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Normas de Publicação da RBM Revista Brasileira de Medicina



Revisão
Doença hepática alcoólica
Alcoholic liver disease


Moysés Mincis
Professor titular da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina. Professor titular da Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de Ciências Médicas de Santos (FCMS).
Ricardo Mincis
Professor mestre da Disciplina de Gastroenterologia da FCMS.
Endereço para correspondência:
Rua Baronesa de Itu, 821 - Apto. 142
CEP 01231-001 - São Paulo - SP.

RBM Jun 10 V 67 Especial Clínica Geral

Unitermos: alcoolismo, doença hepática
Unterms: alcoholism, liver disease

Numeração de páginas na revista impressa: 21 à 31

Resumo


Os autores comentam fundamentados em revisões sistemáticas e de meta-análises os aspectos mais importantes da doença hepática alcoólica (DHA), especialmente quanto ao diagnóstico e o tratamento. O diagnóstico deve basear-se na anamnese, exame físico, exames laboratoriais (por vezes incluindo alguns novos), métodos diagnósticos por imagem, exame histológico em alguns casos e resposta terapêutica à abstenção alcoólica. Comentam sobre as associações álcool e drogas, álcool e vírus das hepatite B e C, doença hepática gordurosa não alcoólica e álcool e carcinoma hepatocelular.

O tratamento deve incluir abstenção etílica, tratamento do alcoolismo e do estado geral. Comentam sobre o uso de medicamentos na DHA e a respeito do transplante hepático. Ressaltam que a vacinação contra a hepatite B em alcoólatras a dose recomendada deve ser o dobro da utilizada comumente.

Introdução

A DHA, ou seja, a hepatopatia induzida pelo etanol e/ou seus metabólitos representa protótipo de doença em que convergem fatores biológicos, clínicos, epidemiológicos e psicológicos. A DHA representa o modelo de doença humana desencadeada pelo próprio homem e modulada por diversos fatores. Diferentemente de muitas outras doenças, a DHA pode ser evitada, desde que a ingestão etílica não ultrapasse determinados limites, e permanecer estacionada ou mesmo regredir após abstenção alcoólica. A DHA apresenta incidência alta em quase todos os países, inclusive no Brasil, afetando homens e mulheres, adultos, crianças e o próprio feto, sendo uma das manifestações do alcoolismo fetal. A DHA é a causa mais frequente de disfunção hepática nos Estados Unidos. A DHA é a terceira ou quarta causa mais comum de morte, considerando indivíduos entre 25 e 64 anos, nos maiores centros urbanos dos Estados Unidos e Canadá. Para ressaltar a importância dessa doença mencionaremos trabalho prospectivo realizado nos Estados Unidos(1). Os autores estudaram 280 pacientes com DHA. Após 48 meses de seguimento verificaram que mais da metade do grupo com cirrose e dois terços dos que tinham cirrose e hepatite alcoólica (HA) haviam falecido. Nos Estados Unidos cerca de 15 a 20 milhões de indivíduos são alcoólatras(2). O consumo médio de álcool naquele país é de aproximadamente 7 litros “per capita”/ano. O custo anual nos EUA, atribuído ao uso do álcool, é de 185 bilhões de dólares. E ocorrem naquele país cerca de 85.000 mortes anualmente relacionadas ao consumo de álcool. Em alguns hospitais universitários o álcool é atualmente a principal causa de cirrose, entre os cirróticos internados(3). Dados recentes mostram ter havido diminuição (nos últimos anos) de mortes por cirroses com mínima redução no consumo de bebidas alcoólicas, provavelmente devido aos progressos no tratamento de pacientes com DHA e doenças coexistentes. Em publicação recente há dados sugestivos de consumo excessivo de bebidas alcoólicas no Brasil(4). Segundo dados da Secretaria Nacional Antidrogas, há 11% de indivíduos dependentes do álcool. Não há, contudo, dados sobre a incidência de DHA, como um todo, abrangendo muitos Estados em nosso país. Em inquérito nacional que realizamos em 1991, com dados fornecidos por alguns Estados, a prevalência de cirrose alcoólica variou entre 12% e 30% dos etilistas estudados(5). Em trabalho realizado na Suécia se verificou que mortes prematuras causadas pelo alcoolismo foram tão frequentes quanto as devido ao câncer ou doença coronariana. Entre os idosos o número de hospitalizações é tão grande quantas as causadas pelo enfarte do miocárdio. Verificou-se que recentemente vem aumentando nos Estados Unidos o consumo de álcool em indivíduos com mais de 65 anos(6).

Se o álcool é tão prejudicial, por que se bebe? Provavelmente porque o álcool é uma droga que pode atenuar a ansiedade, a depressão e as tensões da vida moderna pela fácil disponibilidade e aceitação social e por ser muito divulgado por diversos meios de comunicação, que apregoam “suas qualidades” (melhor adaptação social, relacionamento entre as pessoas e, ultimamente, muito mencionado, capaz de reduzir os índices de mortalidade por coronariopatias), sem salientar seus enormes riscos quando consumido de modo excessivo. Em trabalho recente se concluiu que o consumo diário de vinho tinto, em doses consideradas “pequenas” atuou como protetor de coronárias(7). As conclusões de trabalhos como esse, assim como as de outra pesquisa que sugerem benefícios de “doses pequenas” sobre o cérebro(8) (realizado esse último com metodologia não apropriada)(9) devem ser muito cuidadosas. Não devem significar estímulo para o consumo de bebidas alcoólicas, especialmente àqueles que com “tanto sacrifício” desejam abandonar o vício.

É indispensável uma “visão global”, salientando os enormes riscos das bebidas alcoólicas quando consumidas em quantidade excessiva. Vale salientar também que, mesmo em doses diárias pequenas, há o risco de desenvolver dependência (sendo essa imprevisível). Os efeitos benéficos mencionados não foram verificados em todos os trabalhos. Em estudo epidemiológico o mencionado consumo de etanol (em qualquer bebida alcoólica) não diminuiu os índices de mortalidade por doença coronariana(10). O uso de álcool em indivíduos de meia-idade não se justifica como terapêutica(11). Em estudo de meta-análise em sete trabalhos se verificou em dois deles que não houve evidência de efeito benéfico de vinho em homens sobre doença vascular(12).

Hepatotoxicidade do etanol

Sabe-se atualmente que o etanol é uma substância hepatotóxica(13). A comprovação da hepatotoxicidade do etanol baseou-se em estudos epidemiológicos e em trabalhos realizados, principalmente em macacos babuínos e no próprio homem. Estudos epidemiológicos possibilitaram demonstrar que há correlação entre o consumo per capita de etanol e índices de mortalidade por cirrose em vários países. Vale mencionar trabalho realizado em macacos babuínos em que foi possível obter desenvolvimento de cirrose com a administração de etanol, aos quais forneceu-se “dieta protetora”, ou seja, sem ter havido deficiência nutritiva concomitantemente. No homem houve formação de esteatose, com alterações ultraestruturais, após 48 horas de administração de uísque, em doses consideradas “sociais”. A hepatotoxicidade do etanol está intimamente relacionada com o metabolismo do etanol.

Metabolismo do etanol

Esquematicamente, cerca de 2% a 10% da quantidade de álcool ingerida são eliminadas pelos rins e pulmões, sendo o restante oxidado principalmente no fígado, que contém a maior quantidade de enzimas capazes de metabolizá-lo. Quantidades mínimas podem ser oxidadas no estômago. Para a metabolização do álcool etílico há necessidade da participação de enzimas e cofatores. As enzimas são: ADH (álcool dehidrogenase), aldeído dehidrogenase (ALDH), sistema microssômico de oxidação do etanol (MEOS), que induz o citocromo específico P-4502E1 (um dos citocromos do sistema MEOS). Os cofatores são NAD e NADP+O2. A oxidação do etanol se processa em duas fases. Na primeira este é transformado em aldeído acético (substância vasoativa mais tóxica que o próprio etanol). Nessa primeira fase participa a enzima ADH. Na segunda fase o aldeído acético é transformado em acetato, com a participação do cofator ALDH. Em consequência da oxidação do etanol ocorrem importantes modificações bioquímicas: aumento da relação NADH/NAD, formação de aldeído acético, proliferação microssomal (pela indução do sistema MEOS), entre outras, que integram o conjunto de mecanismos capazes de causar dano ao fígado.



Mecanismos de dano hepático

Para sintetizar, o Quadro 1 lista esses mecanismos.

Fatores de risco

No Quadro 2 são citados os fatores de risco para a DHA.

Quantidade ingerida de etanol e duração da ingestão - Não há consenso entre os autores quanto a este item. Alguns afirmam que há riscos para a formação de DHA quando o consumo de etanol excede 80g ao dia, enquanto outros mencionam que há necessidade de ingestão diária de, pelo menos, 160 g para induzir hepatite ou cirrose. Alguns autores consideram que doses bem menores, ou seja, 40 g/dia para homens e 20 g/dia para mulheres constituem fatores de risco. Outros avaliam o risco pela quantidade ingerida durante a semana, isto é, 210 g/semana para homem e de 140 g/semana para a mulher. A média de consumo de álcool pode também ser calculada pelo número de unidades por semana (1 unidade = 1 copo de vinho ou 270 ml de cerveja). Uma unidade contém 7g de álcool. Segundo esse critério o risco relativo para desenvolvimento de cirrose em consumidores de 28 até 41 unidades de álcool por semana (durante 12 anos) é de 3% para o sexo masculino e de 4% para o feminino. Outros estudos ressaltam que alcoolistas têm chance de 20% a 30% durante toda a vida para desenvolver cirrose. A continuidade (consumo diário e não apenas em fins de semana) favorece a formação e a progressão da DHA, pois dificulta a regeneração. Em alguns trabalhos se verificou que os índices de desenvolvimento de cirrose foram menores entre os que ingeriam álcool intermitentemente, quando comparados com os etilistas que bebiam diariamente. A mulher é mais suscetível ao dano hepático pelo etanol, condição que poderia ser explicada: a) em geral tem menos água corporal e pesam menos que os homens b) menor atividade da ADH gástrica, condição que diminui a metabolização do etanol no estômago, causando maior etanolemia c) eventualmente existência mais frequente de doenças broncopulmonares e anemia, que aumentariam risco de lesão hipóxica do fígado e, portanto, necrose hepatocelular e cirrose d) eventualmente mais predisposição para doenças autoimunes e para produzir mais anticorpos que o homem, após estimulação com antígenos e) ação de estrógenos, facilitando a endotoxemia. A deficiência nutritiva potencializa o efeito hepatotóxico do etanol. Por outro lado, o consumo crônico de álcool pode causar deficiência nutritiva. Alguns tipos de bebidas podem conter substâncias hepatotóxicas, presença que verificamos em algumas pingas nacionais(15). Outras condições patológicas: obesidade, constitui fator de risco para a DHA ferro é comprovadamente hepatotóxico importante fumo, que contém substâncias carcinogênicas, está relacionado com pelo menos 14 tipos de câncer(16). Segundo a Organização Mundial da Saúde, dez mil pessoas morrem por dia, em decorrência do uso do cigarro. O fumo contém muitas substâncias carcinogênicas. Considerando que o fumo pode agravar, intensificar a fibrose hepática, não se pode excluir sua participação na doença hepática em geral e na DHA. Como será comentado, a coexistência de hepatites pelos vírus B e C pode agravar a DHA. O fator genético (que está relacionado com o tipo de isoenzimas que o indivíduo apresenta) é fator predisponente.

Álcool e drogas

O metabolismo de drogas compreende as seguintes fases: absorção, transporte no sangue, captação hepática, transporte intracelular, formação bioquímica e excreção(17). O etanol pode aumentar o metabolismo de drogas, nas seguintes fases do seu metabolismo: absorção, ligação de proteínas com drogas no plasma, fluxo sanguíneo hepático, distribuição, captação hepática e fases 1 (oxidação) e 2 (síntese ou conjugação). No Quadro 3 há exemplos de agentes cuja hepatotoxicidade aumenta pelo efeito do etanol. As consequências dessa interação pode ser grave, fatal. Como exemplo vale lembrar que a ingestão concomitante de etanol e tranquilizantes ou barbitúricos pode aumentar a concentração sanguínea desses fármacos até níveis lesais. Alguns medicamentos, cuja dose seria ainda tolerada (exemplo 6 gramas ao dia de acetaminofen), podem pelo efeito do etanol representar hepatotoxicidade.



Álcool e hepatite B

Apesar dos avanços ocorridos, a hepatite B continua sendo um grande problema(18,19). Verificou-se que houve maior incidência de marcadores do vírus da hepatite B (exceto anti-HBs) em alcoólatras do que em indivíduos sadios. A ingestão de álcool agrava a hepatopatia pelo vírus B? Recomenda-se rotineiramente proibir a ingestão de álcool em pacientes com esta hepatopatia. Embora não haja amplos estudos controlados a esse respeito, mas considerando-se que o álcool é hepatotóxico e capaz de causar lesões, por vezes intensas, ao fígado, pode-se admitir que este órgão com alterações estruturais e funcionais apresente maior predisposição ao dano hepático. A intensidade do comprometimento esta relacionada com os fatores de risco, já mencionados. Resultados de estudos epidemiológicos permitem admitir que a ingestão de “pequenas doses” de álcool, durante longos períodos, poderia favorecer o desenvolvimento de cirrose a partir de doença hepática não alcoólica. Em alguns trabalhos se verificou que o prognóstico das hepatites agudas pelo vírus B é pior em alcoólatras. O vírus da hepatite B poderia desencadear ou agravar a DHA? Sabe-se que os etilistas apresentam, em geral, deficiência imunológica. Pode-se admitir, portanto, que este vírus possa representar fator agravante da DHA.

Álcool e hepatite C

Com relação à associação álcool e vírus C, sabe-se que o consumo crônico de bebidas alcoólicas pode modificar a história natural da hepatite crônica por este vírus, acelerando a fibrose, aumentando o risco de cirrose e carcinoma hepatocelular. Admite-se que o consumo de etanol favorece a aquisição e replicação do vírus da hepatite C. O etanol agrava a lesão pela hepatite C por causar danos aditivos, cuja patologia não é necessariamente semelhante em todos os casos, pois depende das características do consumo de etanol (dose, duração da ingestão, continuidade, entre outras) e das condições, da fase da hepatopatia pelo vírus C. A hepatite C, por outro lado, pode agravar, influir na evolução da DHA, cuja patogenia não é exatamente a mesma em todos os casos, estando relacionada com o tipo de lesão hepática (esteatose, HA, cirrose) e outras características do paciente com DHA.

Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)

A DHGNA é uma hepatopatia frequente e que pode, por vezes, existir em pacientes com DHA. Apresenta espectro que varia desde esteatose, isolada ou associada à esteato-hepatite com ou sem fibrose, com potencial para evoluir para a cirrose, até carcinoma hepatocelular. Há várias causas de DHGNA (obesidade, diabetes, entre outras), todas resultariam da síndrome metabólica, cujo elemento fisiopatológico fundamental é a resistência à insulina(20). O etanol agrava a DHGNA, sendo a intensidade do dano relacionada, principalmente, com os fatores de risco da DHA, já mencionados. O mecanismo do agravamento da DHGNA estaria relacionado ao aumento de hormônios e citocinas.

Álcool e carcinoma hepatocelular (CHC)

O CHC pode existir associadamente a outras hepatopatias ou como lesão hepática única. A associação hepática mais frequente é com a cirrose, que é lesão precursora mais comum de CHC geralmente macronodular e surgindo mais comumente em fase de abstenção alcoólica. Este fato poderia ser explicado, em parte, pelo desenvolvimento dos nódulos que predisporiam ao desenvolvimento de CHC. Este pode apresentar etiologia múltipla, quando há associação com a hepatite B, hepatite C, aflotoxina (associadamente ou não com o consumo de álcool). Quando há essa associação o álcool atua como cofator interagindo com os vírus B ou C, podendo aumentar o poder carcinogênico destas infecções virais. Verificou-se no Japão que a incidência de CHC aumentava cerca de oito vezes quando havia associação álcool e vírus B(21). Quanto à hepatite C, verificou-se que o risco de CHC é maior quando este está associado com álcool, por provável ação sinérgica entre esses dois agentes. O etanol tem ação direta (não apenas como cofator) na carcinogênese hepática. Um dos mecanismos estão relacionados à ação indutora sobre o P4502El, cuja consequência é a formação de aldeído acético, radicais livres e, consequentemente, disfunção celular(22,23).

Lesões hepáticas

Como consequência do metabolismo do etanol surgirão alterações bioquímicas que causarão alterações metabólicas e estas favorecem o desencadeamento de lesões hepáticas. Quadro 4.

Diagnóstico de DHA

O estudo diagnóstico da DHA deve basear-se em um conjunto de dados: anamnese, exame físico, exames laboratoriais, métodos diagnósticos por imagem, dados morfológicos, melhora marcante após abstenção alcoólica.



Anamnese

Os pacientes com DHA podem ou não apresentar sintomas. Estes são inespecíficos e compreendem, principalmente, anorexia, náuseas, vômitos, emagrecimento e dores abdominais. Nas formas intensas, com encefalopatia hepática, há sintomas relacionados com essa fase da hepatopatia e representados por alterações psíquicas (desorientação têmporo-espacial, confusão, sonolência, letargia, entre outras). O conhecimento dos hábitos etílicos é de fundamental importância. Para se formular a hipótese diagnóstica de DHA o consumo diário de álcool deve ser, no mínimo, de 40 a 80 g e durante período de, pelo menos, um ano. Como mencionado, a cirrose só se desenvolve após 8 a 10 anos e a HA, em geral, após cinco anos de consumo etílico. Para calcular em gramas a quantidade diária de etanol ingerida, aplicar a fórmula:

Quantidade/dia= dose em ml x grau x 0,8

100

Os graus das bebidas são: cerveja 4, vinho 12, conhaque 40, rum 40, uísque 43, pinga 46. Vale, contudo, lembrar que frequentemente os alcoólatras subestimam sua ingestão de álcool, informando que “bebem socialmente”. Deve constar da anamnese informações a respeito da eventual existência de doenças não hepáticas de etiologia alcoólica.

Exame físico

Ao exame físico os pacientes podem ou não apresentar sinais comumente relacionados ao alcoolismo e/ou doença hepática: febre, aranhas vasculares, icterícia, ginecomastia, eritema palmar, hepatoesplenomegalia, entre outros. O sinal mais comum é a hepatomegalia, presente em, aproximadamente, 80% dos casos de DHA (em pacientes que continuam ingerindo bebidas alcoólicas). Do ponto de vista prático, lembrar que a presença de fígado aumentado (de tamanho ou de consistência) é indicativa de doença hepática, alcoólica ou não alcoólica. Nas formas mais intensas, com encefalopatia hepática há frequentemente tremores de extremidades (flapping, asterix), hipertonia e hiper-reflexia, com sinal de Babinski ocasional bradilalia, bradicinesia, disgragia, micrografia, apraxia construcional, entre outros sinais. É relativamente comum (mas não específico de encefalopatia na DHA) a presença de foeter hepaticus (odor exalado pelo hálito, bastante desagradável, adocicado). A ascite está presente em 30% das formas leves e em, aproximadamente, 80% das formas moderadas a intensas.

Exames laboratoriais

Vários são os exames laboratoriais indicados para o estudo diagnóstico da DHA. Os principais são mencionados no Quadro 5.

AST e ALT não ultrapassam 300 UI/L, exceto em poucos pacientes com necrose esclerosante hialina ou quando há associadamente doença hepática induzida pelo paracetamol ou hepatite viral. AST/ALT igual ou maior que 2 é muito sugestivo de hepatite ou cirrose alcoólica. Na HA o índice AST/ALT maior que 2 ocorre em, aproximadamente, 70% dos casos. A especificidade deste teste é relativamente alta. A determinação da atividade sérica da GGT pode ser útil, pois está aumentada em número considerável de pacientes com DHA, mas pode também estar elevada em alcoólatras sem hepatopatia evidente e ainda em algumas doenças não hepáticas.

A FA está comumente aumentada na DHA. Altos índices de GGT/FA são mais sugestivos de DHA do que doença hepática não alcoólica.

As determinações dos níveis de albuminemia, do tempo de protrombina e da bilirrubinemia são úteis para detectar disfunção hepática. Exame importante é a determinação da função discriminante (FD) de Maddrey et al., muito útil para a avaliação prognóstica da HA. A FD é calculada determinando os níveis séricos de bilirrubina (µmol/l e o tempo de protrombina, utilizando a seguinte equação: FD:4.6 (tempo de protrombina / tempo-controle) + níveis de bilirrubina/17.1). A divisão do nível de bilirrubina por 17 L só deve ser feita quando o nível de bilirrubina for expresso em mg/dl, a fim de converter para µmol/L. Valores de 32 ou mais denotariam doença hepática intensa, com índice de mortalidade superior a 35%. Alguns centros médicos têm usado o Modelo para a “Fase Final” de Doença Hepática (MELD) que é indicado para determinar a urgência de transplante hepático e também para o prognóstico da HA. Tem relação absolutamente com a mortalidade em três meses(24). Tanto a FD quanto o modelo MELD apresentariam “problemas” quanto à validade (algumas falhas”). Existem também o Glasgow Alcoholic Hepatitis Score que inclui os seguintes dados: idade, contagem de leucócitos, ureia (no sangue), protrombina e níveis de bilirrubina. Embora útil, sua superioridade quanto aos anteriores mencionados necessita ainda comprovação. O Fibro Test ofereceria alternativa não invasiva para “medir fibrose”. Em estudo de meta-análise se verificou que o Fibro Test é uma alternativa (em vez da biópsia) para diagnosticar formas intermediária e intensa da fibrose hepática(25). Acti Test é exame útil para avaliar a intensidade da inflamação.

Embora os testes laboratoriais sejam úteis para o estudo diagnóstico da DHA, nem sempre há correlação entre os seus resultados e os dados histológicos. Alguns exames devem, por vezes, ser realizados para excluir doença hepática não alcoólica: hepatite crônica viral (vírus B ou C), hepatopatias autoimunes (colangite esclerosante primária, hepatite crônica ativa autoimune e cirrose biliar primária), hemocromatose genética e doença de Wilson, que requerem terapêutica específica. Devem ser, em geral, determinados no soro: fator antinúcleo, anticorpos antimúsculo liso e antimitocôndria AgHBs e Anti-HBc e anti-AvC ferro, ferritina e cobre séricos devem também ser determinados, especialmente se a biópsia hepática não for realizada. Estudo recente possibilitou verificar que níveis circulantes elevados de YKL-40 (uma glicoproteína de cartilagem humana) podem indicar fibrose hepática em pacientes com doença hepática alcoólica. O YKL-40 plasmático aumentaria paralelamente à intensidade da fibrose e na presença de inflamação hepática.



Métodos diagnósticos por imagem

As novas técnicas, não invasivas, de diagnóstico são úteis para o estudo das hepatopatias em geral. A ultrassonografia apresenta grande sensibilidade para o diagnóstico de esteatose, em razão da atenuação do feixe sonoro presente no parênquima. A especificidade é, porém, relativamente baixa. Estudo recente possibilitou demonstrar a existência de sinal ultrassonográfico considerado importante para o diagnóstico de HA aguda. Os autores denominaram esse sinal de “pseudossinal dos canais paralelos”, que corresponde à presença de estrutura tubular paralela, dentro de segmento hepático. Essa estrutura é formada por ramo da artéria hepática dilatado e um ramo venoso portal adjacente. A sensibilidade diagnóstica foi de 82%, a especificidade de 87% e a acurácia de 84%. Esse sinal não foi observado em pacientes com hepatopatias não alcoólicas e tampouco em indivíduos sadios. A ultrassonografia pode ser útil para o diagnóstico diferencial com icterícia obstrutiva, pois nesta pode haver, como em algumas hepatopatias alcoólicas, hiperbilirrubinemia, com aumentos de FA e GGT e níveis baixos de AST e ALT. A ultrassonografia com contraste é exame útil para o estudo de nódulos hepáticos(26). A tomografia computadorizada, exame atualmente simplificado pelo advento do tipo espiral, pode mostrar dados sugestivos de esteatose e aspecto característico de fibrose hepática confluente na cirrose hepática avançada. A ressonância magnética possibilita, especialmente se forem utilizadas técnicas especiais, detectar a presença de esteatose. É exame útil para o diagnóstico de cirrose, para o diagnóstico diferencial entre cirrose alcoólica e cirrose biliar primária e para detectar a presença de necrose periportal e lobular, além de inflamação portal. Esse exame é, provavelmente, mais sensível que a ultrassonografia e a tomografia computadorizada para identificar nódulos regenerativos (estes podem à ultrassonografia e à tomografia mimetizar hepatocarcinoma). Em alguns trabalhos se verificou que a ressonância magnética possibilita mais facilmente identificar hepatomas do que aqueles dois outros exames mencionados ou a cintilografia. Dispõe atualmente da elastografia que visa “medir” a elasticidade hepática. Quanto mais endurecido o tecido hepático mais rápido a propagação da onda. A elastografia tem excelente correlação com o estádio da fibrose, avaliada através da escala de METAVIR. Em estudo de meta-análise se concluiu que o exame apresenta excelente acurácia para o diagnóstico de cirrose hepática(27). A elastografia é exame útil para monitorização da fibrose hepática e para a detecção precoce de cirrose.

Dados morfológicos

Apesar da importância dos dados clínicos, testes laboratoriais e dos métodos diagnósticos por imagem, o diagnóstico de DHA, do tipo de lesão e de sua atividade, só pode ser estabelecido com precisão, incluindo os dados morfológicos fornecidos pela laparoscopia e biópsia. Entretanto os dados morfológicos, sem o conhecimento dos dados clínicos (especialmente os hábitos etílicos) não possibilita o diagnóstico de “doença hepática de etiologia hepática”. Além disso, os dados do exame histológico não informam sobre a disfunção hepática (e desse modo não substituem os denominados testes de função hepática). Por outro lado, devemos lembrar que frequentemente a biópsia hepática não é realizada por várias razões, entre as quais por haver distúrbios da hemostasia e recusa do paciente em submeter-se a esse exame. O Quadro 6 resume o valor da biópsia para o diagnóstico de doença hepática em etilistas.

Melhora marcante após abstenção alcoólica

Dado importante para o diagnóstico de DHA é a melhora clínica e laboratorial, que surgem após abstenção alcoólica. Contudo, a ausência dessa melhora não permite excluir a hipótese de DHA.

Associações clínico-patológicas em pacientes com doença hepática alcoólica

Várias condições patológicas estão comumente associadas em pacientes com DHA.

Pancreatopatias crônicas

Pacientes com cirrose alcoólica apresentam, comumente, comprometimento pancreático. Verificamos, baseado em dados de necrópsia, que houve frequência alta de pancreatopatias crônicas em indivíduos com cirrose alcoólica. Os dados da literatura referentes à frequência dessa associação variam conforme os trabalhos considerados. Pacientes com pancreatite crônica alcoólica apresentam, por vezes, associadamente, algum dano hepático porém é pouco frequente a presença de cirrose.
Hepatites pelos vírus B e C, carcinoma primitivo do fígado, deposição de ferro no fígado (comentados em fatores de risco).



Cardiomiopatia e hepatopatia no alcoolismo crônico

Sabe-se que o consumo crônico de etanol pode ocasionar cardiomiopatia. Acreditava-se, até recentemente, que alcoólatras que desenvolviam cirrose apresentavam certa “proteção” contra o dano etílico ao miocárdio e vice-versa. Entretanto, em estudos recentes se verificou que existe correlação positiva entre cardiomiopatia alcoólica e cirrose, dado sugestivo de possibilidade de mecanismo comum (toxicidade hepática e miocárdica pelo etanol) em nível celular. Os indivíduos homozigotos para ADH3 alelo (com baixo nível de oxidação de etanol) que consomem álcool moderadamente apresentam níveis mais elevados de HDL e diminuição significante de risco para enfarte do miocárdio.

Tratamento

A DHA deve ser considerada, em princípio, doença grave que pode conduzir o paciente ao coma e a morte. Os índices de mortalidade são maiores quando há encefalopatia, ascite, hiperbilirrubinemia e coagulopatia. O tratamento da DHA pode ser dividido, do ponto de vista didático, em clínico e cirúrgico. O tratamento clínico pode ser subdividido em não específico e específico.

Tratamento clínico

Tratamento não específico

Abstenção total de bebidas alcoólicas - Pode atenuar consideravelmente a insuficiência hepática e reduzir os níveis de hipertensão portal (devido, provavelmente, à mobilização da gordura hepática e diminuição da inflamação). A redução dessa gordura e da inflamação diminuirá o volume intra-hepático e o grau de compressão de vênulas hepáticas, sinusoides e comunicações intersinusoidais. A diminuição da hipertensão portal, por sua vez, ocasionará redução do volume da ascite, bem como diminuição da frequência de sangramentos de varizes e de insuficiência funcional hepatorrenal. A abstenção etílica em alcoólatras com esteatose geralmente proporciona rápida melhora clínica (com diminuição da hepatomegalia) e de testes laboratoriais. Dependendo de sua intensidade, a esteatose pode desaparecer após uma a seis semanas de abstinência alcoólica e dieta normal. Em alguns pacientes a deposição excessiva de gorduras no fígado desaparece, apesar da continuação da ingestão etílica. Embora se deva recomendar abstenção total de etanol, em alguns alcoólatras a diminuição acentuada de seu consumo é suficiente para reduzir significantemente a intensidade da esteatose. O efeito da diminuição do consumo etílico parece ser mais evidente quando há pequenos períodos (3 a 4 dias) de abstenção, intercalados com outros também curtos (4 a 5 dias) de consumo etílico. A esteatose, quando se desenvolve em pacientes diabéticos obesos ou muito desnutridos, devido a diversas causas, pode não desaparecer, apesar da cessação do consumo de etanol.

A HA pode regredir e o fígado apresentar-se histologicamente normal após período de cessação de ingestão alcoólica. Contudo, logo após a descontinuação de consumo de álcool, pacientes internados com HA podem apresentar piora quanto aos testes utilizados para o estudo funcional do fígado e relacionada com as complicações que ocorrem no curso da doença. Em presença de HA, a continuação de consumo etílico torna difícil, eventualmente impossível a regressão dessa lesão. A cessação de consumo alcoólico é importante, embora não suficiente, em muitos casos, para a regressão da HA. Em alguns estudos se verificou que pacientes com HA que reduziram ou cessaram completamente a ingestão etílica apresentaram índices de sobrevida maiores, quando comparados com os que continuaram o consumo alcoólico.

A abstenção etílica em pacientes com cirrose alcoólica pode, segundo várias observações, aumentar a sobrevida, principalmente entre os pacientes que apresentam a forma compensada da doença (sem ascite ou icterícia). Alguns autores verificaram que a sobrevida dos cirróticos com ascite que continuaram a ingerir doses altas (2 g de etanol por quilo de peso ao dia) foi relativamente pequena. Resposta menos satisfatória à abstenção mencionada parece ocorrer em cirróticos que apresentaram sangramento de varizes esôfago-gástricas. Os pacientes que têm cirrose e HA parecem não se beneficiar tanto com a abstinência alcoólica (quando comparados com os cirróticos sem HA). Em algumas pesquisas se verificou que a cessação de consumo de álcool aumentou a sobrevida de cirróticos com shunts portocava.

A fibrose perivenular é dano hepático reversível, sendo a abstinência alcoólica medida fundamental. Os pacientes com essa lesão, que continuam a ingerir álcool, apresentam propensão para evolução rápida para formas mais graves da DHA. Quanto à hepatite crônica ativa, de etiologia alcoólica, pode, em alguns casos, regredir após cessação de consumo etílico.

Com relação à degeneração gordurosa microvesicular pode também regredir após a mencionada abstinência. Os 20 casos estudados por Uchida (1993) regrediram. Quanto ao tratamento da dependência etílica, nos Estados Unidos, o Food and Drug Administration aprovou dois medicamentos: dissulfiram e naltrexona para a terapêutica do alcoolismo. Na vigência de síndrome de abstinência alcoólica se pode indicar os benzodiazepínicos.

Tratamento específico
O tratamento específico diz respeito aos medicamentos que, em estudos controlados, foram eficazes no tratamento da DHA.

Corticosteroides
Os corticosteroides têm, entre outros, os seguintes efeitos benéficos: aumentam o apetite, que está geralmente diminuído em etilistas atuam como anti-inflamatório podem proteger membranas plasmáticas e de organelas contra efeitos tóxicos do etanol e de seus metabólitos poderiam atenuar a ação citotóxica de anticorpos células T-dependente, assim como da linfocina por essas produzidas diminuem a produção das interleucinas 6 e 8 e fator a de necrose tumoral inibem a adesão de neutrófilos em células endoteliais. Os corticosteroides também aumentam a produção de albumina e inibem a dos colágenos I e IV. Entretanto, o seu emprego pode ocasionar efeitos adversos: favorecem o aparecimento de infecções, septicemia em pacientes com DHA, os quais são geralmente imunodeprimidos pode desencadear, embora raramente, pancreatite aguda e quadros psicóticos, entre outros efeitos colaterais. Esses medicamentos estão indicados no tratamento da forma intensa da HA, em pacientes que não estejam apresentando hemorragia gastrointestinal ou infecções.

Consideramos forma intensa da HA quando o FD for maior que 32 ou quando houver encefalopatia espontânea. Os corticosteroides estão contraindicados em doentes com o vírus da hepatite B, Aids e, possivelmente, com o vírus da hepatite C. Os diabéticos devem ser rigorosamente monitorizados, em vista das complicações que podem surgir, quando em uso desses medicamentos.

Quanto às interações, a coadministração de digoxina pode aumentar a toxicidade digitálica, secundária a hipocalemia estrogênios podem aumentar os níveis de metilprednisolona quando forem usados com diuréticos deve-se monitorar para hipocalemia.
A revisão da literatura permite verificar que foram utilizados os seguintes corticosteroides: prednisona, prednisolona e 5-metilprednisolona, doses que variam de, aproximadamente, 35 mg a 80 mg ao dia durante (na maioria dos trabalhos) quatro a seis semanas.Alguns autores sugerem utilizar prednisolona em vez de prednisona(28), pois esta requer conversão para prednisolona (forma ativa). Os efeitos benéficos desses medicamentos parecem durar pelo menos um ano(29).

Verificou-se em estudo randomizado com 101 etilistas com HA que prednisona, 30 mg ao dia, foi superior a extenso “cocktail” de antioxidantes e cujos índices de mortalidade foram, respectivamente, 30% e 40%(30).
Em revisão sistemática recente se concluiu que os glicocorticoides não foram eficazes no tratamento da HA. Os autores consideram, entretanto, serem necessárias casuísticas mais amplas com grupo-controle(31).

Esteroides anabolizantes, propiltiuracil e colchicina
Estudos atuais mostraram não serem eficazes no tratamento da DHA.

Ácido ursodesoxicólico (AUDC)
Esse medicamento parece ter propriedades hepatoprotetoras. Não há estudos controlados que justifiquem o uso de AUDC na DHA. Seu efeito benéfico é evidente no tratamento da colestase intra-hepática (não incomum na DHA) leve ou moderada. Indicamos na DHA com colestase, na dose de 150 mg, 3 a 4 vezes ao dia, até o desaparecimento (ou grande atenuação) da icterícia.

S-adenosil-L-metionina (Same)
Same é um metabólito fisiológico sintetizado a partir da metionina e ATP e exerce papel essencial nas reações bioquímicas de transmetilação e transulfuração. Same é convertida em cisteína que é necessária para a síntese de glutatião, substância-chave na proteção do fígado contra a ação de radicais livres e compostos tóxicos de origem endógena está diminuída em diversas doenças hepáticas e não hepáticas. Em estudos experimentais em ratos foi capaz de prevenir a esteatose induzida pelo etanol.

Há na literatura trabalho prospectivo em pacientes com HA intensa e no qual se observou que a administração endovenosa de 200 mg, duas vezes ao dia, durante 14 dias, ocasionou melhora clínica e laboratorial, em 36% dos casos(32).

Em trabalho prospectivo, randomizado, duplo-cego se verificou que Same foi eficaz no tratamento da cirrose alcoólica, especialmente Child A e B(33). Entretanto, em revisão sistemática concluiu-se não haver dados para indicar nem contraindicar Same na DHA. Foi sugerido, para melhor avaliação, estudos por períodos mais longos(34).

Fosfatidilcolina
Em babuinos que ingeriam etanol, durante mais de seis anos e meio, observou-se que a suplementação da dieta com extrato de lecitina poli-insaturada de feijão de soja, contendo 94%-98% de fosfatidilcolina, preveniu o desenvolvimento de fibrose portal e cirrose. Verificou-se, também, que o aumento dos níveis circulantes de dilinoleylphosphatidyl choline estava associado com a proteção contra o estresse oxidativo e fibrose hepática no homem. Em pacientes com cirrose alcoólica a fosfatidilcolina diminuiu os níveis de aminotransferases e de bilirrubina, mas não aumentou a sobrevida nem melhorou as alterações histológicas. Segundo alguns autores, os efeitos benéficos não foram adequadamente avaliados porque os pacientes dos grupos estudados reduziram acentuadamente o consumo de etanol durante o seguimento. Assim, deve-se considerar fosfatidilcolina terapia experimental até que novos e amplos estudos sejam desenvolvidos.

N-acetilcisteina (EV)

Embora em estudos preliminares foi considerado eficaz no tratamento da HA, em trabalho recente randomizado não se verificou seu efeito benéfico(35).
Pentoxifilina
Atua diminuindo a viscosidade do sangue, inibe a adesão de neutrófilos e modula a liberação de citocinas (entre outros efeitos). A ação benéfica no tratamento da HA intensa parece estar relacionada principalmente com a diminuição do risco de desenvolvimento da síndrome hepatorrenal, mas não tem efeito significante na mortalidade(36). Atualmente está sendo desenvolvido protocolo pela The Cochrane Collaboration sobre a pentoxifilina.

Silimarina
Há dois estudos randomizados em pacientes com cirrose alcoólica. Em um se concluiu ser eficaz e no outro não se confirmou sua eficácia.

Infliximabe
Embora tenha sido eficaz em alguns pacientes com HA intensa(37), houve efeitos colaterais importantes. Portanto esse medicamento não deve ainda ser indicado no tratamento de pacientes com HA.

Transplante hepático (TH)

As indicações são resumidamente as seguintes: a) todos os pacientes com DHA podem, em princípio, ser incluídos como candidatos se estiverem em fase avançada b) o critério de seleção deve basear-se em dados clínicos, os mesmos utilizados para hepatopatias não alcoólicas excluindo-se naturalmente os que apresentam comprometimento significativo extra-hepático, especialmente disfunção cerebral, pancreatite crônica, cardiomiopatia e alterações músculo-esqueléticas e avaliando os aspectos psicossociais(38) c) período de abstenção alcoólica de, pelo menos, seis meses antes do transplante d) abandono do fumo, especialmente após o transplante e) evitar, se não for indispensável, o TH na HA. Atualmente a cirrose alcoólica é a segunda indicação mais frequente de TH no Brasil e no mundo. A sobrevida após um ano de transplante é semelhante a que ocorre em outras hepatopatias crônicas, entre 60% e 100%. A sobrevida após cinco anos de transplante também apresenta altos índices. A recidiva após o TH é, segundo alguns autores, de 33%, com potencial de dano ao enxerto.

Vacinação contra a hepatite B em alcoólatras

Deve-se indicar o dobro da dose utilizada comumente.




Bibliografia
1. Chedid A, Mendenhall CL, Garside P. Prognostic factors in alcoholic liver disease. Corporative Study Group. Am J Gastroenterol 199186(2):210-6.
2. Carithers RL Jr. Alcoholic hepatitis and cirrhosis. In: Kaplowitz N. editor. Liver an biliary disease 2ª ed. Baltimore, Lippincot Williams & Wilkins 1996 p.377-89.
3. Sherlock S, Dooley J. Alcohol and the liver. In: Sherlock S, Dooley J. editors. Diseases of the liver and biliary system. 11ª ed. Oxford Blackwell Science 2002 p.381-98.
4. Szwarcwald CL, Viacava F. O Brasil em dados: a Pesquisa Mundial de Saúde. Diagnóstico & Tratamento 20049:202-3.
5. Mincis M. Inquérito Nacional sobre doença hepática alcoólica. Apresentado ao XI Congresso Nacional de Hepatologia & Jornada Latino-Americana extra de Hepatologia 1991. Foz do Iguaçu 3 a 6 de abril de 1991.
6. Seitz HK, Strickel M. Alcoholic liver disease in the elderly. Clin Geriatr Med 200723:905-12.
7. Mukamal KL, Conigrave KM, Mittlemen MA et al. Roles of drinking pattern an type of alcohol consumed in coronary heart disease men. N Engl J Med 2003348:109-18.
8. Stampler MJ, Kang JH, Chen J, Cherry R, Grodstein F. Effects of Moderate Alcohol Consumption on Cognitive Function in Woman. N Engl J Med 2005352:245-253.
9. Evans DA, Bienias JL. Alcohol Consuption on Cognition. N Engl J Med 2005352:289-290.
10. Criqui MH, Ringel BL. Does diet or alcohol explain the French paradox? Lancet 1994344:1719-23.
11. Wannamethee SE, Shaper AG. Taking up regular drinking in middle age: effect on major coronary heart disease events and mortality. Heart 200287(1):32-6.
12. Di Castelnuevo A, Rotondo S, Iacoviello L, Donaldi MB. Meta-analysis of wine and beer comsuption in relation to vascular risk. Circulation 2002105(24):2896-44.
13. Mincis M. Doença Hepática Alcoólica. In: Mincis M. Editor. Gastroenterologia & Hepatologia 4ª Ed. São Paulo, Casa Lemos Editorial, p. 847-872.
14. Reuben A. Alcohol and the liver. Curr Opin Gastroenterol 2007 23(3):283-291.
15. Mincis M, Mizuta K, Bulhões M, Andriolo M, Khouri S, Doin P. Substâncias hepatotóxicas em pingas nacionais. Rev Ass Med Brasil 199339(4):234-6.
16. Brown LM. Epidemiology of Alcohol – Associated Cancer. In: Cho CH, Purohit V, editors. Alcohol, Tabacco and Cancer. Basel (Switzerland), Karger. 2006, p.13-28.
17. Mincis M. Doença Hepática induzida por drogas. In: Mincis M, Editor. Gastroenterologia & Hepatologia. 4ª Ed. São Paulo, Casa Lemos Editorial, 2008 p. 883-891.
18. Lai CL, Yen MF. Chronic Hepatitis B. New Goals, New Treatment. N Engl J Med 2008359(23):2488-2491.
19. Mincis M, Mincis R. Hepatites B. RBM 200663:50-5.
20. Mincis M. Esteatose e esteato-hepatite não-alcoólicas. In: Mincis M. Editor. Gastroenterologia & Hepatologia. 4ª Ed. São Paulo, Casa Lemos Editorial 2008, p. 873-882.
21. Oshima A, Tsukuma H, Hiyama T et al. Follow-up study of HBsAg-positive blood donnors with special reference to effect of drinking and smoking on development of liver cancer. Int J Cancer 198434:775-9.
22. Mc Killop IH, Schrum LW. Etanol and Liver Cancer. In: Cho CH, Purohit V. Editors. Alcohol, Tobacco and Câncer. Basel (Switzerland), Karger 2006. p. 76-101.
23. Reuben A. Alcohol and the liver Curr Opin Gastroenterol 2008 24(3):328-38.
24. Sette Jr H, Barros MFA, Lopes Neto, EPA. Transplante Hepático. In: Mincis M, editor. Gastroenterologia & Hepatologia 4ª Ed. São Paulo, Casa Lemos Editorial 2008. p 1027-1035.
25. Poynard T, Morra R, Halton T et al. Meta-analysis of Fibro Test diagnostic in chronic liver disease. BMC Gastroenterology 20077:40 doi:10.1186/147-230X-7-40.
26. Schmillevitch J. Ultrassonografia com contraste para o estudo de nódulos hepáticos In: Mincis M, Editor. Gastroenterologia & Hepatologia. 4ª Ed. São Paulo. Casa Lemos Editorial 2008 p.75-8.
27. Friedrich-Rust MO, ONG M-F, Martens S et al. Performance of liver fibrosis: A meta-analysis. Gastroenterology 2008134:960-974.
28. O’Shea RS, Mc Cullough AJ. Treatment of alcoholic hepatitis. Clin Liver Dis 20059:103-134.
29. Mathurin P, Duchatelle V, Ramond M et al. Survival and prognostic facturs in patients with severe alcoholic hepatitis treated with prednidone. Gastroenterology 1996110:1847-53.
30. Phillips M, Curtis H, Portman B. Antioxidants versus corticosteroids in treatment of severe hepatitis: a randomized Clinical Trial. J Hepatol 200644:784-790.
31. Rambaldi A, Saconato HA, Cristensen E et al. Systematic review: glucocorticoids for alcoholic hepatitis – a Cochrane Hepato-Biliary Griup systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 200827:1167-1178.
32. Oliveira MH, Menendez C, Hershenobich D. Acute administration of S-adenosil-L-methionine in therapy of alcoholic hepatitis (abstract). In: World Congress of Gastroenterology. Los Angeles October 2-7, 1994.
33. Mato JM, Camara J, Fernandes de Paz J et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis, placebo-controlled double-blind, multicenter trial. J Hepatol 199930(6):108-119.
34. Rombaldi A, Gluud C. S-adenosil-L-methionine of alcoholic liver diseases. Cochrane Data base of Systematic Rewiews 2006Issue 2. Art. No.: CD002235. DOI:10.1002/14651858. CD0022. pub 2.
35. Showaer S, Prince M, Bassedine M et al. A randomized trial of antioxidant therapy alone or eith corticosteroids in acute alcoholic hepatitis. J Hepatol 200747:277-283.
36. Lebrec D, Thabut D, Oberti F et al. Pentoxifylline for the treatment of patients with advanced cirrhosis. A randomized placebo-controlled, double-blinds trial. Hepatology 200746 Suppl 1(4):249A-250A.
37. Sharma P, Kumar A, Sharma BC et al. Infliximab monotherapy for severe alcoholic hepatitis and predictors of survival: An Open label trial. J Hepatol 200950:584-591.
38. Mcallum S, Marterton G. Liver Transplantation for alcoholic liver disease: A Systematic Review of psychosocial ion criteria. Alcohol & Alcoholism 200641:358-363.