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Atualização
Inflamação na insuficiência cardíaca
Inflammation in heart failure


Daniel Medeiros Moreira
Mestre - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul e Instituto de Cardiologia de Santa Catarina.
Jefferson Luís Vieira
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul.
Carlos Antônio Mascia Gottschall
Livre-docente - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul.
Correspondência:
Daniel Medeiros Moreira
Fone: (48) 9965-3882
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul
Fundação Universitária de Cardiologia
Rua Princesa Isabel, 390, Santana
CEP: 90620-001 - Porto Alegre - RS - Brasil
E-mail: danielmedeirosmoreira@gmail.com

Auxílio financeiro:
FAPIC - Fundação de Amparo a Pesquisa do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul - Auxílio financeiro institucional.

RBM Especial Clínica Geral - Ago. 2010 V 67

Indexado LILACS: S0034-72642010005500004

Unitermos: inflamação, mediadores da inflamação, anti-inflamatórios, insuficiência cardíaca.
Unterms: inflammation, inflammation mediators, anti-inflammatories, cardiac heart failure.

Numeração de páginas na revista impressa: 28 à 32

Resumo


A insuficiência cardíaca (IC) é um problema de saúde pública que acomete 2,5% da população com mais de 20 anos. Apesar da evolução terapêutica das últimas décadas, a mortalidade e o número de internações persistem elevados. Existe uma ativação inflamatória na IC, com aumento dos níveis plasmáticos de fator de necrose tumoral a (TNF-a), interleucina 1b (IL-1b), IL-2, IL-6, IL-8, receptor solúvel de IL-6, cluster de diferenciação 14 (CD14), endotelinas 1A e 1B. Esta ativação inflamatória ficou conhecida como a “hipótese das citocinas”. A magnitude do aumento das citocinas está relacionado à gravidade do quadro, sendo que a IC isquêmica apresenta níveis plasmáticos mais elevados. A hipótese das citocinas promoveu uma procura por potenciais alvos terapêuticos: as tentativas de antagonizar o TNF-a, endotelina A e matriz metaloproteinase, todavia, mostraram-se inefetivas ou prejudiciais. Apesar do insucesso dos grandes ensaios clínicos, pequenos estudos mostraram resultados promissores com anti-inflamatórios inespecíficos, como a talidomida, pentoxifilina e o metotrexato.

Introdução

Dados norte-americanos apontam para uma prevalência de insuficiência cardíaca (IC) de 2,5% na população com mais de 20 anos e um custo anual total de 34,8 bilhões de dólares com a patologia(1). Dados do Ministério da Saúde brasileiro revelam que, no ano de 2007, a IC foi responsável por 2,6% das internações hospitalares. Correspondeu também a 6,0% dos óbitos no ano de 2007 e a um custo total de R$ 233.064.862,10(2).

Após uma agressão tecidual, o miocárdio responde com uma alteração da geometria ventricular conhecida como remodelamento, que pode ser restrito a pequenas áreas ou envolver todo o miocárdio, dependendo do fator etiológico. A partir de uma disfunção sistólica, em um processo adaptativo, há um aumento do volume ventricular com consequente aumento do volume diastólico final, que permite que o débito cardíaco permaneça inalterado em estágios iniciais. Dentro deste processo, na maioria dos casos de IC, há uma hipertrofia inicial dos miócitos, que reduz o estresse parietal pelo aumento da espessura a parede segundo a Lei de Laplace(3,4). Esta “hipótese hemodinâmica”, que ficou conhecida nas décadas de 60 e 70 e atribuía ao remodelamento cardíaco um processo mecânico “compensador”, mostrou-se inadequada com a evolução do conhecimento sobre a patologia ficou claro que o remodelamento não está associado apenas a processos mecânicos aparecem complexas alterações como a apoptose celular, alteração de expressão de genes, dissolução da estrutura de colágeno que mantém miócitos unidos, crescimento da matriz extracelular, bem como a ativação do sistema renina-angiotensina, neuro-hormonal. Além disso, apesar de promover uma adaptação às alterações iniciais, o remodelamento leva a um caminho de inexorável piora da função ventricular(5,6).

A partir do início da década de 80, a visão exclusivamente mecânica da IC começou a ser derrubada. Estudos da época sugeriram que, nos estágios iniciaIs ou em episódios de descompensação da insuficiência cardíaca a hipotensão decorrente da falência de bomba ativaria um mecanismo compensatório que aumentaria a atividade da renina plasmática. A renina promoveria maior produção de angiotensina II, um potente vasocontritor da arteríola eferente renal e da circulação periférica que também promoveria maior liberação de aldosterona. A aldosterona, por sua vez, aumentaria o volume extracelular através da retenção de sal e água. Em pacientes que apresentassem um quadro compensado, os níveis de renina plasmática, angiotensina II e aldosterona voltariam ao normal. Não existia ainda, todavia, a visão de que a constante ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona apresentasse um caráter maladaptativo e perpetuador da disfunção miocárdicA(7). Diversos estudos mostraram, a partir de então, que a inibição da enzima conversora da angiotensina promovia a redução da mortalidade e melhora da sintomatologia dos pacientes com insuficiência cardíaca(8-10). Da mesma forma, o bloqueio do receptor de angiotensina II AT1 demonstrou benefício em diferentes ensaios clínicos(11-13). Por algum tempo se acreditou que haveria uma supressão na formação de aldosterona por meio da inibição da enzima conversora da angiotensina e a utilização de um bloqueador do receptor da aldosterona traria apenas mais efeitos colaterais ao tratamento. O estudo RALES, contudo, comprovou que a espironolactona reduzia a mortalidade na insuficiência cardíaca(14).

Desde a década de 60 já se descrevia o aumento da ativação simpática em pacientes com insuficiência cardíaca. Existia, todavia, a visão de que esta ativação fosse apenas um processo adaptativo que buscaria a homeostase. A partir da década de 80 apareceram dados que mostraram que o aumento da estimulação adrenérgica contribuía para o aumento da frequência cardíaca, com aumento do gasto energético, além da promoção de hipertrofia, isquemia, taquiarritmias e dano miocárdico, consequente à sobrecarga de cálcio ou à apoptose de miócitos. Atualmente sabe-se que o miocárdio insuficiente apresenta uma alteração na transdução do sinal oriundo da ativação dos receptores b e um efeito “downregulation” de receptores b1, consequente à hiperestimulação simpática (6). Apesar do conhecimento sobre a importância do sistema nervoso simpático, foi apenas na década de 90 que começaram a aparecer estudos com poder suficiente para mostrar a importância do bloqueio adrenérgico na IC(15-22).

As alterações mecânicas e neuro-hormonais não pareciam explicar completamente o surgimento e evolução da insuficiência cardíaca. Desta forma, nas últimas décadas, dados da área básica e de grandes ensaios comprovaram a existência de um “eixo inflamatório” que ficou conhecido como “hipótese das citocinas”.

O eixo inflamatório e a hipótese das citocinas

As citocinas são proteínas de pequeno peso molecular (geralmente 15 a 30 KDa) que possuem ação parácrina e autócrina. Ao contrário de hormônios, entretanto, não são produzidas por um tipo celular específico. Podem exercer suas ações em receptores específicos ou diretamente sobre a membrana(23).

Ainda existem muitas incertezas de como iniciaria a ativação inflamatória, mas algumas hipóteses parecem bastante plausíveis: a estimulação antigênica (como ocorre na miocardite e na rejeição a transplantes) ativação secundária à injúria miocárdica que poderia “expor novos antígenos” que funcionam como alvos ao sistema imune (como ocorre com o infarto do miocárdico) ativação secundária à exposição de endotoxinas bacterianas(24). Sugere-se que o lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) entraria na circulação sanguínea através de translocação em intestinos edemaciados. O LPS se ligaria à proteína ligadora do LPS (LBP) e o complexo LPS-LBP interagiria com o receptor CD14 para induzir a ativação inflamatória. Esta hipótese é fortalecida com dados que mostram que há uma correlação positiva entre os níveis de CD14 e LPS e que pacientes edemaciados tratados com diuréticos apresentam uma redução significativa dos níveis de LPS(25). O LPS, associado ao CD14, ligaria ao receptor “toll-like” (TLR4) e, dessa forma, ativaria o fator nuclear kB (NF-kB), ao passo que em células não estimuladas o NF-kB citoplasmático permaneceria ligado à proteína inibitória Ik que impede sua ação nuclear. O NF-kB ativado transforma-se em um promotor da transcrição de RNA mensageiro que aumentaria a produção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) que é clivado da membrana pela enzima conversora de TNF-a (TACE). O TNF-a exerce sua ação nos receptores de TNF 1 e 2 (TNFR1 e TNFR2). Os potenciais efeitos do TNF-a são o aumento exagerado na síntese de óxido nítrico (NO) por ativação da NO sintase, piora da função endotelial, desacoplamento do receptor b da adenilato ciclase, indução de resistência insulínica, aumento de apoptose em miócitos, indução de remodelamento e disfunção miocárdica(26). O miocárdio normal não produz TNF-a, mas expressa seus receptores. Em pacientes com IC, além do aumento de TNF-a, há um efeito “downregulation” sobre os TNFRs(24). Estímulos com níveis crescentes de LPS parecem promover um efeito dose-dependente no aumento final de TNF-a em pacientes com insuficiência cardíaca. Todavia aqueles que apresentam caquexia parecem ter uma resposta reduzida ao fenômeno por um possível efeito de dessensibilização (Figura 1)(27).

Figura 1 - Esquema do estímulo inflamatório na insuficiência cardíaca. AT1: receptor da angiotensina II tipo 1 IL: interleucina LPS: lipoporissacarídeo MMP: matriz metaloproteinase TIMP: inibidor da MMP tecidual NF-kB: fator nuclear kB sIL6R: receptor solúvel da IL-6 TACE: enzima conversora de TNF-a TLR4: receptor “toll-like” TNF-a: fator de necrose tumoral a TNFR: receptor de TNF-a.

Além do aumento de TNF-a, CD14 e TNFR1 e TNFR2, estão descritos o aumento nos níveis plasmáticos de proteína C-reativa e outras citocinas pró-inflamatórias como a endotelina 1A e B, interleucina 1b (IL-1b), interleucina 2 (IL-2), interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8), interleucina 18 (IL-18) e seus receptores solúveis como o receptor solúvel de IL-6 (sIL-6R). A maioria dessas citocinas possui efeito sinérgico (e têm sua síntese estimulada) pela presença de TNF-a(24,25,28). Há também um aumento de interleucina 10 (IL-10) que possui claros efeitos anti-inflamatórios e reduz significativamente a produção de TNF-a induzido pelo LPS em células mononucleares de indivíduos com insuficiência cardíaca(29).

As moléculas de adesão também aparecem associadas à IC: a molécula de adesão intracelular 1 (ICAM-1), molécula de adesão vascular 1 (VCAM-1), L-seletina e P-seletina aparecem em concentrações séricas aumentadas. Estas moléculas auxiliam no processo de marginalização e rolamento leucocitário que está relacionado ao processo inflamatório(30,31).

Existe uma associação significativa entre os percentis mais elevados de TNF-a, IL-6, TNFR1 e TNFR2 circulantes e a maior incidência de mortalidade. Os níveis de TNF-a, IL-6, receptor solúvel de IL-6, TNFR1 e TNFR2 apresentam, ainda, níveis mais elevados em pacientes com insuficiência cardíaca de origem isquêmica. Este fato sugere uma maior associação desta etiologia com o processo inflamatório, que poderia estar correlacionado ao processo de aterogênese(32).

Existe uma nítida interação entre o eixo inflamatório e o eixo neuro-hormonal. A angiotensina II, por meio do receptor AT1, estimula o NF-kB, com consequente aumento da transcrição e liberação de IL-6, IL-8(33). É possível que o remodelamento também tenha uma destas vias comuns de ativação e que citocinas como o TNF-a exerçam sua atividade também por meio de alterações da matriz extracelular. Estas alterações se manifestam com aumento de marcadores da síntese e degradação do colágeno como as matrizes metaloproteinases (MMPs), inibidores de matrizes metaloproteinases teciduais (TIMPs) e de peptídeo N-terminal do colágeno III, que apresentam correlação negativa com a distância caminhada em indivíduos com insuficiência cardíaca(28).

Alvos terapêuticos sobre o eixo inflamatório

Conhecida a associação entre a ativação inflamatória e a IC, seria lógico procurar potenciais alvos terapêuticos, como aconteceu com o eixo neuro-hormonal. Dessa forma, nos últimos cinco anos, diferentes ensaios clínicos foram desenvolvidos com esta finalidade.

Tendo em vista o papel do TNF-a na gênese e perpetuação da inflamação, o seu antagonismo poderia reduzir o processo de remodelamento, melhorar a função ventricular e reduzir a mortalidade. Os estudos que buscaram antagonizar o TNF-a apresentaram, todavia, resultados desapontadores. O estudo Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) randomizou pacientes para receber placebo ou infliximab, um anticorpo monoclonal do TNF-a. Os pacientes que receberam o anticorpo monoclonal não apresentaram diferença significativa na incidência do desfecho primário (um escore composto que visava avaliar a mudança no perfil clínico em 14 semanas). Além disso, apesar de haver uma redução nos níveis de PCR e IL-6, a incidência de morte ou hospitalização foi significativamente maior no grupo que recebeu a terapia anti-TNF-a na dose de 10 mg/kg(34). O ensaio clínico Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL) avaliou o uso do Etanercept em dois subestudos: o Research into Etanercept Cytokine Antagonism in Ventricular Dysfunction (RECOVER) e o Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokines (RENAISSANCE). O Eetanercept é um receptor de TNF recombinante que se liga ao TNF-a e o inativa. Assim como no ATTACH, a terapia anti-TNF-a mostrou-se ineficaz: não houve diferença significativa na incidência de morte ou hospitalização entre os grupos eternacept e placebo(35). Dentre as possíveis razões para a falha da terapia anti-TNF-a foram apontados: o possível efeito tóxico direto dos antagonistas, uma possível potencialização do efeito do TNF-a, uma dose não adequada, o fato de que os antagonistas não conseguem bloquear completamente o processo inflamatório ou que o aumento de citocinas poderia ser um mecanismo apenas adaptativo(34,35). A ação sobre outras citocinas também apareceu em outros ensaios clínicos como o EndotelinA Receptor Antagonist Trial in Heart Failure (EARTH), que randomizou pacientes com insuficiência cardíaca para receber diferentes doses de darusentan, um antagonista da endotelinaA. O darusentan em diferentes doses, contudo, também não se mostrou melhor que o placebo quando avaliados o volume diastólico final, melhora na distância percorrida no teste da caminhada de seis minutos ou classe funcional(36). Um outro alvo terapêutico estudado foi a inibição seletiva da matriz metaloproteinase (MMP) com o PG-116800. Na teoria, a inibição da MMP poderia reduzir o remodelamento ocorrido após o infarto. O estudo Prevention of Myocardial Infarction Early Remodeling (PREMIER) mostrou, todavia, que também o PG-116800 não alterou o curso do remodelamento no pós-infarto: após 90 dias do evento isquêmico o volume diastólico final e a fração de ejeção ventricular não foram significativamente diferentes do grupo que recebeu o placebo. O inibidor da MMP, além disso, aumentou a incidência de dispneia, eventos gastrointestinais e rigidez articular(37).

Apesar do insucesso dos grandes ensaios clínicos que avaliaram a ação de antagonistas específicos de diferentes passos do eixo inflamatório, alguns pequenos estudos que utilizaram agentes anti-inflamatórios e imunomoduladores inespecíficos mostraram-se mais promissores. Um estudo não controlado que avaliou a talidomida em pacientes com insuficiência cardíaca foi um deles: conhecida por propriedades anti-inflamatórias e anti-oncogenéticas, a talidomida promoveu um aumento significativo da fração de ejeção ventricular e uma redução significativa dos níveis de TNF-a plasmático após seis semanas de tratamento(38). Um outro pequeno ensaio clínico randomizado avaliou a ação da pentoxifilina em pacientes com insuficiência cardíaca isquêmica. Houve uma redução da classe funcional e aumento significativo da fração de ejeção ventricular, além de redução dos níveis plasmáticos de TNF-a, PCR e pró-BNP quando comparado com o grupo que recebeu placebo. A redução dos níveis de TNF-a é consequência de uma redução na transcrição, ao contrário da ação direita do etanercept ou do anticorpo monoclonal, por exemplo(39). O metotrexato em baixas doses, por sua vez, quando utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca de todas as etiologias, promoveu uma redução significativa nos níveis de TNF-a, IL-6, ICAM-1, PCR e aumento significativo da citocina anti-inflamatória IL-10. O metotrexato mostrou também uma melhora da classe funcional e aumento na distância percorrida no teste da caminhada de seis minutos(40). O estudo brasileiro METhotrexate Therapy Effects in the Physical Capacity of Patients with ISchemic Heart Failure (METIS Trial), por sua vez, demonstrou uma tendência não significativa de melhora da classe funcional nos pacientes que receberam metotrexato na insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica, sem diferenças significativas na distância percorrida no teste da caminhada de seis minutos(41). Existem, todavia, muitas lacunas sobre o potencial de anti-inflamatórios e imunomoduladores na insuficiência cardíaca e novos ensaios clínicos serão necessários para demonstrar o potencial benefício desses agentes principalmente sobre desfechos duros como redução de mortalidade.




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