogênica
Deve-se associar antagonista de 5-HT3, corticosteroides e inibidores de NK1.

Exemplo:
· Ondansetron 8-12 mg, IV no D1
· Dexametasona 12 mg, no D1 e 8 mg, D2, D3, D4
· Aprepitant 125 mg,VO, no D1 e 80 mg, D2 e D3

Observações: são opções ao ondansetron, odolasetron 100 mg, o granisetron 1-2 mg e o palonasetron 0,25 mg. O uso de protetores gástricos como ranitidina ou omeprazol antes da infusão de qualquer quimioterapia é recomendado independente do potencial emetogênico da medicação.

2. Quimioterapia moderadamente emetogênica
No D1, deve-se associar antagonista de 5-HT3 e corticosteroide o uso de inibidores de NK-1 é opcional, porém recomendado.
Exemplo:
· Ondansetron 8-12mg, IV
· Dexametasona 12mg, IV
· Aprepitant 125mg,VO
Nos dias 2 e 3, deve-se escolher uma das três classes acima mencionadas.
Exemplo: ondansetron 8 a 32 mg/dia ou dexametasona 8 mg/dia, ou aprepitant 80mg/dia.

3. Quimioterapia de baixo potencial emetogênico
Deve-se administrar dexametasona 12 mg ou metoclopramida 10mg antes da quimioterapia.

4. Quimioterapia de muito baixo potencial emetogênico
Não é recomendada profilaxia.




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