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Revisão
Fisiopatologia da pré-eclâmpsia
Pathophysiology of preeclampsia


Sidney Logrosa Garcia
Encarregado da Seção de Obstetrícia do Serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital do Servidor Público Estadual “Francisco Morato de Oliveira” (HSPE-FMO) - São Paulo - SP.
Sérgio Emerici Longato
Medicina da Universidade Cidade de São Paulo.
Tatiana Pasquini
Medicina da Universidade Cidade de São Paulo.
Rose Goldfreind Ribeiro
Medicina da Universidade Cidade de São Paulo.
Milena Samara da Cruz
Medicina da Universidade Cidade de São Paulo.
Daniel Goldfreind Ribeiro
Médico assistente do Hospital do Servidor Público Estadual “Francisco Morato de Oliveira” (HSPE-FMO) - São Paulo - SP.
Recebido para publicação em 11/2009.
Aceito em 01/2010.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Indexado na Lilacs Virtual sob nº LLXP: S0034-72642010003300002

Unitermos: pré-eclâmpsia, placenta, gravidez, trofoblasto, angiogênese
Unterms: preeclampsia, placenta, pregnancy, trophoblast, angiogenesis.

Numeração de páginas na revista impressa: 14 à 20

Resumo


A pré-eclâmpsia é uma complicação da gravidez que ocorre no terceiro trimestre de gestação e é específica da gravidez humana. Ela é secundária a uma disfunção placentária, a qual é responsável pela liberação na circulação materna de diversas substâncias responsáveis por ativação e até lesão do endotélio materno, tendo como consequências hipertensão arterial, nefropatia glomerular e aumento da permeabilidade vascular. Trabalhos recentes têm permitido melhor compreensão da fisiopatologia desta patologia, com a esperança de desenvolver novos instrumentos de detecção e possíveis perspectivas terapêuticas. Este artigo ilustra os mecanismos fisiopatológicos da revascularização uterina defeituosa, da disfunção placentária e da disfunção endotelial que ocorrem no decurso da pré-eclâmpsia.

Introdução

A pré-eclâmpsia é uma enfermidade do endotélio materno de origem placentária. Ela é específica da espécie humana e da gestação. De fato, não existe síndrome pré-eclâmptica espontânea em animais, o que não facilita a compreensão de sua fisiopatologia. Os argumentos a favor da origem placentária dessa patologia são a ocorrência exclusiva durante a gravidez, seu desaparecimento após a ablação da placenta, sua possível ocorrência na ausência de embrião, como testemunham casos de pré-eclâmpsia complicando gravidez molar e, finalmente, a ausência de conexão com o ambiente uterino, já que ela pode ocorrer em casos de prenhez abdominal.

Embora a fisiopatologia da pré-eclâmpsia ainda não esteja perfeitamente elucidada, os dados moleculares recentes confrontados com os estudos anatomopatológicos mais antigos orientam na direção de um esquema fisiopatológico constituído de várias etapas sucessivas (Figura 1). O esquema fisiopatológico clássico comporta os seguintes elementos:

· Revascularização uterina defeituosa (em grande parte associada a um defeito de invasão trofoblástica), responsável por hipoperfusão da câmara intervilosa
· Hipóxia placentária e tensão oxidativa, que induzem disfunção generalizada do sinciciotrofoblasto
· Disfunção do endotélio materno associada a diversas substâncias liberadas pela placenta na circulação materna (radicais livres, lipídios oxidados, citocinas, sVEGFR-1), originando os sinais clínicos da enfermidade.

Descreveremos, a seguir, as três etapas desse esquema fisiopatológico.

A revascularização uterina defeituosa

A invasão trofoblástica defeituosa

A placentação humana se caracteriza por um processo de invasão da parte superficial do útero (decídua e miométrio) por citotrofoblastos extravilosos. Essa invasão trofoblástica se orienta na direção das artérias espiraladas do útero. Daí resulta a invasão da parede arterial que leva ao desaparecimento total da túnica muscular lisa arterial e das células endoteliais maternas, que são substituídas por citotrofoblastos extravilosos. A túnica da artéria se torna atônica, insensível aos elementos vasoativos, permitindo assim perfusão facilitada da câmara intervilosa.

No decurso da pré-eclâmpsia se altera a invasão trofoblástica. A invasão da porção intersticial do útero está relativamente preservada, mas a invasão intravascular e perivascular das artérias uterinas mostra diminuição acentuada. Meekins(1) demonstra que em casos de pré-eclâmpsia a invasão das artérias deciduais pelos citotrofoblastos extravilosos diminui 56% e a invasão das artérias do miométrio passa de 76% para 18%. A essa invasão defeituosa das artérias maternas se junta o defeito de sua remodelação pelos citotrofoblastos extravilosos. As células endoteliais não são substituídas pelos trofoblastos e a camada de células musculares lisas não é reparada. Dessa forma, na pré-eclâmpsia as artérias uterinas apresentam menor diâmetro e conservam seu poder de vasoconstrição(2), origem da hipóxia placentária.

O estudo dos fatores responsáveis pela invasão trofoblástica defeituosa é dificultado pelo fato de a pré-eclâmpsia não ser diagnosticada senão após o processo natural de invasão trofoblástica. Por conseguinte, as anomalias observadas em caso de pré-eclâmpsia não permitem estabelecer se são causa ou consequência dessa síndrome.

Em caso de pré-eclâmpsia, parecem estar alterados diversos fatores implicados na invasão trofoblástica.


Figura 1 - Esquema clássico da fisiopatologia da pré-eclâmpsia.
CIVD: coagulação intravascular disseminada, HTA: hipertensão arterial, MFIU: morte fetal in utero, RCIU: retardo de crescimento intrauterino, SF: sofrimento fetal.


As proteinases
A implantação e a placentação humana requerem a secreção de uma variedade de proteinases pelos trofoblastos invasivos. Essas enzimas degradam a membrana basal e a matriz extracelular e facilitam a revascularização uterina. Ademais, o sistema de ativadores do plasminogênio contribuiria para a manutenção da fluidez do sangue placentário, assegurando assim um afluxo uteroplacentário e fetoplacentário adequado durante a gravidez toda. O urokinase-type plasminogen activator (uPA) é um ativador do plasminogênio que converte o plasminogênio em plasmina, a qual ativa outras proteinases. Os citotrofoblastos extravilosos expressam o uPA e seu inibidor PAI-1, bem como as MMP-2 e MMP-9(3,4). No decurso da pré-eclâmpsia, diminui a concentração de uroquinase plasmática e aumenta o nível de expressão placentária de PAI-1. Foram ademais evidenciadas por Graham et al., em casos de pré-eclâmpsia, uma diminuição da secreção da forma ativada da MMP-9 e uma diminuição da ativação do plasminogênio na superfície das células(5). Essas observações sugerem estar implicado na patogênese da pré-eclâmpsia um defeito de expressão e/ou de atividade das proteinases pelas células trofoblásticas. Demonstra adicionalmente, um estudo recente, que o perfil de expressão das MMP-10, -13 e -15, bem como das TIMP-2 e -3 aumenta nas placentas pré-eclâmpticas(6), sugerindo sua implicação no desenvolvimento dessa síndrome.

A tensão de oxigênio
Um dos fatores trofoblásticos intrínsecos implicados na invasão das artérias uteroplacentárias é a pressão de oxigênio circunjacente. Assim, os trofoblastos extravilosos encontram um gradiente de oxigênio crescente no decurso de sua migração em direção às artérias uterinas e quanto maior a pressão, mais sua diferenciação em fenótipo invasivo é favorecida. Inversamente, em condições de hipóxia os trofoblastos extravilosos continuam a proliferar e se diferenciam pouco(7). Uma das hipóteses seria a da preexistência da hipóxia placentária muito antes dos sinais clínicos de pré-eclâmpsia, hipóxia essa que inclusive poderia ser responsável pela invasão trofoblástica defeituosa. Demonstrou-se, em culturas de explantes placentários em condições de hipóxia, ser ativado o HIF-1a, fator de transcrição induzido pela hipóxia(8). Aliás, o HIF-1a é superexpresso na placenta em casos de pré-eclâmpsia(9). O HIF-1a induz ademais a transcrição do TGF-b3, que inibe a invasão trofoblástica(8,10). Os conhecimentos atuais, entretanto, não permitem estabelecer se a hipóxia placentária descrita em casos de pré-eclâmpsia é causa ou consequência dessa invasão trofoblástica e dessa revascularização arterial defeituosa.

As moléculas de adesão
Os primeiros estudos revelaram perfil de moléculas anormal na superfície dos citotrofoblastos em biópsias de leito placentário efetuadas em casos de pré-eclâmpsia(11,12). Os citotrofoblastos extravilosos perdem sua capacidade de passar de fenótipo proliferativo a fenótipo invasivo. Persiste, assim, a expressão das integrinas a6b4 e avb6 e da E-caderina, enquanto a integrina a1b1 não aparece na superfície dos citotrofoblastos extravilosos no decurso da gravidez pré-eclâmptica. Constata-se, igualmente, ausência de aparecimento das moléculas específicas de células endoteliais, que são a avb3, a VE-caderina, a VCAM-1 (vascular endothelial cell-adhesion molecule) e a PECAM-1 (platelet-endothelial adhesion molecule), normalmente expressas pelos citotrofoblastos extravilosos mais diferenciados e invasivos. Esses dados, porém, são provenientes essencialmente dos trabalhos de uma equipe, e sujeitos a controvérsia, já que não foram confirmados por outras equipes(13).

O sistema imunitário
Os mecanismos que permitem à célula trofoblástica semialogênica invadir os tecidos maternos despistando os processos maternos de reconhecimento do não próprio podem mostrar-se falhos. Uma das hipóteses da etiologia da pré-eclâmpsia se baseia na ativação das células imunitárias. De fato, no decurso da gravidez, o não reconhecimento dos trofoblastos pelas células imunitárias limita a ativação destas últimas e, por conseguinte, a lise dos trofoblastos da decídua. No decurso da pré-eclâmpsia, em contrapartida, estaria aumentado o número de células imunitárias ativadas. Mostrou-se, em estudo recente, estarem os macrófagos muito pouco presentes quando a invasão arterial trofoblástica se desenvolve normalmente e, pelo contrário, estar aumentado o número de macrófagos ativados na parede arterial uterina de pacientes pré-eclâmpticas, em que estão presentes muito poucos trofoblastos extravilosos(14). Aliás, a apoptose dos citotrofoblastos extravilosos aumenta na vizinhança da parede arterial em casos de pré-eclâmpsia. De fato, os macrófagos e as células NK da decídua produzem e respondem a um amplo espectro de citocinas e estariam implicados em mecanismos parácrinos de regulação da invasão trofoblástica. Demonstra Reister(15) in vitro a indução da apoptose dos citotrofoblastos extravilosos periarteriais por parte dos macrófagos maternos através da secreção de fator de necrose tumoral alfa (TNFa), cujo receptor é expresso pelas células trofoblásticas extravilosas, e através da síntese e secreção de 2,3-dioxigenase de indolamina, enzima que catabolisa o triptofano, na vizinhança das artérias uteroplacentárias. Aliás, a intensa produção de NO pelos macrófagos induz a apoptose de diversos tipos celulares, sendo possível que o aumento da produção de NO pelos macrófagos ao redor das artérias espiraladas uterinas leve à apoptose dos trofoblastos invasivos. Essa teoria é corroborada pela demonstração de apoptose importante dos trofoblastos extravilosos invasivos nos tecidos placentários pré-eclâmpticos(16). Demonstram, aliás, dados recentes que os citotrofoblastos extravilosos expressam todos os fatores moleculares da apoptose, tais como os receptores Fas, TNF-R1, e também os inibidores da cascata apoptótica Bcl-2 e Mcl-1(17). É difícil neste momento determinar se são os macrófagos ativados que induzem a apoptose dos trofoblastos ou, se pelo contrário, os trofoblastos apoptóticos atraem os macrófagos por quimiotaxia.

Outro mecanismo de manutenção da homeostase imunitária se remete ao processo de apoptose dos linfócitos ativados, processo esse no qual está implicado o sistema Fas antígeno (CD95)/Fas ligando (FasL)(18). Assim, toda célula imunitária ativada que expresse o receptor CD95 em sua superfície entrará em apoptose após a fixação do FasL. Demonstrou-se recentemente que no decurso da pré-eclâmpsia os linfócitos T CD8+ da mãe são ativados e superexpressam CD95 em sua superfície(19). Ora, os trofoblastos da vilosidade em grampo secretam FasL(20). Esses dados sugerem que a expressão de FasL pelos trofoblastos extravilosos protegeria estes últimos da atividade citolítica das células imunitárias no decurso da gravidez mediante indução de apoptose de células imunitárias das vizinhanças. Hsu demonstrou recentemente estar reduzida a expressão de FasL na placenta da pré-eclâmpsia(21).

Parece, por fim, haver outro sistema defeituoso implicado na invasão defeituosa das artérias espiraladas pela célula trofoblástica. Trata-se do sistema HLA, em especial a expressão de HLA-G. O HLA-G e o HLA-E protegem os citotrofoblastos extravilosos do efeito citotóxico das células NK. Ora, demonstrou-se estar ausente ou diminuída, em casos de pré-eclâmpsia, a expressão do HLA-G pelas células trofoblásticas extravilosas(22-24).

A revascularização independente da invasão trofoblástica

Parte das modificações vasculares das artérias espiraladas no decurso da gravidez parece ser totalmente independente dos efeitos trofoblásticos. As modificações iniciais das artérias uteroplacentárias comportam desorganização generalizada dessas artérias, com vacuolização endotelial, desorganização das células musculares lisas e dilatação da luz vascular(13,25). Tais modificações estruturais ocorrem muito precocemente, antes do processo de invasão trofoblástica e têm lugar tanto na zona de implantação quanto na porção decidual não abrangida pela placentação(25). Essas modificações, aliás, encontram-se igualmente em casos de implantação extrauterina(13) e seriam decorrentes de ativação do sistema renina-angiotensina decidual ou de fatores hormonais circulantes maternos(25).

A revascularização induzida por fatores difusíveis provenientes do trofoblasto extraviloso intersticial

O citotrofoblasto extraviloso secreta fatores angiogênicos que poderiam estar implicados na revascularização. Dentre eles o mais conhecido é o VEGF-A(26–28). Visto ser secretado pelas células trofoblásticas da vilosidade e também pelos citotrofoblastos extravilosos ao longo de toda sua via de diferenciação no útero(29), o VEGF-A poderia ser responsável pela angiogênese uteroplacentária, seja de modo parácrino (VEGF secretado pelo trofoblasto extraviloso) ou de modo endócrino (VEGF secretado pelos trofoblastos da vilosidade). A célula trofoblástica secreta igualmente PlGF e VEGF-C, fatores que estimulam a sobrevida endotelial e a revascularização(29,30). Em contrapartida, ela não secreta angiopoetina 1, nem Tie-1, nem Tie-2(30). A angiogenina é outro fator de crescimento angiogênico produzido pelo trofoblasto extraviloso(31). Por fim, demonstrou-se recentemente ser a HCG dotada de propriedades angiogênicas similares as do VEGF e estar o receptor da HCG (receptor HCG/LH) presente na superfície das células endoteliais dos vasos uterinos(32,33). Todos esses elementos sugerem implicação direta de fatores trofoblásticos em processos de angiogênese e revascularização uterinas independentemente da invasão da parede dos vasos pelas células trofoblásticas.

A disfunção placentária responsável pela liberação de substâncias diversas na circulação materna

A diminuição da perfusão placentária secundária à revascularização uterina inadequada gera progressivamente uma disfunção placentária. É ainda pouco conhecida e alvo de controvérsias a causa dessa disfunção. Admite-se classicamente tratar-se de hipóxia placentária, mas não há no momento comprovação direta a favor dessa hipóxia. Existem, não obstante, elementos indiretos que falam a favor da hipóxia placentária na pré-eclâmpsia, como, por exemplo, o aumento do índice mitótico, o aumento da espessura do sincício ou o aumento de marcadores moleculares de hipóxia, como o HIF-1a(9,34).

Observam-se, aliás, marcadores de tensão oxidativa na placenta da gravidez complicada com pré-eclâmpsia(35). De fato, estão anormalmente presentes na placenta pré-eclâmptica metabólitos estáveis da peroxidação lipídica gerados pela tensão oxidativa, tais como os peróxidos lipídicos(36,37) e o isoprostano livre (8-iso-PGF2a), que são dotados de atividades vasoconstritoras e agregantes plaquetários(35,38). A termo, a decídua basal apresenta maior concentração de hieróxidos lipídicos, fosfolipídios e colesterol na paciente pré-eclâmptica(39). A pré-eclâmpsia, aliás, acompanha-se de nítida diminuição das atividades antioxidantes em comparação com a gravidez normal(40,41), em conformidade com a diminuição da concentração plasmática de vitamina C e E(42,43). A oxidase de xantina, enzima que produz espécies de oxigênio reativas, é ativada nos trofoblastos humanos, e o estudo histológico de placentas pré-eclâmpticas revela expressão aumentada dessa enzima nos citotrofoblastos extravilosos invasivos. As nitrotirosinas são produtos estáveis derivados do ataque dos radicais às proteínas. Essas partículas se formam nas vilosidades placentárias pré-eclâmpticas, o que revela tensão oxidativa local(44). A tensão oxidativa placentária parece ser em parte responsável pelas alterações fisiopatológicas ligadas à pré-eclâmpsia. De fato, ela é responsável por um aumento da apoptose placentária e pela liberação de detritos placentários apoptóticos na circulação materna(45). O sincício se renova no decurso da gravidez por liberação de detritos apoptóticos na circulação materna. Esses detritos (DNA fetal circulante, microfragmentos sinciciotrofoblásticos, proteínas citoplasmáticas) induzem resposta inflamatória sistêmica crescente, porém normal no decurso da gravidez(17,46). A tensão oxidativa estimula a apoptose do sincício, como acontece com outros tecidos e aumenta, por conseguinte, a liberação de membranas microvilositárias sinciciais (STBM) e outros detritos sinciciais na circulação materna, como se observa em casos de pré-eclâmpsia(47,48). Refere Huppertz que a hipóxia favorece a liberação de fragmentos do sincício placentário na circulação materna mais por necrose que por apoptose(49). Propõe-se o conceito de “aponecrose” do sincício: em condições de hipóxia, a formação do sincício é bloqueada de tal forma que o sincício, desprovido de RNA, de proteínas e de organela “fresca”, não pode terminar a cascata apoptótica e enceta por conseguinte uma eliminação secundária por necrose(49). Esses detritos ativariam ainda mais a resposta inflamatória e estariam implicados na ativação endotelial, característica da pré-eclâmpsia. Em conformidade com essa teoria, a drenagem de células trofoblásticas e fragmentos sinciciais é superior nas veias uterinas maternas pré-eclâmpticas(50). As membranas microvilositárias sinciciotrofoblásticas isoladas de placentas normais ou pré-eclâmpticas destroem e inibem especificamente a proliferação de células endoteliais humanas em cultura(51). Haveria ademais na mulher pré-eclâmptica correlação entre a elevação da concentração plasmática de DNA livre de origem materna e fetal e a gravidade da enfermidade(52). Por fim, a pré-eclâmpsia se acompanha de liberação de fragmentos sinciciais aumentada em relação à gravidez normal(53). Visto alterarem a função endotelial in vitro(51,54), esses fragmentos poderiam contribuir para a disfunção endotelial ligada à pré-eclâmpsia(48).

A resposta inflamatória, ademais, seria igualmente secundária à ativação dos leucócitos circulantes maternos quando de sua passagem pela câmara intervilosa, em contato com o sinciciotrofoblasto que gera peróxidos lipídicos. Esses leucócitos ativados por sua vez produziriam peróxidos lipídicos que se difundiriam por toda a circulação materna. Tem-se feito referência a um aumento dos níveis de peróxidos nas plaquetas e nos eritrócitos de pacientes pré-eclâmpticas, como também a uma ativação maior dos neutrófilos(55).

Aliás, a disfunção placentária gera outros fatores liberados na circulação materna que estão implicados nas lesões endoteliais maternas(56). Encontra-se na Tabela 1 uma lista não exaustiva desses fatores.

Dentre eles, duas moléculas parecem desempenhar papel preponderante na fisiopatologia da pré-eclâmpsia, quais sejam, o SVEGFR-1 e a endoglina (Eng) solúvel(57,58).

Outra hipótese, mais recentemente aventada pela equipe de Burton, sugeriria ser a disfunção placentária secundária não tanto à hipóxia placentária, mas a fenômenos de hipóxia-reoxigenação(45,49). Esses fenômenos de hipóxia-reoxigenação induzem tensão oxidativa(60), seguida de ativação da apoptose do sinciciotrofoblasto(45), enquanto a hipóxia induz fenômenos de necrose(45). A hipóxia-reoxigenação, ademais, induz a secreção, pela placenta, de TNFa, responsável por ativação in vitro das células endoteliais(59).

Cumpre, por fim, observar que o esquema acima proposto não permite explicar a ocorrência de pré-eclâmpsia em pacientes com vascularização uteroplacentária normal (Doppler uterino normal, ausência de retardo de crescimento intrauterino), como é o caso da pré-eclâmpsia com “placenta gigante” (em caso de diabetes materno ou gestações múltiplas) ou da pré-eclâmpsia de fim de gravidez frequentemente associada a uma ultrapassagem do termo ou, ainda, da pré-eclâmpsia que sobrevem dentro de um contexto infeccioso. Considera-se atualmente a pré-eclâmpsia como patologia materna secundária a uma disfunção placentária (cuja origem é variada) responsável pela liberação, na circulação materna, de diversas substâncias com capacidade de alterar a função endotelial sistêmica (Figura 2)(47,48).


A enfermidade endotelial materna

No decurso da pré-eclâmpsia, o endotélio vascular materno sofre modificações estruturais e funcionais que conduzem a uma alteração da reatividade vascular às substâncias vasomoduladoras, a uma ativação da cascata da coagulação e a um aumento da permeabilidade capilar.

A disfunção endotelial se manifesta através da grande concentração, na circulação ou na urina materna, de marcadores da ativação endotelial(61), dentre eles o fator de von Willebrand, a fibronectina celular, a endotelina e o VECAM. A disfunção endotelial pode eventualmente associar-se a um processo de lesão endotelial, como testemunha o aumento da trombomodulina solúvel.

A gravidez normal se associa a uma vasodilatação sistêmica materna. Observa-se aumento progressivo da atividade da NOS endotelial (eNOS) e da ciclo-oxigenase, responsáveis pela maior produção de NO, de prostaciclina (PGI2) e de EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing factor)(62). O NO e a PGI2 aumentam, respectivamente, a produção de GMPc e de AMPc na célula muscular lisa, tendo como decorrência a diminuição da concentração intracelular de Ca++ e da sensibilidade dos miofilamentos ao Ca++. O EDHF, ademais, abre os canais de K+ das células musculares lisas, induzindo hiperpolarização. Essas modificações são responsáveis pelo relaxamento das células musculares lisas e pela diminuição da resistência vascular periférica e da pressão arterial. Em caso de pré-eclâmpsia, as citocinas produzidas pela placenta e derramadas na circulação materna inibem os fatores miorrelaxantes descritos acima e aumentam a produção de fatores responsáveis pela contração das células musculares lisas, como as endotelinas (ET-1) e o tromboxano (TXA2). Adicionalmente, as citocinas liberadas pela placenta são capazes de ativar o sistema renina-angiotensina, induzindo a produção da angiotensina, o que resulta em aumento da resistência vascular periférica e em hipertensão arterial(62).


Figura 2 - Esquematização dos dados atuais referentes à fisiopatologia da pré-eclâmpsia.
CIVD: coagulação intravascular disseminada, HTA: hipertensão arterial, MFIU: morte fetal in utero, RCIU: retardo de crescimento intrauterino, SF: sofrimento fetal.


Em nível renal, as células endoteliais que delimitam os capilares glomerulares sofrem igualmente alterações morfológicas, acumulando lipídios e frequentemente obstruindo a luz dos capilares glomerulares. Essas lesões são responsáveispela disfunção renal que acarreta a proteinúria associada à pré-eclâmpsia(63). Essas lesões constituem entidade muito particular denominada “endoteliose glomerular”, que se observa em 80% das mulheres com pré-eclâmpsia.

Demonstrou-se em trabalhos recentes que o VEGF desempenha papel de importância na fisiopatologia da disfunção endotelial no decurso da pré-eclâmpsia(57,64-67). O VEGF e o PlGF são fatores de crescimento implicados nos processos de angiogênese e de vasculogênese. Trata-se de fatores indispensáveis para a sobrevida das células endoteliais. No decurso da gravidez normal, a célula trofoblástica secreta uma forma solúvel do receptor do VEGF de tipo 1, denominada sFLT-1, que é liberada na circulação materna. O receptor sFLT-1 fixa-se ao VEGF e ao PlGF, comportando-se, portanto, como antagonista competitivo dessas moléculas(66,67). O receptor sFLT-1 tem mais afinidade pelo VEGF que pelo PlGF, o que explica por que no decurso da gravidez normal os níveis séricos de VEGF livre desabam, enquanto os níveis séricos de PlGF se encontram relativamente preservados(66,67). Em casos de pré-eclâmpsia, provavelmente em virtude da hipóxia placentária, a produção placentária de sFLT-1 mostra aumento considerável, o que acarreta um desabamento dos níveis séricos de VEGF e PlGF. Tem-se demonstrado ser essa carência de VEGF e PlGF responsável pela disfunção endotelial sistêmica materna e pela nefropatia glomerular(64,65).

Tem-se evidenciado mais recentemente o papel de outro receptor solúvel – a endoglina solúvel – na fisiopatologia da disfunção endotelial da pré-eclâmpsia. A endoglina, ou CD105, é um receptor de membrana dos isomorfos 1 e 3 do transforming growth factor beta (TGFb-1 e TGFb-3). Esse receptor se expressa intensamente em nível de células endoteliais e sinciciotrofoblasto. A Eng desempenha um papel no desenvolvimento e na homeostase vascular em grande parte pelo viés da ativação da sintetase de NO endotelial(58,68). Como no caso do sFLT-1, a placenta humana produz uma forma solúvel da endoglina que é liberada na circulação materna e cujos níveis se mostram aumentados em casos de pré-eclâmpsia. A endoglina solúvel potencializa a disfunção endotelial induzida pelo sFLT-1 e tem como efeitos ativação e lesão endotelial, além de aumento da permeabilidade vascular(58,68). A endoglina solúvel está igualmente implicada na ocorrência da síndrome HELLP(58,68). Visto ser precoce o aumento do sFLT-1 e da sEng, ocorrendo bem antes do surgimento dos sinais clínicos de pré-eclâmpsia, esses marcadores abrem novas esperanças de detecção sérica precoce da pré-eclâmpsia, permitindo considerar a prevenção primária dessa patologia(57,69). Está atualmente em andamento na França um estudo prospectivo multicêntrico para tentar validar essa detecção sérica da pré-eclâmpsia.

Conclusão

A pré-eclâmpsia é uma patologia materna, específica da gravidez, secundária a uma disfunção placentária. As causas responsáveis por essa disfunção placentária são na verdade muito variáveis, o que torna muito complexa a abordagem experimental dessa patologia. Essa disfunção placentária é responsável pela liberação, na circulação materna, de substâncias responsáveis por uma disfunção endotelial caracterizada por ativação das células endoteliais e aumento da permeabilidade vascular. Há duas moléculas produzidas pela placenta que desempenham papel crucial na fisiopatologia da pré-eclâmpsia: trata-se do sFLT-1 e da endoglina solúvel. Os trabalhos envolvendo essas duas moléculas abrem novas vias de pesquisa a respeito da detecção e provavelmente do tratamento da pré-eclâmpsia.




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