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Atualização
Caquexia reumatoide - como diagnosticar
Rheumatoid cachexia - how to diagnose


Susyane Ribeiro Beserra, Sérgio Vasconcelos Cavalcanti, Laurindo Ferreira da Rocha Júnior
Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas (HC) do Centro de Ciências da Saúde (CCS) da Universidade Federal do Pernambuco (UFPE).
Maria de Fátima Carneiro de Menezes, Fernando de Souza Cavalcanti
Professores adjuntos de Reumatologia do Departamento de Medicina Clínica do CCS da UFPE.
Ângela Luzia Branco Pinto Duarte
Professora titular e chefe do Serviço de Reumatologia do HC do CCS da UFPE.
Correspondência:
Rua 101, 55 - Conjunto Novo Crato - Crato - CE
Tels.: (88) 3571-3427 e (88) 8838-0015
E-mail: srbeserra@gmail.com.

RBM Especial Clínica Geral - Ago. 2010 V 67

Indexado LILACS: S0034-72642010005500003

Unitermos: artrite reumatoide, caquexia, composição corporal.
Unterms: rheumatoid arthritis, cachexia, body composition.

Numeração de páginas na revista impressa: 20 à 27

Resumo


A caquexia reumatoide é caracterizada pela perda involuntária de massa magra, predominantemente de músculo-esquelético, que ocorre também em vísceras e sistema imune, com massa gorda estável ou pouco elevada, e com pequena ou nenhuma perda de peso. Constitui uma condição pouco reconhecida na prática clínica e, nos casos severos, com importante perda de peso, há aumento da morbidade, com mortalidade prematura, embora a perda de massa muscular com um índice de massa corpórea normal também esteja associada com uma resposta clínica insatisfatória. A causa é multifatorial, incluindo a produção acentuada de citocinas, entre elas o TNF-alfa, e diminuição da atividade física. A composição corporal pode ser analisada utilizando as medidas antropométricas, densitometria de corpo total e outras técnicas, mas os resultados devem ser interpretados com cautela. Atualmente, a ressonância magnética tem sido estudada como importante exame para definir, com mais confiança, a massa muscular e a distribuição de gordura corporal. A caquexia apresenta pouca resposta à dieta de forma isolada, mas treinamento de resistência progressivo e terapia com antifator de necrose tumoral a são medidas que prometem melhorar esta manifestação extra-articular incapacitante da artrite reumatoide.

Introdução

A artrite reumatoide (AR) é a doença inflamatória crônica mais comum das articulações. Predomina no sexo feminino, afetando duas a três vezes mais mulheres do que os homens(51). AR geralmente ocorre entre a quarta e sexta década de vida e é caracterizada por rigidez, dor e edema articular. A causa da AR permanece incerta, mas predisposição genética, respostas imunes anormais, estresse físico, entre outros, têm sido identificados como fatores na sua patogênese. O principal sítio de inflamação na doença é a membrana sinovial, em que são encontrados linfócitos T (CD4+ mais do que CD8+), imunoglobulinas e citocinas inflamatórias(36).

As alterações metabólicas associadas à produção prolongada de citocinas são significativas. Quase dois terços de todos os indivíduos com AR experimentam uma anormalidade metabólica acompanhada de perda da massa muscular, com aumento ou estabilidade da massa gorda, sem perda de peso(38), denominada caquexia reumatoide. As citocinas, principalmente fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e interleucina-1b (IL-1b), promovem hipermetabolismo causando aumento da degradação de proteínas musculares, resistência periférica à insulina(32).

Caquexia reumatoide deve ser vista como contribuinte importante para aumento da morbidade e mortalidade prematura na AR. Pacientes com AR apresentam aumento da mortalidade de duas a cinco vezes, com as mesmas causas de morte vistas na população geral, exceto pelo maior risco de infecções. O entendimento das anormalidades metabólicas e dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da caquexia reumatoide pode ajudar a identificar novos agentes terapêuticos.

Peso corporal e composição corporal

Embora seja documentado que pessoas perdem peso durante doenças sistêmicas agudas ou crônicas, surpreendentemente, na artrite reumatoide há pouca mudança em relação ao peso. Clinicamente, o peso corporal e o índice de massa corpórea (IMC) (peso do corpo em kg dividido pela altura em metros quadrados) são utilizados para avaliar o estado nutricional de um indivíduo(43). Quando o IMC é plotado em gráfico contra todas as causas de mortalidade de uma população geral, há uma relação, configurada em “J”, com aumento da mortalidade naqueles que estão abaixo ou acima do peso. O intervalo ideal para o IMC, associado com menor mortalidade, está entre 18,5 e 25 kg/m² (43).

Na artrite reumatoide, o baixo peso tem sido associado à atividade da doença (10) e ao aumento dos produtos de degradação do colágeno na sinóvia e na urina (17), também consistentes com maior dano articular. Um IMC baixo é preditor independente de um pior achado radiológico(16) e perda de peso desde o início da doença também está diretamente relacionada com incapacidade funcional(25). Westhoffet al.(57) demonstraram, em estudo, que pacientes com peso normal apresentaram uma progressão mais rápida do dano articular do que indivíduos obesos.

A análise da composição corporal, na artrite reumatoide, é importante para entender o efeito da doença sobre o indivíduo, uma vez que alterações significativas dos tecidos não são capturadas apenas pelo peso corporal ou através do IMC(34). O envelhecimento produz uma redução da massa muscular, com aumento da massa de gordura. O tecido músculo-esquelético corresponde a 45% do peso corporal no adulto jovem e nos idosos corresponde a apenas 27%. Doenças inflamatórias crônicas, tais como AR, apresentam maior impacto no idoso pela maior degradação de proteínas, gerando uma maior demanda sobre a massa muscular que, por sua vez, está reduzida(36).

A compreensão das mudanças nos compartimentos teciduais do corpo e sua etiologia são claramente necessários para uma concepção apropriada dos programas de tratamento na caquexia causada pela artrite reumatoide.



Modelos de análise da composição corporal

Modelos teóricos são usados para obter medidas referenciais de composição corporal para desenvolvimento de métodos e equações antropométricas, de dobras cutâneas, análise de impedância bioelétrica e interactância de infravermelho. Wang et al.(56) propuseram um modelo que ivide o fracionamento da massa corporal em cinco diferentes níveis (Quadro 1).

Os cinco níveis de organização do corpo fornecem uma estrutura conceitual dentro das quais as diversas pesquisas em composição corporal podem ser realizadas. Nesse sentido podemos dizer que os estudos utilizam modelos teóricos de composição corporal, que subdividem a massa corporal total em dois ou mais componentes, usando-se modelos químicos, anatômicos ou fluido-metabólicos. Geralmente, os modelos químicos e de corpo inteiro têm sido amplamente utilizados na pesquisa de composição corporal (3).

Técnicas de medida da composição corporal

Os estudos de análise da composição corporal na AR têm usado uma variedade de técnicas, incluindo análise, in vivo, da ativação de nêutrons do corpo total(18), as medidas antropométricas de peso, altura, prega cutânea tricipital, espessura e circunferência do braço(39,43), creatinina urinária(39), análise por bioimpedância elétrica(24,33,39), contagem corporal de potássio radioativo(33,37,38), e densitometria de corpo total(37,48,52,53). Ultrassonografia (US), ressonância magnética (RM) e tomografia computadorizada (TC) são novas tecnologias que estão apenas começando a ser utilizadas no contexto da artrite reumatoide(9,43).

Métodos antropométricos
A antropometria é um dos métodos mais utilizados para avaliação da composição corporal, sendo definida como: “a ciência que estuda a mensuração do tamanho, peso e das proporções do corpo humano” (2). Fatores não patológicos que podem afetar as características antropométricas devem ser levados em consideração, como idade, gênero e área geográfica(29). Diversos estudos têm utilizado as medidas antropométricas, contudo algumas dificuldades como a possível redistribuição de gordura, a escolha da equação mais apropriada e a melhor técnica de mensuração são questões importantes que podem limitar a acurácia nas populações idosas(50).

Através dessas medidas se podem obter dados como peso, altura, circunferência, comprimento e prega cutânea. Os valores obtidos permitem calcular medidas secundárias como IMC, a circunferência muscular do braço (CMB), área muscular do braço (AMB), entre outras(26). Para estimar o compartimento de gordura corporal, existem várias fórmulas que utilizam o valor das pregas cutâneas, sendo que cada uma determina o número e o local de destaque da prega a ser utilizada(49). Cada uma dessas medidas estima um compartimento corporal específico, com maior ou menor grau de precisão(26). Todavia, a estimativa da composição corporal não é isenta de críticas, porque pode apresentar importantes alterações nos resultados pela variabilidade interindividual.

Alguns índices antropométricos estão associados com doenças crônicas. A Organização Mundial da Saúde (WHO)(1) define a obesidade não somente como excesso de gordura per si, mas sim como acúmulo de gordura relacionado à piora da saúde, e utiliza o IMC (kg/m²) para classificá-la. O IMC também é utilizado para prever a evolução e risco de doenças, mas não diferencia, por exemplo, o excesso de gordura do excesso de massa magra (músculo) ou, ainda, edema. Todavia, estudos populacionais observaram que o aumento do IMC a partir de 25 kg/m² passa a ter uma correlação curvilínea positiva com as doenças cardiovasculares, hipertensão, alguns tipos de câncer, doenças da bexiga, diabetes e maior mortalidade.

A relação das medidas das circunferências do braço (CB), antebraço (CAT), abdome (CA), quadril (CQ), coxa (CC) e panturrilha (CP) permite calcular a massa muscular (MM) e o índice de massa muscular (IMM), possibilitando o diagnóstico e classificação da sarcopenia(14). O cálculo da massa muscular (MM/kg) é obtido pela equação de Lee(22) (Quadro 2).

O índice de massa muscular (IMM)(14) é obtido com um cálculo simples: MM (kg)/estatura (m)2.

É necessário salientar que na artrite reumatoide a diminuição do índice de massa muscular ocorre em decorrência do processo inflamatório, constituindo o componente sarcopênico da caquexia reumatoide e é esse componente que podemos, através das medidas antropométricas, diagnosticar e classificar(14).


Janssen I, Heymsfeld SB, Baumgartner RN, Ross R. J Appl Physiol 2000 89:465-71.

A classificação da sarcopenia é obtida com o índice de massa muscular (IMM) e de acordo com a classificação proposta por Jassen et al.(14) (Quadro 3).

Densitometria óssea de corpo total
O Rx de dupla varredura (DEXA, dual-energy x-ray absorptiometry) é um método rápido (5 a 10 minutos por exame), não invasivo, preciso e automático(8), que está tornando-se um medidor popular, nos países desenvolvidos, para avaliação da composição corporal(47).

O DEXA estima três compartimentos para avaliação da composição corporal: massa de gordura (MG), massa livre de gordura (MLG) e conteúdo mineral ósseo. A partir destes dados são calculadas a densidade mineral óssea e a porcentagem de gordura(6). O DEXA faz uma estimativa da MLG do tronco e das extremidades, separadamente. A soma do tecido magro dos membros é chamada de massa muscular apendicular, tendo relação com a tomografia computadorizada e com o potássio de corpo total na determinação da massa músculo-esquelética(11). A medida obtida por DEXA tem sido considerada como “padrão-ouro” nos estudos de validação de métodos e equações para a avaliação da composição corporal e, principalmente, por ser uma das técnicas densitométricas mais usadas no mundo, para determinação da densidade óssea(6).

A medida da MG por DEXA presume que o compartimento magro contém uma fração de água (73,2%). Erros sistemáticos podem ser esperados em relação à composição corporal em determinadas condições clínicas, já que a água do corpo varia a partir deste valor(3). Apesar da importância do método, ele ainda não está validado, de forma independente, para artrite reumatoide, requerendo mais estudos para sua aplicabilidade nesta patologia(43).

Bioimpedância elétrica (BIA)
Os organismos vivos contêm fluidos intra e extracelulares que agem como condutores elétricos e de membranas celulares, atuando como condensadores elétricos. O método BIA se baseia na condução de uma corrente elétrica no organismo, no princípio de que uma resistência a uma corrente elétrica está inversamente relacionada à distribuição de água corporal total e de eletrólitos(23). Este método não foi validado para AR e é muito sensível ao estado de hidratação(30). No entanto, é um método rápido e fácil de ser utilizado, importante para detectar mudanças longitudinais(4).

Ultrassonografia (US)
O músculo e a espessura da gordura subcutânea podem ser medidos através do scanner de ultrassonografia. A melhor área é o quadríceps direito (músculo femoral), na porção intermediária entre o trocanter maior e a linha lateral do joelho(9). Constitui um método especialmente útil na população obesa em que os métodos antropométricos são imprecisos. O mapeamento ultrassonográfico do músculo e da espessura da gordura em diferentes regiões do corpo e de alterações quantitativas dos padrões de gordura em diferentes topografias é auxiliar útil para avaliação da composição corporal(43).
Métodos utilizados em pesquisa
Contagem de potássio corporal e a ativação de nêutrons in vivo para análise atômica corporal estão disponíveis em apenas alguns centros no mundo. Estas técnicas oferecem uma visão singular da composição corporal pela demonstração dos átomos separados em diferentes compartimentos teciduais, como ossos (cálcio), células (potássio), e pool de proteínas (nitrogênio). O teor de potássio corporal total representa a massa celular, sendo calculado pela mensuração do potássio-40, um isótopo que ocorre naturalmente, e que existe em uma quantidade constante de 0,0012%, utilizando um contador de cintilação corporal(30).

Técnicas de imagem
A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) fornecem uma boa aproximação anatômica das medições da musculatura esquelética e da gordura, permitindo que o tecido adiposo visceral seja diferenciado do tecido adiposo subcutâneo. São exames de alto custo, entretanto se aproximam do padrão-ouro para avaliação da massa muscular. Cortes finos no abdome e terço médio da coxa também fornecem excelentes estimativas da massa corporal magra e gorda, promovendo uma solução prática para clínicos e pesquisadores(22).

Caquexia reumatoide

Definição

Caquexia reumatoide foi primeiro descrita por Paget(28), em 1873, e é o termo usado para descrever a perda de massa celular corporal (MCC), predominantemente no músculo-esquelético, que ocorre em aproximadamente dois terços dos pacientes com artrite reumatoide.

A importância da MCC está implícita nos seus subcompartimentos. Por exemplo, a massa celular do músculo-esquelético prediz, diretamente, força e status funcional(7) a esquelética e a visceral determinam a energia(54) a do sistema imune é essencial para sua função de proteção. Dessa forma, perda da MCC está associada à diminuição do status funcional, bem como da ação do sistema imune, constituindo um importante preditor de resposta na inanição, doença crônica e envelhecimento(54).

Todas as situações clínicas em que ocorre perda de 40% ou mais da MCC há associação com a morte. Por outro lado, perda inferior, embora não diretamente fatal, compromete severamente a força muscular, o equilíbrio, a mobilidade funcional, a função imune, e está associada com perda da independência, depressão, com importante redução da qualidade de vida(38).

Pacientes com artrite reumatoide com controle adequado por medicamentos têm uma redução de 13% a 14% na MCC, quando comparados a controles do mesmo sexo, idade, raça e peso(3). Embora isso não seja exorbitante em termos absolutos, representa cerca de 30% da máxima perda (40%) de massa celular relacionada à sobrevivência(35,38).

Dessa forma, caquexia reumatoide pode ser definida como perda involuntária da MCC, que predomina no músculo-esquelético, com ausência ou leve diminuição do peso corporal, na presença de uma MG estável ou pouco aumentada(38).


Figura 1 - Substâncias liberadas pelos macrófagos e sua relação com a caquexia. Adaptado de Walsmith J, Roubenoff R. Cachexia in rheumatoid arthritis. Int J Cardiol 2002 85:89–99.

Mecanismos
Embora a causa precisa da caquexia reumatoide ainda não tenha sido definida, há vários mecanismos potenciais que têm sido estudados. A etiologia parece ser multifatorial e envolve a produção excessiva de citocinas inflamatórias (Figura 1), marcadamente do fator de necrose tumoral a, e a produção de IL-1b (IL-1b) redução periférica da ação de insulina diminuição da atividade física(55).

O fator de necrose tumoral a é provavelmente o mediador central da perda muscular na artrite reumatoide. Inúmeras evidências sugerem que o TNF-a está também correlacionado com a perda de massa muscular verificada em pacientes caquéticos. A IL-1 induz efeitos biológicos similares aos do TNF e parecem agir de maneira sinérgica. A IL-6 direciona a síntese de proteínas agudas no fígado sendo o mediador final comum resultante das atividades de uma cascata de citocinas elicitadas pela presença de células tumorais, endotoxina, TNF-a e IL-1(42).

Evidências também sugerem que o TNF-a pode promover a caquexia, indiretamente, por resistência periférica à insulina. Esta relação vem sendo estudada na artrite reumatoide(12,13). Acredita-se que a atividade física reduzida pode ser uma consequência da caquexia reumatoide e contribua para a mesma, além de exacerbar a perda muscular associada ao processo inflamatório que ocorre na doença.

Para entender o papel da inflamação e das citocinas inflamatórias na etiologia e patogênese da caquexia reumatoide é importante assinalar que proteínas intracelulares (proteínas miofibrilares, tais como actina e miosina) estão em constante renovação no organismo, isto é, são continuamente degradadas em seus constituintes, aminoácidos, e são repostas por nova síntese proteica. Dessa forma, a taxa de degradação e síntese proteica em cada célula deve estar em perfeito equilíbrio, uma vez que um aumento da degradação e/ou diminuição da síntese, se sustentado, pode resultar em acentuada perda celular no organismo como um todo (21). Assim, alterações na composição corporal refletem alterações na proteína corporal e no balanço energético.



A resistência periférica à insulina e a baixa atividade física, associadas à inflamação, têm sido implicadas na etiologia e patogenia da caquexia reumatoide(44,45). Presume-se que a produção do TNF-a assuma papel importante na redução da ação da insulina. Em adição, além de ser produzido pelas células imunes, o TNF-a é produzido pelo músculo-esquelético(40), bem como pelos adipócitos(13), e essa produção parece interferir com a via de sinalização do receptor de insulina(12). Dessa forma, o TNF-a é um importante mediador da resistência à insulina na AR e promove, indiretamente, caquexia pela atenuação dos efeitos anticatabólicos da insulina.

A razão para redução da atividade física na AR é multifatorial e envolve uma combinação de dor e edema articular, além deformidades que dificultam a atividade física. Em adição, a caquexia, per si, contribui para baixa atividade física na AR devido à fraqueza muscular causada pela redução da força gerada nas unidades do músculo- esquelético. Consequentemente, a AR determina um círculo vicioso no qual perda muscular e baixa atividade física reforçam uma a outra e predispõem ao ganho de gordura. Por sua vez, o aumento da gordura diminui a capacidade funcional e aumenta os níveis do fator de necrose tumoral a. O aumento desta citocina promove caquexia, diretamente e indiretamente, por acelerar o catabolismo de proteínas e reduzir a ação da insulina(13).

Consequências
Na AR há um aumento da mortalidade por todas as causas de duas a cinco vezes(46) e a expectativa de vida está reduzida em 3 a 18 anos(31). A maioria das mortes é atribuída à infecção, doença arterial coronariana ou doença respiratória(27). A causa subjacente da mortalidade acelerada, especialmente por doenças cardiovasculares, pode ser parcialmente relacionada aos efeitos metabólicos e vasculares da inflamação sistêmica crônica, além da própria caquexia reumatoide que provoca uma redução de 15% da massa celular corporal(38). A redução da massa celular corporal, o tratamento imunossupressor e a atividade da doença estão relacionados à diminuição da função do sistema imune, ocasionando aumento do risco de infecções(36,46).
As alterações metabólicas(19) encontradas na caquexia estão descritas no Quadro 4.

Há uma forte evidência de que um baixo IMC está associado ao aumento da mortalidade por todas as causas(5) e à mortalidade cardiovascular na artrite reumatoide(20). O aumento da mortalidade cardiovascular com redução do IMC na artrite reumatoide inverte a tendência da população em geral, em que a obesidade está claramente associada ao aumento da mortalidade cardiovascular(15).

A osteoporose na artrite reumatoide é agravada pela diminuição da atividade física, a qual está relacionada com a massa muscular. Assim, a diminuição da massa magra deve ser considerada fator de risco para osteoporose nos pacientes reumatoides(41).

Conclusão

Os autores recomendam a investigação diagnóstica da caquexia nos pacientes reumatoides com base nas evidências de que esta condição está relacionada ao aumento da morbidade e da mortalidade, especialmente infecção e doença cardiovascular. Sugerem, ainda, atenção especial em relação à inatividade física, perda de massa muscular e osteoporose, condições essas inter-relacionadas que interferem consideravelmente na qualidade de vida destes pacientes.




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