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Cadernos de Gastroenterologia
Tratamento e retratamento do Helicobacter pylori
Treatment and retreatment of Helicobacter pylori


Luiz Edmundo Mazzoleni
Professor da Disciplina de Gastroenterologia Clínica da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul e da Disciplina de Gastroenterologia Clínica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Felipe Mazzoleni
Residente de Gastroenterologia do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul.
RBM Edição: Mai 10 V 67 N 5

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Indexado LILACS: S0034-72642010004300006

Unitermos: Helicobacter pylori, doenças gástricas.
Unterms: Helicobacter pylori, gastric diseases.

Numeração de páginas na revista impressa: 153 à 164

Resumo


O Helicobacter pylori (H. pylori) é o responsável pela mais prevalente infecção dos seres humanos. Aproximadamente metade da população mundial é portadora dessa bactéria e, no Brasil, a prevalência da infecção é de aproximadamente 60%. Apesar disso, os meios de transmissão do H. pylori ainda não estão totalmente estabelecidos. A infecção está claramente associada com diversas doenças, como úlcera péptica, adenocarcinoma gástrico e linfoma gástrico tipo MALT (mucosal associated lymphoid tissue). Parte da literatura aceita que o H. pylori seja uma das causas da dispepsia funcional, pelo menos em subgrupo dos pacientes com essa doença. Existem evidências de que o H. pylori esteja associado a manifestações extradigestivas. A identificação da infecção pode ser feita com procedimentos não invasivos e invasivos (usando a endoscopia). Embora nenhum consenso preconize o tratamento indiscriminado de todos os portadores do H. pylori, visto que a maioria é assintomática e não irá apresentar problemas em decorrência da infecção, a erradicação está inquestionavelmente indicada em algumas situações clínicas, como no tratamento das úlceras pépticas associadas ao H. pylori. A erradicação da infecção não é simples e os esquemas terapêuticos necessitam associação de múltiplos agentes farmacológicos. Mesmo com a utilização de complexas associações de antibióticos com bloqueadores da secreção gástrica, significativa parcela dos pacientes não consegue eliminar a bactéria e necessita retratamento com diferentes esquemas terapêuticos. Esta revisão aborda aspectos da infecção pelo H. pylori, do seu diagnóstico, das indicações para o tratamento e quais os esquemas terapêuticos mais indicados para a erradicação da bactéria.

O Helicobacter pylori (H. pylori)

Aspectos históricos e microbiológicos

A infecção pelo H. pylori e pelo Streptococcus mutans, que causa as cáries dentárias, provavelmente sejam as mais comuns infecções dos seres humanos(1). Em 1983, dois pesquisadores australianos, Robin Warren e Barry Marshall, chamaram a atenção do mundo científico ao descobrirem uma bactéria em biópsias gástricas de pacientes com gastrites crônicas e úlceras pépticas(2).

O H. pylori é uma bactéria gram-negativa, flagelada, com a propriedade de sobreviver no meio ácido do estômago apresenta especial tropismo pelo epitélio gástrico, tanto do estômago quanto de áreas de metaplasia gástrica fora do estômago, e provoca reações inflamatórias e imunológicas que perduram por toda a vida, a menos que a infecção seja erradicada.

Epidemiologia
A bactéria está presente em todo o mundo e em todas as idades. Estima-se, conservadoramente, que 50% da população mundial esteja infectada(3) (Tabela 1). A prevalência do H. pylori depende da idade e do país de origem, variando de 30% a 90%. Em países em desenvolvimento a prevalência entre adultos pode ser maior de 80%, enquanto em países desenvolvidos é de 20% a 50%(4). Em países em desenvolvimento a maioria das crianças é infectada antes dos dez anos e mais de 80% dos adultos são portadores da bactéria antes dos 50 anos(3). O risco de adquirir a infecção está relacionado ao nível socioeconômico e condições de vida nas primeiras fases da vida, que é o período de maior probabilidade de contaminação(5). Em países desenvolvidos existe maior prevalência nas faixas etárias acima de 45 anos, o que parece ser secundário a um “efeito de coorte”, e não uma aquisição contínua. Isso é explicado pela alta taxa de contaminação das crianças nascidas antes de 1950, quando esses países estavam em más condições econômicas e sociais.

No Brasil se estima que 60% a 70% dos indivíduos estejam infectados pelo H. pylori(6). Em Minas Gerais foi constatada prevalência de 34% da infecção em crianças de baixo nível socioeconômico e de 40% a 80% em adultos, também com influência direta do nível socioeconômico(7). Zaterka e cols.(8) demonstraram prevalências de 66,5% em homens e de 63,2% em mulheres em uma população de doadores de sangue no Estado de São Paulo. No Estado do Rio Grande do Sul um estudo encontrou prevalência de 72% de infecção pelo H. pylori em pacientes dispépticos funcionais(9).

Transmissão
Embora seja conhecido que o principal reservatório do H. pylori seja o estômago dos seres humanos, as rotas de transmissão continuam maldefinidas(10). A contaminação, em geral, ocorre nos primeiros anos de vida e as evidências sugerem que qualquer meio que permita o H. pylori alcançar o estômago pode potencialmente ser um meio de transmissão da infecção.

A transmissão se dá principalmente de pessoa a pessoa, através de exposição fecal/oral, gastro/oral ou oral/oral(11). A incapacidade do H. pylori de sobreviver em temperaturas ambientais por mais do que um a três dias favorece a hipótese que a transmissão ocorra mais de pessoa a pessoa, do que por reservatórios ambientais(12).

Uma das possibilidades de transmissão seria a via fecal/oral. Água contaminada, em países em desenvolvimento, poderia ser uma fonte ambiental de contaminação(13). No entanto, cultura do H. pylori nas fezes tem sido difícil, e a simples determinação da bactéria nas fezes, através do PCR, não garante que a bactéria seja viável(14). Uma segunda forma de transmissão seria através da contaminação oral/oral. O H. pylori tem sido encontrado na cavidade oral, saliva e placa dentária(15), mas essa não parece ser uma forma importante de transmissão. Outra potencial forma de contaminação é a via gastro/oral. Como o H. pylori tem sido encontrado no suco gástrico, regurgitação e vômito são fontes potenciais de contaminação(16).



Reinfecção
A reinfecção de indivíduos que efetivamente erradicaram a bactéria não é comum. Recorrência da infecção geralmente indica reativação da infecção original incompletamente tratada e não nova contaminação. Em adultos, nos países desenvolvidos, a taxa de reinfecção é menor que 2% por paciente ao ano(17). Esse baixo índice de reinfecção pode ser resultante da menor probabilidade de aquisição da infecção na vida adulta ou pode ser secundária a presença de imunidade adquirida por infecção inicial. A reinfecção é mais importante em crianças, com baixo nível socioeconômico, de países em desenvolvimento.

A pequena probabilidade de reinfecção na vida adulta é muito importante do ponto de vista terapêutico, porque a erradicação da bactéria poderá representar a solução definitiva de problemas, como úlceras ou linfomas MALT associados ao H. pylori.

Diagnóstico da infecção
Os testes diagnósticos para o H. pylori podem ser invasivos ou não invasivos (Tabela 2), respectivamente, quando utilizam ou não biópsias endoscópicas da mucosa gástrica. A pesquisa da bactéria é onerosa e somente deverá ser realizada quando houver indicação para a erradicação.

Testes diagnósticos que utilizam biópsias da mucosa gástrica (invasivos ou endoscópicos) são: teste da urease em biópsias gástricas, histologia e cultura.

O teste “padrão” para o diagnóstico do H. pylori é o exame histológico de biópsias gástricas, por apresentar a melhor especificidade e sensibilidade na determinação da infecção e também por possibilitar a avaliação histológica da mucosa gástrica(18). Quando analisado por patologista especializado tem sensibilidade de 98,8% e especificidade de 100%(19). O teste da urease tem especificidade de 95% a 100% e sensibilidade de 90% a 95%, sendo excelente método diagnóstico, pela acurácia e baixo custo(20). A cultura de biópsia gástrica é menos sensível e tem alto custo. Não é utilizada para diagnóstico, mas é útil para avaliar a sensibilidade da bactéria aos antibióticos, especialmente em falhas na erradicação.

Testes diagnósticos que não utilizam biópsias gástricas (não invasivos) são: sorologia, teste respiratório com ureia marcada e pesquisa do antígeno fecal.

Testes sorológicos pesquisam anticorpos contra o H. pylori e são relativamente sensíveis e específicos(18). Não são indicados para avaliação da cura da infecção, porque títulos dos anticorpos permanecem positivos por longos períodos de tempo (geralmente mais de dois anos), após a erradicação da bactéria. A sensibilidade da sorologia é de 90% a 100%, mas a especificidade varia de 76% a 96%. Testes respiratórios com uréia marcada com carbono 13 ou carbono 14 têm sensibilidade de 88% a 95% e especificidade de 95% a 100%(21). Para reduzir falhas no exame, ele deverá ser realizado com a suspensão de antibióticos por quatro semanas e de IBPs (inibidores da bomba de prótons) por duas semanas. É um bom teste para ser usado, tanto na identificação inicial do H. pylori quanto no controle da erradicação. A pesquisa dos antígenos fecais do H. pylori tem boa sensibilidade (90%) e especificidade (95%) e também pode ser utilizada para diagnóstico e controle do tratamento(22).




História natural e doenças associadas ao H. pylori

A evolução clínica da infecção é muito variável e depende da interação de fatores do hospedeiro e da bactéria. A infecção pelo H. pylori está associada a várias doenças gastroduodenais (Tabela 3), constituindo-se em um fator importante, senão preponderante, na etiopatogênese de afecções como gastrites e úlceras pépticas gastroduodenais. Também está associada ao adenocarcinoma e ao linfoma gástrico MALT(23,24).

Infecção aguda pelo H. pylori raramente é diagnosticada e costuma provocar hipocloridria. Em dois casos, os próprios investigadores ingeriram cultura da bactéria, após constatação endoscópica e histológica de ausência de infecção prévia (Marshall BJ, Med J Aust 1985142:436) (Morris A, Am J Gastroenterol 1987 82 192). Infecção crônica (gastrite crônica) ocorre virtualmente em todos os indivíduos infectados, pois somente em raros casos existe a eliminação espontânea da bactéria, mas aproximadamente 80% a 90% nunca irão apresentar sintomas. Gastrite crônica atrófica pode ser uma sequência evolutiva da gastrite crônica superficial e profunda causada pelo H. pylori. Evolução para metaplasia intestinal pode ocorrer na infecção pelo H. pylori, que pode progredir até a displasia, uma alteração de alto risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico(25).

Adenocarcinoma gástrico é a segunda mais comum causa de morte por câncer no mundo(26) e tem sido associado ao H. pylori(25). A infecção também está associada ao linfoma gástrico tipo MALT, sendo que quase todos os portadores deste linfoma apresentam a bactéria no estômago(27).

Provavelmente a mais importante associação do H. pylori é com a doença ulcerosa gástrica e duodenal(28). A maioria dos pacientes ulcerosos é portador da bactéria e a cura da infecção reduz dramaticamente as taxas de recidiva ulcerosa e de complicações das úlceras(29).

Tem sido amplamente questionado o papel do H. pylori na etiopatogenia da dispepsia funcional, definida pela presença de queixas dispépticas em indivíduos sem alterações anatômicas ou bioquímicas, que claramente possam explicar os sintomas. Alguns estudos têm demonstrado aumento na prevalência da infecção nessa condição(30), embora outros não tenham demonstrado essa associação(31).

Alguns estudos têm sugerido que a infecção pelo H. pylori possa proteger contra a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE)(32), mas outros estudos não têm demonstrado que a erradicação da bactéria tenha efeitos deletérios sobre a DRGE(33). Existem dúvidas se a utilização de IBPs por longos períodos de tempo, como em pacientes com DRGE, poderia agravar a gastrite do corpo gástrico, causando atrofia e predispondo ao aparecimento de câncer gástrico.

Outras condições extragástricas potencialmente associadas com o H. pylori têm sido cogitadas. As associações mais convincentes são com a anemia por carência de ferro e com a púrpura trombocitopênica idiopática. Existem também suspeitas do seu envolvimento na patogênese de outras doenças extradigestivas, desde aterosclerose até doenças de pele, mas a documentação é pobre e a associação é controversa.

Tratamento do H. pylori

As indicações para a erradicação do H. pylori são polêmicas e, até o presente momento, nenhum consenso médico tem recomendado tratamento indiscriminado para todos os infectados. A maioria dos portadores da infecção é assintomática e não irá desenvolver complicações da infecção. Além disso, se todos os milhões, ou mesmo bilhões, de infectados fossem tratados, existiriam custos e riscos envolvidos. E, também, existem suspeitas de que a erradicação possa trazer alguns problemas.

H. pylori e doença do refluxo gastroesofágico (DRGE)
Em países onde ocorreu diminuição da prevalência do H. pylori foi evidenciado aumento na incidência da DRGE e das suas complicações. Estudo pioneiro de Labenz e cols. demonstrou que pacientes ulcerosos tratados com esquemas anti-H. pylori desenvolveram significativamente mais DRGE do que os ulcerosos que foram tratados apenas com antissecretores, sem a eliminação da bactéria.

H. pylori e úlcera péptica
A erradicação do H. pylori está indicada em todos os pacientes ulcerosos. A recidiva das úlceras associadas com a bactéria é muito alta (aproximadamente 60% em um ano) quando não ocorre a erradicação. Com a eliminação da infecção, a recidiva ulcerosa é extremamente rara(34). Recidiva de hemorragia digestiva, como complicação da úlcera, é praticamente nula quando ocorre a eliminação do H. pylori. Em 1994, o respeitado Instituto de Saúde dos Estados Unidos (NIH) recomendou a erradicação em todos os pacientes ulcerosos infectados pelo H. pylori(21).

H. pylori e neoplasias gástricas (adenocarcinoma e linfoma tipo MALT)
Desde 1994, a OMS considera o H. pylori como um carcinógeno do grupo I (definido) no risco de causar câncer gástrico. Vários estudos têm demonstrado claramente essa relação(35,36). No entanto, a erradicação parece ter uma relação custo/benefício válida, na prevenção do câncer gástrico, apenas em populações de alto risco, como familiares de primeiro grau de pacientes com câncer gástrico e naqueles que tenham sofrido ressecção de tumores gástricos precoces. Os consensos têm recomendado a eliminação do H. pylori nesses grupos de risco(37) e também nos linfomas tipo MALT, os quais podem apresentar regressão total após a erradicação, sem necessidade de tratamentos oncológicos(38).

H. pylori e dispepsia funcional (DF)
A mais polêmica indicação de erradicação do H. pylori é na DF. Estudos epidemiológicos, com boa qualidade metodológica, não têm demonstrado diferença significativa na prevalência do H. pylori entre pacientes com dispepsia funcional e controles assintomáticos. E os resultados da erradicação sobre os sintomas da dispepsia funcional são confusos. Melhora significativa dos sintomas dispépticos após a erradicação da bactéria tem sido demonstrada por alguns grandes ensaios clínicos randomizados(39), mas não em outros(40). No II Consenso Brasileiro sobre H. pylori, em 2004, não houve consenso quanto à indicação de erradicação do micro-organismo nos dispépticos funcionais (48% dos participantes favoráveis e 52% contrários a erradicação)(41). No entanto, o Consenso de Maastricht III(37) e o “Guideline” do American College of Gastroenterology(20) têm aceito a indicação da erradicação na dispepsia funcional. E a Cochrane Rewiew, de 2008 (Moayyedi P e cols. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia In: The Cochrane Library Issue 2, 2008), considera que a erradicação na dispepsia funcional tem um pequeno, mas significativo benefício e justifica a indicação do tratamento da bactéria nessa doença. Essa revisão incluiu 21 estudos, dos quais um foi realizado no Brasil(9).

H. pylori e IBPs
A supressão prolongada da produção de ácido clorídrico, provocada pelo uso contínuo de IBPs ou altas doses de bloqueadores H2, pode levar a uma gastrite predominante no corpo gástrico, pela migração da bactéria para porções mais proximais do estômago. Em portadores do H. pylori poderia haver o desenvolvimento de atrofia da mucosa corporal gástrica e a erradicação da infecção poderia estar indicada(42).

H. pylori e outras indicações
Uma das indicações aceitáveis para a erradicação é em pacientes que irão iniciar a utilização, por longos períodos de tempo, de AINEs(43). Nesses pacientes a erradicação é melhor que placebo para evitar úlceras ou sangramentos(44). Apesar disso, os resultados da erradicação da bactéria em usuários de AINEs são conflitantes. O uso continuado de IBPs é superior a eliminação da bactéria para evitar sangramentos em usuários que já estejam usando cronicamente os AINEs(45).

Em manifestações extraintestinais, como na anemia por deficiência de ferro sem outras explicações e na púrpura trombocitopênica idiopática, a erradicação do H. pylori pode trazer benefícios aos pacientes(46,47).

Quem deve ser tratado – consensos

As Tabelas 4 a 6 apresentam os resumos dos Consensos da Europa, dos Estados Unidos e do Brasil, quanto às indicações para o tratamento do H. pylori. Todos são concordantes quanto a “forte” ou “definida” indicação da erradicação da bactéria em pacientes com úlceras pépticas gástricas ou duodenais (ativas, cicatrizadas ou complicadas) e nos linfomas gástricos tipo MALT de baixo grau, restritos a mucosa ou submucosa e quando localizados apenas no estômago.

Nas demais indicações existem algumas divergências entre os consensos. Para os europeus (Consenso de Maastricht III), a indicação da erradicação seria inquestionável em pacientes com dispepsia não investigada e na dispepsia funcional (Tabela 4). Na dispepsia não investigada esse consenso sugere que os pacientes abaixo de 45 anos de idade (embora a idade “de corte” possa variar em diferentes populações), sem sinais de alarme, têm indicação de utilizar a estratégia “testar e tratar” (“test-and-treat”), na qual são realizados testes não invasivos para avaliar o H. pylori que, quando positivo, deverá ser erradicado. O Maastricht III também considera uma indicação definida a erradicação do H. pylori na dispepsia funcional, porque ela proporcionaria um benefício modesto, mas significativo, na melhora dos sintomas. Consideram que a erradicação poderia levar a melhora sintomática de longo prazo em alguns pacientes, além de reduzir as chances de desenvolvimento de câncer gástrico ou úlceras pépticas. Esse consenso também considerou como forte indicação para a erradicação pacientes que irão iniciar tratamentos de longo prazo com AINEs. O Maastricht III considera “aceitáveis” as indicações de erradicação no caso de situações de risco para o câncer gástrico, como gastrites atróficas, após ressecções de câncer gástrico, familiares de primeiro grau de portadores dessa neoplasia e pacientes que deverão utilizar por longo tempo IBPs, o que poderia aumentar as chances de causar atrofia gástrica quando o paciente fosse portador do H. pylori. E, o Consenso Europeu também acha aceitável tratar quando o paciente expressa forte desejo de erradicar a bactéria.





Por outro lado, os Guidelines do American College of Gastroenterology (Tabela 5) consideram controversa a indicação da erradicação na dispepsia funcional, embora ponderando que um subgrupo de dispépticos funcionais possa ser beneficiado com a erradicação. O Consenso Americano aceita a erradicação na dispepsia não investigada, tendo como “ponto de corte” para “testar e tratar” a idade de 55 anos. Também aceita a erradicação em indivíduos com risco de câncer gástrico e em pacientes com anemia por deficiência de ferro.

O II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter pylori - 2004 (Tabela 6) não obteve consenso quanto a indicação da erradicação na dispepsia funcional. Além das indicações bem definidas de erradicar a bactéria, como as úlceras e o linfoma MALT, o Consenso Brasileiro sugere a erradicação em casos de risco para câncer gástrico (pós-ressecção de neoplasia gástrica e em caso de gastrites severas) e também indica a eliminação da bactéria em pacientes com risco de desenvolverem úlceras, que irão iniciar o uso de AINEs.

Princípios básicos do tratamento

A erradicação da infecção não é fácil e requer combinações de antibióticos (amoxicilina, claritromicina, tetraciclina, azitromicina ou metronidazol) com agentes não antibióticos (compostos de bismuto, IBPs, bloqueadores H2 ou citrato de bismuto-ranitidine). Agentes usados isoladamente não são efetivos. Os IBPs parecem ter algum efeito sobre o H. pylori e hipocloridria é deletéria para a bactéria. Vários estudos têm demonstrado equivalência dos IBPs quando utilizados nas suas doses convencionais (omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, pantoprazol 40mg, rabenprazol 20 mg ou exomeprazol 40 mg) nos tratamentos anti-H. pylori(48).

O tratamento ideal do H. pylori deve ter baixo custo, poucos efeitos colaterais, ser de fácil administração para aumentar a adesão e ter altos índices de erradicação. O Consenso de Maastricht III afirma que para um esquema terapêutico ser considerado efetivo deve conseguir taxas de erradicação do H. pylori maiores do que 80%, em análise por intenção de tratar (ITT).

Esquemas terapêuticos de primeira linha para o tratamento

“Esquema tríplice” (Tabela 7) é de primeira linha e o mais indicado atualmente. Utiliza dois antibióticos (claritromicina 500 mg e amoxicilina 1.000 mg), associados com inibidores de bomba de prótons (omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg, exomeprazol 40 mg ou rabenprazol 20 mg). Todos os medicamentos devem ser ingeridos juntos, duas vezes ao dia, antes das refeições por 7 a 14 dias. Um importante estudo multicêntrico europeu demonstrou a eficácia desse esquema(49). A amoxicilina pode ser substituída por outro antibiótico nos pacientes alérgicos a penicilina. Nesses casos, a tetraciclina é a melhor opção porque o metronidazol não está indicado para países em desenvolvimento, pelos elevados índices de resistência do H. pylori para esse antibiótico(50). As taxas de erradicação com o esquema tríplice têm caído significativamente nos últimos anos, em vários países, aparentemente pela crescente resistência à claritromicina(51).

Estudo realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Tabela 8) obteve taxas de erradicação do H. pylori de 91,3% em análise “por intenção de tratar” (ITT), em pacientes com dispepsia funcional, com o esquema: lansoprazol 30 mg (OGastro 30) + claritromicina (Klaricid 500 mg) + amoxicilina (Hiconcil 1 g), duas vezes ao dia, por dez dias. Esse estudo foi realizado no início da década de 2000(9). Outro estudo do mesmo grupo, concluído em junho de 2009, obteve taxa de erradicação de 88,6% (ITT), em pacientes dispépticos funcionais, utilizando: omeprazol 20 mg + claritromicina 500 mg + amoxicilina 1 g (Omepramix) duas vezes ao dia, por dez dias (dados ainda não publicados). Esses estudos sugerem que, embora a resistência à claritromicina tenha aumentado em países desenvolvidos, provavelmente no Brasil esse fator ainda não seja significativo para os índices de erradicação, pelo que ficou demonstrado nesses dois estudos que obtiveram praticamente os mesmos índices de erradicação com quase dez anos de diferença entre o primeiro e o segundo estudo (1998 e 2007).

Os dados do Rio Grande do Sul foram corroborados por outro estudo, apresentado na VIII Semana do Aparelho Digestivo em Brasília - 2008 (Eisig JN et al., VIII Semana Brasileira do Aparelho Digestivo, Brasília, 2008), que demonstrou índices de erradicação superiores a 80% com o esquema tríplice. Estudo multicêntrico brasileiro demonstrou eficácia do esquema tríplice em pacientes com úlceras pépticas, com índice de erradicação de 84,5% (ITT) com sete dias de tratamento(52). Esses dados sugerem que a resistência para a claritromicina e para a amoxicilina deve ser pouco importante, pelo menos atualmente, no Brasil. Portanto, o esquema tríplice continua sendo o principal esquema terapêutico contra o H. pylori em nosso meio.

“Tratamento sequencial” é novo e tem sido proposto como tratamento de primeira linha, especialmente em locais com menores taxas de erradicação com o esquema tríplice (Tabela 9). Utiliza inicialmente IBP + 1g de amoxicilina, depois mais cinco dias de IBP + claritromicina 500 mg + tinidazol 500 mg (ou metronidazol 500 mg), todos administrados duas vezes por dia. As taxas de erradicação com esse esquema foram significativamente maiores do que com o esquema tríplice, em estudo recente(53).

Probióticos (Tabela 10) são bactérias vivas não patogênicas que podem ter alguma ação antimicrobiana. Embora não possam ser considerados como substitutos dos tratamentos convencionais para o H. pylori, eles demonstraram que podem reduzir os efeitos colaterais dos tratamentos habituais, especialmente a diarreia que ocorre frequentemente nos esquemas anti-H. pylori. Dessa forma, eles poderiam aumentar a tolerância e a adesão aos tratamentos(54,55).



dias aumentou em apenas 5% a taxa de erradicação, não justificando o aumento do tempo(56). O “Guideline” do American College of Gastroenterology recomenda tratamentos de 10 dias(20). O último Consenso Europeu de Maastricht indica tratamentos de 14 e não mais de 7 dias que era o tempo recomendado em edições anteriores desse mesmo consenso.

As taxas de erradicação do H. pylori parecem ser maiores nos pacientes com úlcera péptica do que em dispépticos funcionais(59,60), sendo sugeridos tratamentos mais prolongados (10 a 14 dias) em pacientes com dispepsia funcional(61). Uma das explicações para essas diferenças nos resultados dos tratamentos de erradicação são que distintos graus de virulência de diferentes cepas do H. pylori (mais virulentas em geral nas úlceras do que na dispepsia funcional) poderiam induzir diferentes mudanças na mucosa gástrica, com facilitação ou bloqueio na eficácia dos antibióticos(62).







Quando e como confirmar a erradicação

A erradicação da infecção é habitualmente definida pela ausência da bactéria, em testes sensíveis realizados não menos de quatro semanas após o final do tratamento de erradicação, em pacientes não utilizando IBP pelo menos há uma semana(63-64). Exames invasivos (com endoscopia) deverão ser utilizados apenas quando existir indicação para realização de endoscopia de controle pós-tratamento, como no caso de controle de cura de úlceras gástricas. No caso de pacientes sem indicações para endoscopias de controle, testes não invasivos (sem endoscopia) devem ser utilizados. Os testes não invasivos deverão ser o teste respiratório ou a pesquisa de antígeno fecal. Sorologia não tem valor para avaliar a eficácia do tratamento, porque títulos positivos dos anticorpos podem perdurar por longos períodos de tempo após a erradicação do H. pylori.

O Guideline do American College of Gastroenterology(20) recomenda a confirmação da erradicação nas seguintes indicações:

1. Qualquer paciente com úlcera péptica associada ao H. pylori
2. Pacientes que permanecem sintomáticos após a tentativa de erradicação da bactéria com a estratégia de testar e tratar (“test-and-treat”)
3. Pacientes com linfoma tipo MALT associado ao H. pylori
4. Pacientes que sofreram ressecção de câncer gástrico precoce.

Causas das falhas na erradicação
Falhas no primeiro esquema têm sido maiores do que 20%(65). Revisão sistemática de 16 estudos e 14 resumos (abstracts) demonstrou erradicação de 46% com terapia dupla, 70% com terapia tríplice e de 76% com esquema quádruplo(66).

As principais causas de fracasso na erradicação são: 1) baixos índices de adesão aos tratamentos, influenciados pelos efeitos colaterais ou pela falta de motivação dos pacientes 2) resistência bacteriana aos antibióticos 3) utilização de esquemas ineficazes (esquema duplo, por exemplo) 4) duração do tratamento 5) tipo de doença associada com a infecção (Tabela 12).

Provavelmente a falta de adesão dos pacientes aos esquemas terapêuticos seja o mais importante fator envolvido na falha da erradicação do H. pylori. Em um estudo a erradicação caiu, respectivamente, de 96% para 69% nos pacientes que usaram mais ou menos 60% da dose total dos medicamentos(67).

A falta de adesão pode ser consequência dos efeitos colaterais dos esquemas terapêuticos (Tabela 13), muito frequentes em esquemas de erradicação do H. pylori. O esquema tríplice apresenta até 50% de efeitos adversos, mas em geral leves. Estudo realizado em Porto Alegre, que comparou o esquema tríplice (IBP + amoxicilina + claritromicina) com IBP associado a placebos, não observou efeitos colaterais sérios nos pacientes tratados com esses esquemas, e a taxa de adesão completa ao tratamento foi de 93,5% no grupo tratado com o esquema tríplice e de 90,7% no grupo tratado com placebos dos antibióticos(9).

Efeitos colaterais secundários ao bismuto ou aos IBPs são raros.

A resistência bacteriana é a segunda principal causa de falhas na erradicação. Nos países em desenvolvimento, por exemplo, a resistência para o metronidazol praticamente contraindica a sua utilização nos esquemas terapêuticos. A Tabela 14 aborda os principais aspectos relacionados com a resistência bacteriana.

Outras causas de falhas no tratamento são a utilização de antibióticos ou de associações terapêuticas insuficientes para a erradicação, como utilização de apenas um antibiótico associado aos IBPs (esquema duplo). O tempo do tratamento pode influenciar nas taxas de erradicação e, possivelmente, pacientes com dispepsia funcional necessitem duração maior do tratamento que pacientes com úlceras.







Retratamento do H. pylori

As indicações para o retratamento da bactéria são as mesmas que indicaram o tratamento inicial de erradicação, a qual é mais difícil quando uma primeira tentativa falha. Portanto, tratamentos de 10 a 14 dias devem ser utilizados regularmente nos esquemas de segunda linha. O esquema ideal de retratamento deveria ser baseado em teste de sensibilidade bacteriana, para melhor orientar na escolha dos antibióticos. Entretanto, poucos locais dispõem de meios de cultura do H. pylori que permita a realização de testes.

Embora não exista uma precisa definição de quantos tratamentos devem ser usados para a erradicação do H. pylori, o II Consenso Brasileiro sobre H. pylori recomenda que, após a falência de um dos tratamentos iniciais propostos, sejam realizadas mais duas tentativas de tratamento, com duração de 10 a 14 dias, não se repetindo ou estendendo o esquema inicial(41).

Alguns princípios básicos devem ser seguidos no retratamento, para obtenção de melhores taxas de erradicação: 1) tentar não utilizar os mesmos antibióticos do esquema inicial, embora a amoxicilina tenha sido utilizada, devido a rara ocorrência de resistência a esse antibiótico 2) conhecer as causas das falhas terapêuticas, especialmente o grau de adesão do paciente ao tratamento inicial 3) conhecer a sensibilidade local aos antibióticos 4) realizar, dentro do possível, testes de sensibilidade 5) usar esquemas mais longos de tratamento, pelo menos por 10 dias e, preferentemente, por 14 dias.

Esquemas de retratamento (segunda linha)
“Esquema quádruplo” (Tabela 15) é indicado para falhas com um curso de tratamento. Consiste na associação de IBP, duas vezes/dia, com bismuto, tetraciclina e metronidazol, quatro vezes/dia, por 14 dias(66,68) . É o esquema recomendado para retratamento pelo Consenso de Maastricht III e também pelo Guideline do American College of Gastroenterology. O esquema quádruplo parece bastante seguro, segundo dados de uma grande meta-análise com mais de 4.700 pacientes(69), embora a tomada dos medicamentos (quatro vezes/dia) seja mais complicada que no esquema tríplice. Com essa associação tem sido observado que a resistência ao metronidazol não tem influenciado na taxa de sucesso da erradicação, podendo, portanto, ser utilizado o esquema quádruplo mesmo em locais com altos índices de resistência ao metronidazol, como é o caso do Brasil.

“Esquema com levofloxacino” (Tabela 16) é outra alternativa recomendada para o retratamento. Estudos têm demonstrado índices de erradicação em esquemas de retratamentos que variam de 70% a 80%. A erradicação foi boa, mesmo quando a amoxicilina já havia sido utilizada anteriormente(70,71). Os efeitos colaterais são pequenos, embora já tenha sido registrada hepatotoxicidade(72). Um potencial problema com esse tratamento é a possibilidade de rápido desenvolvimento de resistência para a levofloxacina, que já tem sido observada em outros estudos(73).

O retratamento com levofloxacino foi utilizado em estudo brasileiro, que obteve boas taxas de erradicação, embora sendo utilizado por apenas sete dias (Tabela 17). Nesse estudo foram constatadas taxas de erradicação de quase 90%. Foi observado que, quanto maior o número de tratamentos já realizados, piores foram os resultados da erradicação(74).

Esquemas para falhas no retratamento (terceira linha)
Os pacientes que falharam com o primeiro e segundo esquemas de erradicação para o H. pylori devem ser questionados a respeito do verdadeiro grau de adesão aos tratamentos iniciais. A Tabela 18 apresenta novas combinações de antibióticos utilizando a rifabutina. Esses esquemas ainda não são de uso habitual no Brasil, mas têm demonstrado boa eficácia em retratamentos. Estudo demonstrou superioridade do tratamento com rifabutina, quando comparado com o esquema quádruplo(75). Outro estudo com IBP associado a moxifloxacina e rifabutina em pacientes resistentes tanto para a claritromicina quanto ao metronidazol, conseguiu taxas de erradicação de 78% em ITT(76). Rifabutina é um medicamento usado na tuberculose e isso cria um problema quando ela é utilizada para o H. pylori porque poderia criar resistência na infecção tuberculosa resistente a múltiplas drogas.

Furazolidona é um antibiótico que tem sido utilizado em esquemas de erradicação no Brasil, por estar disponível no sistema de saúde pública e pelo baixo custo. Mais recentemente, tem sido utilizado como medicamento de terceira linha, em esquemas para falhas terapêuticas(77,78). Quando associado com amoxicilina e IBPs em pacientes com falhas terapêuticas com primeira linha, segunda linha e com rifabutina, conseguiu 60% de erradicação em estudo com poucos pacientes(79). A furazolidona foi sugerida pelo Consenso Brasileiro (Tabela 22).

“Esquema cumulativo” é uma interessante proposta terapêutica para obter altos índices de erradicação. O resultado de estudo em pacientes que não erradicaram a bactéria após o primeiro ou segundo esquema terapêutico é demonstrado na Tabela 19. Foram avaliados 540 pacientes que utilizaram o esquema tríplice. A erradicação nos pacientes que não abandonaram o estudo foi de 76% (380 erradicaram e 120 não erradicaram), tendo 40 pacientes abandonado o tratamento. Os 120 pacientes não respondedores foram submetidos ao tratamento quádruplo. Desses, 69% erradicaram a bactéria e 7 abandonaram o tratamento. Os 30 pacientes restantes, não respondedores, foram submetidos ao esquema da levofloxacino e desses, 21 (70%) erradicaram a bactéria e nenhum abandonou o tratamento. O resultado final demonstrou que a utilização cumulativa de três diferentes esquemas terapêuticos não obteve a erradicação do H. pylori em apenas 9 dos 484 pacientes que realizaram todas as etapas do estudo30.




Como tratar e retratar - consensos
As Tabelas 20 a 22 apresentam o resumo das sugestões formuladas pelo Consenso de Maastricht III, pelos Guidelines do American College of Gastroenterology e pelo ConsensoBrasileiro sobre Helicobacter pylori.

No Consenso Brasileiro, além da indicação do tratamento tríplice, foram indicados dois outros contendo furazolidona, medicação muito utilizada no Brasil e de custo acessível. A furazolidona pode substituir a amoxicilina quando essa não puder ser utilizada e esse tratamento demonstrou bons resultados em estudo nacional(81). A associação de tetraciclina, furazolidona e IBPs utiliza medicamentos fornecidos pelo Sistema Único de Saúde e obteve erradicação de 70% em estudo nacional(82).








Vacinas

Vacinas têm sido propostas como medida para controlar a infecção do H. pylori. A primeira contaminação proposital de voluntários humanos sadios com cepas CagA negativas foi em 2004(83). Dos 20 voluntários que receberam culturas da bactéria, 90% ficaram efetivamente contaminados pelo H. pylori, alguns tendo apresentado sintomas dispépticos transitórios. Os contaminados apresentaram intensa reação inflamatória aguda e crônica na mucosa gástrica aproximadamente duas semanas após a contaminação. Todos os que se infectaram, posteriormente, receberam tratamentos de erradicação. Essa infecção experimental com o H. pylori criou as condições necessárias para avaliar candidatos à vacinação.

Após esse estudo experimental uma vacina foi avaliada em pesquisa de fase I e os seus pesquisadores concluíram que ela se mostrou segura e imunogênica nos primeiros testes(84). Essa vacina contém a citotoxina vacuolizante (VacA), o antígeno associado a citotoxina (CagA) e a proteína ativadora de neutrófilos (NAP) e já havia demonstrado prevenir infecção experimental em animais. Nesse estudo de fase I foram avaliados 57 voluntários H. pylori negativos, com diferentes dosagens da vacina. As reações locais e sistêmicas foram semelhantes ao placebo e todos os vacinados responderam com produção de anticorpos pelo menos contra um dos três antígenos, sendo que 86% responderam aos três. Após 18 a 24 meses a vacinação produziu resposta imunológica, tendo estimulado a produção de anticorpos e de resposta imune celular. Os autores consideram que a vacina é segura e imunogênica e que deverá ser estudada em futuros ensaios clínicos.
Conclusão

A alta prevalência do H. pylori e a sua definida relação causal com graves doenças digestivas exigem que a medicina procure, incansavelmente, as respostas e as soluções que ainda não estão resolvidas sobre essa infecção. As vias de transmissão do H. pylori devem ser mais bem definidas, para permitir medidas que diminuam a incidência de novos casos. Embora a relação com a úlcera péptica e com o linfoma MALT já esteja consolidada e a indicação de erradicação nessas doenças seja inquestionável, são necessários maiores conhecimentos da relação do H. pylori com outras doenças. A dispepsia funcional, por ser extremamente prevalente e causar custos substanciais, necessita melhor definição da sua relação com o H. pylori. Mais estudos são necessários para definir o custo-efetividade da erradicação para evitar o câncer gástrico. E, quanto à relação do H. pylori com DRGE, AINEs e sintomas extradigestivos, persistem dúvidas a respeito. Os tratamentos disponíveis para essa infecção são complexos e frequentemente insuficientes, talvez a melhor solução seja alcançada se, futuramente, a vacinação for uma realidade segura e eficiente.

Entretanto, a utilização dos conhecimentos já estabelecidos sobre o H. pylori poderão beneficiar os pacientes, se adequadamente aplicados:

1. Testes diagnósticos somente deverão ser realizados quando existir plano para tratar a bactéria. Testes não invasivos (sorologia, teste respiratório ou pesquisa do antígeno fecal) têm indicação quando a endoscopia não for necessária, como no caso de tratamento da infecção em indicações profiláticas (por exemplo, na prevenção do câncer gástrico em familiares de portadores dessa neoplasia)
2. Testes invasivos devem ser realizados quando a endoscopia estiver indicada. O teste da urease costuma ser suficiente, quando o objetivo for apenas pesquisar o H. pylori. Histologia é útil quando existir necessidade de avaliação da mucosa gástrica e cultura tem indicação para definir sensibilidade aos antibióticos, em casos de falhas na erradicação
3. A confirmação da erradicação deverá ser feita, no mínimo, quatro semanas após o final do tratamento. Deverão confirmar a erradicação pacientes com úlceras, linfoma MALT, persistência dos sintomas depois do tratamento e após ressecção de neoplasia gástrica precoce. O teste respiratório e a pesquisa do antígeno fecal são suficientes para confirmar a erradicação quando endoscopia de controle não for necessária, e teste da urease ou histologia, quando o controle endoscópico for necessário
4. Embora pouco utilizado no Brasil, a estratégia de “testar e tratar” (pesquisar o H. pylori com métodos não invasivos e erradicar a bactéria se positiva) poderá ser aplicada em dispépticos não investigados, quando tiverem menos de 40 anos de idade e não apresentarem sinais de alarme (emagrecimento, anemia, sangramentos)
5. Todos os pacientes com o H. pylori e úlceras gástricas ouduodenais (ativas, cicatrizadas ou com complicações) e todos os pacientes com linfomas gástricos MALT devem erradicar a bactéria
6. A erradicação em dispépticos funcionais poderá ser indicada, mas os pacientes deverão ser orientados para a baixa probabilidade de resolverem os sintomas com o tratamento
7. No Brasil, o esquema inicial de tratamento deverá ser o tríplice, pelos bons índices de erradicação que têm sido demonstrados em estudos recentes
8. O tempo de tratamento poderá ser de sete dias para casos de úlceras. Para pacientes com dispepsia funcional o melhor tempo de tratamento é de 10 a 14 dias. E devem ser usados todos os esforços para aumentar a adesão dos pacientes aos esquemas terapêuticos, pela sua importância na erradicação
9. Nos casos de falhas com o tratamento inicial, cultura e testes de sensibilidade, quando disponíveis, são de grande valia para a escolha do melhor esquema de retratamento. Quando não disponíveis, o esquema quádruplo deve ser indicado. Se houver nova falha com o retratamento, deverão ser usados esquemas com o levofloxacino.




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