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Revisão
Lúpus eritematoso sistêmico (LES) e gestação: avaliação da atividade, monitoramento e conduta
Emilia Inoue Sato
Professora titular de Reumatologia da Escola Paulista de Medicina, UNIFESP.
E-mail:eisato@unifesp.br

Numeração de páginas na revista impressa: 34 à 41

O binômio LES e gravidez é relativamente frequente, visto que a doença acomete predominantemente mulheres na fase reprodutiva da vida e, geralmente, a fertilidade não é afetada, exceto em pacientes que fizeram uso de doses altas de ciclofosfamida, ou a utilizaram quando estavam com mais idade.

A gestação em pacientes com LES traz importantes questionamentos como: qual o efeito da gestação na evolução da doença? Qual o efeito da doença na evolução da gestação? Como monitorar a atividade da doença e a gestação nestas pacientes? Que medicamentos podemos utilizar nestes casos?

Nesta revisão vamos tentar responder a estas questões, baseadas nas melhores evidências científicas disponíveis para que possamos orientar adequadamente as pacientes com LES, quanto ao seu planejamento familiar.

Fertilidade no LES

De uma forma geral, admite-se que a fertilidade das pacientes com LES não é afetada. Contudo, em um estudo, anticorpos contra o corpo lúteo foram encontrados em cerca de 1/5 dos pacientes com LES, o que pode contribuir para a infertilidade temporária dessas pacientes e a menopausa precoce também ocorre com maior frequência em pacientes com LES do que na população geral.

A fertilidade pode estar reduzida nas pacientes que fizeram uso de ciclofosfamida, devido à fibrose ovariana. Idade e dose cumulativa de ciclofosfamida são fatores de risco independentes para o desenvolvimento de insuficiência ovariana. Estudos mostraram amenorreia em até 62% de mulheres com mais de 31 anos e em 12% nas com menos de 25 anos de idade que fizeram uso de ciclofosfamida. Quanto à dose, em um estudo foi observado 12% de amenorreia em pacientes que receberam até sete pulsos e 39% nas que receberam mais de 15 pulsos de ciclofosfamida.
O planejamento familiar é altamente recomendado em pacientes com LES, para se evitar gestação em fase ativa da doença ou em pacientes em uso de drogas com potencial teratogênico.

Efeito da gestação na atividade do LES

O impacto da gravidez no LES tem sido debatido na literatura há várias décadas. Estudos realizados até os anos 80 mostravam um risco aumentado de atividade do lúpus na gravidez, por isso, muitas vezes, os médicos contraindicavam a gestação nessas pacientes. Posteriormente, alguns estudos comparando grupo de pacientes com LES grávidas e não grávidas mostraram não haver aumento significativo de atividade da doença durante a gestação. Mais recentemente, os estudos mostraram que durante a gravidez há um risco duas a três vezes maior de atividade da doença comparado a pacientes não grávidas. Entretanto, a atividade, usualmente, é de gravidade leve, principalmente nas pacientes que engravidam em fase inativa da doença.
As possíveis explicações para as diferenças nos resultados de estudos que avaliaram atividade da doença em gestantes com LES são:
1. Diferença na seleção da amostra: alguns estudos são de coortes e outros de um grupo populacional
2. Diferença no grupo-controle: comparação do mesmo grupo de pacientes com LES, considerando os períodos antes e durante a gestação e puerpério. Ou, comparação de diferentes grupos de pacientes com LES (gestantes vs. não gestantes) observados ao longo de um mesmo período
3. Inclusão de algumas manifestações próprias da gestação, como sendo decorrente da atividade do LES, por falta de definição de critérios de atividade de doença nas gestantes
4. A recomendação de não engravidar em período de doença ativa provavelmente reduziu o número de casos mais graves que eram observados nos estudos iniciais.

Diferenciação entre manifestações próprias da gestação e atividade do LES

É importante diferenciar algumas manifestações que podem ocorrer na gravidez normal, das manifestações atribuídas à atividade da doença (Tabela 1).

Atividade do LES na gestação

Estudos em murinos e em humanos têm mostrado a influência de hormônios sexuais femininos, sobretudo do estrógeno na resposta imunológica associada ao aumento da atividade do LES. O aumento do estrógeno e da prolactina parece ser um dos fatores que favorecem a atividade da doença nas gestantes com LES.

O risco de atividade da doença é maior quando a concepção ocorrer em fase ativa da doença. Em estudo realizado por Clowse MEB, avaliando 265 gestantes com LES acompanhadas entre 1987 e 2002, o risco de atividade da doença foi sete vezes maior em pacientes que tinham tido atividade recente da doença, antes da concepção. Atividade grave ocorreu em 58% das pacientes que engravidaram na fase ativa da doença e em apenas 8% das pacientes que estavam com doença inativa nos seis meses que precederam a concepção.

Estes dados foram também referidos por outros estudos que mostraram dobro do risco de atividade da doença em gestantes que engravidaram com doença ativa, em comparação com pacientes que estavam com a doença inativa durante a concepção.



De um modo geral, estima-se que 50% das gestantes com LES apresentarão atividade da doença durante a gestação e/ou puerpério. Felizmente, a maioria das atividades do lupus durante a gestação é de intensidade leve a moderada, sendo as manifestações mais frequentes as lesões cutâneas, articulares e hematológicas. Entretanto, 15% a 30% das gestantes poderão apresentar atividade grave do LES, sobretudo comprometimento renal.

O risco de nefrite em gestantes com LES, em diferentes estudos, varia de 4% a 30%. Mulheres com antecedente de nefrite tem 20% a 30% de risco de reativação da nefrite durante a gestação e se estima que 25% das grávidas que tiverem piora da função renal durante a gestação continuarão a piorar após a gravidez, mesmo quando tratadas adequadamente. No estudo no John Hopkins foi observada que atividade grave do LES ocorreu em qualquer dos trimestres da gestação, incluindo o período do puerpério e vários meses após o parto.

Avaliando uma coorte de gestantes com LES, Clowse MEB et al. observaram que os fatores associados à atividade da doença em grávidas com LES eram:

· Doença ativa nos seis meses precedentes à concepção
· Múltiplos episódios de atividade precedendo a gestação e
· Descontinuação de hidroxicloroquina na gestação.

Gravidez e nefrite lúpica

Nas décadas de 50 e 60 os relatos de gravidez em pacientes com nefrite lúpica eram frequentemente catastróficos, com piora da função renal e diversos casos de morte materna. Mas, nas décadas seguintes se observou melhor prognóstico de pacientes com nefrite lúpica, principalmente nas que conceberam com a doença inativa por pelo menos seis meses.

Karpousas GA e Kitridou RC fizeram revisão de 25 estudos que avaliaram o binômio nefrite lúpica e gestação, publicados entre 1978 e 2005. Nestes estudos 918 gestações foram reportadas em 523 mulheres com nefrite lúpica. Em média 65% das pacientes tinham a forma proliferativa (focal ou difusa) da nefrite e 18% apresentavam síndrome nefrótica. A taxa de atividade da doença durante a gestação nos diversos estudos variou de 7% a 100%, com média de 30%. Hipertensão arterial foi muito frequente e a pré-eclâmpsia ou hipertensão arterial grave induzida pela gestação ocorreu em 0% a 50% e a insuficiência renal transitória ocorreu em 0% a 37% das pacientes, nos diferentes estudos. Observou-se que a insuficiência renal transitória ocorreu em até 50% das pacientes com nefrite ativa e a insuficiência renal irreversível foi referida em 0% a 21% das pacientes.

Atividade do LES foi avaliada em 115 pacientes que conceberam na fase ativa da nefrite, ocorrendo em 48% a 100%, com média de 58%. Entretanto atividade ocorreu em 7% a 32%, com média de 15%, entre 256 gestantes que haviam concebido em fase inativa da nefrite.
Síndrome nefrótica, pré-eclâmpsia, insuficiência renal transitória e insuficiência renal terminal também foram mais frequentes em gestantes que engravidaram em fase ativa da nefrite do que nas que conceberam com a nefrite inativa (38%, 38%, 33% vs. 13%, 5% e 4%, respectivamente).

Pré-eclâmpsia
Pré-eclâmpsia é definida como início abrupto de hipertensão arterial (PA ³ 140 X 90) e proteinúria > 0,3g/24h ou proteinúria > 0,3g/24h em paciente com hipertensão induzida pela gravidez, em gestante com mais de 24 semanas de gestação. Contudo, a pré-eclâmpsia pode ser mais precoce nas pacientes com gestação múltipla ou com doença trofoblástica. A pré-eclâmpsia ocorre em 0,5% a 10% de todas as gestações, sendo mais comum em primigestas. A frequência da pré-eclâmpsia em gestantes com LES é maior, variando de 12% a 32%, nos diversos estudos da literatura.

As manifestações clínicas de uma pré-eclâmpsia grave resultam da disfunção endotelial sistêmica, com consequente vasoconstrição generalizada, podendo afetar mútliplos órgãos maternos, como o cérebro (convulsão ou eclâmpsia), o rim (proteinúria) e fígado, caracterizando a síndrome HELLP. A pré-eclâmpsia também compromete a perfusão placentária, causando restrição do crescimento intrauterino, oligoâmnio e até óbito fetal.

A Tabela 2 mostra os fatores associados a maior risco de desenvolver pré-eclâmpsia, observados em estudo controlado de coorte, multicêntrico (Sibai et al.).

Em outros estudos também foi observado risco aumentado de pré-eclâmpsia em pacientes com intervalo maior que dez anos desde a última gestação, doenças autoimunes, doença renal e hipertensão arterial crônica. Embora não seja considerada uma doença genética, alguns estudos mostraram genes de susceptibilidade à pré-eclâmpsia e à síndrome HELLP.

Diagnóstico diferencial entre nefrite lúpica e pré-eclâmpsia

Considerando que cerca de 25% das gestantes com LES desenvolvem hipertensão arterial e proteinúria na segunda metade da gravidez, é muito importante o diagnóstico diferencial entre a nefrite lúpica e a pré-eclâmpsia, pois a conduta é muito diferente nos dois casos.

Embora alguns parâmetros possam ajudar a diferenciar nefrite lúpica ativa da pré-eclâmpsia (Tabela 3), esta diferenciação nem sempre é fácil. Além disso não é raro ocorrer superposição da nefrite lúpica ativa e pré-eclâmpsia. A síndrome HELLP que pode complicar algumas pacientes com pré-eclâmpsia também pode ser difícil diferenciar do LES em atividade.


Nl = normal.



Na síndrome HELLP a hemólise e a trombocitopenia são devido à coagulação intravascular disseminada e à anemia microangiopática. O encontro de esquisócitos no esfregaço de sangue periférico e oaumento de enzimas hepáticas em 100% e de bilirrubinas em cerca de 50% dos casos ajuda a diferenciá-la da atividade do LES. Feito o diagnóstico de síndrome HELLP, o tratamento deve ser imediato, com a interrupção da gestação, devido ao alto risco de morbimortalidade materna e fetal. O uso profilático de aspirina em dose baixa (100 mg/dia) está indicado em pacientes com alto risco de desenvolver pré-eclâmpsia, portanto recomenda-se seu uso a todas as gestantes com LES, com antecedente de nefrite lúpica e/ou hipertensão arterial.

Em gestantes com nefrite lúpica, recomenda-se a instituição de hemodiálise mais precoce, quando os níveis de ureia for igual ou maior que 50 mg/dl.

Influência do LES na gestação

O LES está associado a diversos efeitos negativos na gestação, como a perda fetal, a prematuridade e o baixo peso fetal. Avaliando 267 gestações, o estudo realizado pelo Hopkins Lupus Cohort, entre 1987 a 2002 observou frequência significativamente maior de complicações fetais em pacientes com atividade moderada a grave do LES em comparação as que tinham atividade leve (Tabela 4)

Perda fetal

A perda fetal precoce (aborto) não é muito diferente que a referida na população geral, exceto nas pacientes com anticorpos antifosfolípides. Os fatores de risco associados a natimortos são: atividade do LES e síndrome antifosfolípide. Em estudo realizado na Grécia foi observada perda fetal em 75% de gestantes com LES com grave atividade da doença, em 14% das pacientes com a doença inativa e em apenas 5% da população-controle.



Restrição de crescimento fetal

Em estudos de coortes a restrição de crescimento fetal é descrito em torno de 30% das gestações, sendo descrita mesmo em gestantes com a doença com atividade leve. No estudo de Clowse MEB a restrição do crescimento fetal foi observada em 35% dos casos.

Prematuridade

Em estudo comparando histórico de gestações ocorridas antes do diagnóstico de LES e após o início da doença foi verificado que a prematuridade foi 6,8 vezes mais frequente após o LES. Na literatura a prematuridade é descrita, em média, em 44%, ocorrendo em 74% das gestações em pacientes com grave atividade da doença e em 39% de pacientes com atividade leve ou com doença inativa. Em um estudo populacional a prematuridade foi referida em 21% de pacientes com LES e em apenas 4% da população-controle.

As causas mais frequentes de prematuridade em pacientes com LES são: trabalho de parto prematuro, principalmente por amniorrexe precoce e a antecipação do parto por indicação materna ou por sofrimento fetal.

Silva publicou um estudo multicêntrico brasileiro, com 12 centros participantes, avaliando 298 pacientes com LES juvenil em idade fértil, com 28 (8%) gestações não planejadas. Neste estudo foram encontrados: 21% de abortos e 1 (3,5%) óbito fetal por pré-eclâmpsia e prematuridade. Entre os nativivos, 39% apresentavam restrição de crescimento intrauterino e 11% eram prematuros. Neste estudo foi observado um caso de lúpus neonatal com manifestação cutânea. Não foi observado nenhum caso de óbito materno.

Em estudo realizado na Unicamp, Surita et al., analisando 76 gestações em pacientes com LES, encontraram 7,8% de abortamento, 3,9% de óbito fetal, 6,5% de óbito neonatal, 50% de prematuridade e 33% de restrição do crescimento intrauterino. Foi observada uma morte materna no puerpério.

Em análise retrospectiva de pacientes com LES, atendidas no centro obstétrico do Hospital São Paulo/Escola Paulista de Medicina, foram avaliadas 75 gestações ocorridas em 60 pacientes, tendo sido detectados: perda fetal em 26% (sendo 13 óbitos intrauterinos e 7 abortos), 57% de partos prematuros e quatro casos de lúpus neonatal. Os casos de LE neonatal foram: um bloqueio atrioventricular completo, com óbito intra-uterino na 29a semana da gestação e três casos com plaquetopenia neonatal transitórias. Todas as gestantes e os bebês com LE neonatal apresentavam anticorpo anti-Ro/SS- positivos. Neste estudo houve dois óbitos de neonatos gemelares, devido a extrema prematuridade.

Monitoramento de gestantes com LES

Para o bom êxito da gestação em pacientes com LES é fundamental a colaboração e trabalho conjunto de reumatologistas e obstetras. O prognóstico materno e fetal é significativamente melhor quando a concepção ocorrer em período em que a doença esteja controlada, de preferência com doença inativa nos 6 a 12 meses precedentes.

Na gestante com LES é recomendada a avaliação a intervalos de 4 a 6 semanas, com história, exame físico e controle laboratorial, incluindo: hemograma com contagem de plaquetas, urina I (sedimentoscopia) e dosagem de ureia, creatinina, C3, C4 e ácido úrico e pesquisa de anticorpos anti-DNAn e anticardiolipina. Para o bom prognóstico materno e fetal é fundamental manter o LES inativo.

O seguimento obstétrico também deve ser cuidadoso, pois toda gestação em paciente com LES deve ser considerada de alto risco, sobretudo quando a gravidez ocorrer em paciente com doença ativa ou com atividade recente.

Recomenda-se realizar o exame de ultrassom precocemente, para confirmar a gestação e ter a estimativa da idade gestacional. É recomendada a avaliação obstétrica mensal até a 20ª semana, a cada duas semanas entre a 20ª e a 28ª semana e a intervalos semanais após a 28ª semana. Um exame de ultrassom fetal anatômico é recomendado entre a 16ª e 20ª semana e, posteriormente, a cada quatro semanas para a avaliação do crescimento fetal e da quantidade do líquido amniótico.

Recomenda-se a avaliação da vitalidade fetal através de teste sem estresse, perfil biofísico e Doppler velocimetria da artéria umbelical a intervalos semanais após a 28ª semana, até o parto.

Nas pacientes com anticorpos anti-Ro/SS-A e anti-La/SS-B é recomendada a realização de ecocardiografia com doppler fetal na 16ª semana, para a investigação de possíveis alterações indicativas de miocardite ou bloqueios cardíacos incompletos. Para casos com alto risco de lúpus neonatal, como nas pacientes com antecedentes de filhos com lúpus neonatal é recomendada a realização do exame a intervalos semanais até pelo menos a 24ª semana, devendo idealmente ser realizado até a 30ª semana da gestação. Esta orientação é muito difícil de ser seguida em nosso meio, pela dificuldade de se fazer o ecocardiograma fetal a intervalos curtos, mas é justificada pelo fato do bloqueio cardíaco de 3º grau ser irreversível e ter grande morbimortalidade fetal. Assim, nos casos com maior risco se procura fazer o diagnóstico precoce, antes do bloqueio cardíaco total, para se tentar tratamento com a beta ou dexametasona, que não são metabolizadas por ocasião da passagem transplacentária.

Tratamento de gestantes com LES

Não há estudos que confirmem a vantagem do uso preventivo de corticosteroides, mas a cuidadosa monitorização permite o tratamento precoce se a doença entrar em atividade.

Hidroxicloroquina (categoria C)
Diversos trabalhos mostraram não somente a segurança do uso da hidroxicloroquina na gestação, como também demonstraram que um dos fatores associados a risco aumentado de atividade do LES na gestação é a suspensão do uso desta medicação. Assim, recomenda-se a manutenção da medicação nas pacientes que vinham fazendo uso da hidroxicloroquina e sua introdução nas gestantes com alguma atividade da doença.

Corticosteroides
São considerados seguros na gestação (categoria B). Deve ser prescrita na dose necessária para o controle da atividade da doença. Apenas 10% da dose de prednisona e prednisolona chegam ao feto, pois são inativadas pela 11b-hidroxi-esteroide de-hidroxigenase tipo 2, uma enzima oxidativa placentária. Por outro lado, 33% da betametasona e quase a totalidade da dexametasona materna podem ser encontrados no sangue do cordão umbilical, visto não sofrerem ação desta enzima. Em diversos estudos não se comprovou efeito teratogênico de corticosteroides em humanos, embora sejam descritos raros casos de lábio leporino e fenda palativa. Há controvérsias sobre o aumento de risco de retardo de crescimento intrauterino e baixo peso ao nascer em gestantes em uso de corticosteroide. Parece que os corticosteroides estão associados à ruptura precoce de membrana placentária e parto prematuro.

Anti-inflamatórios não hormonais
Devem ser evitados no terceiro trimestre (categoria D), mas são classificados na categoria B nas demais fases da gestação. Inibidores de COX 2 são classificados na categoria C. Dose alta de AINH deve ser suspensa nas últimas 6 a 8 semanas da gestação devido à possibilidade de causar fechamento precoce do ducto arterioso, prolongamento do trabalho de parto e facilitar sangramento materno e fetal. Aspirina em dose baixa (100 mg/dia) deve ser prescrita profilaticamente para pacientes com risco de desenvolver pré-eclâmpsia, especialmente nas pacientes com nefrite preexistente, hipertensão arterial e/ou anticorpos antifosfolípides.

Imunossupressores
Entre os imunossupressores utilizados em pacientes com LES, a ciclosporina e o micofenolato mofetil são classificados como C, a azatioprina e a ciclofosfamida são classificadas como D e o metotrexate e a leflunomida na categoria X, pelo FDA. Os riscos e benefícios do uso destas drogas devem ser avaliados caso a caso. A gestação deve ser evitada nas pacientes que fizerem seu uso, devendo sempre ser evitado no primeiro trimestre da gestação.

Dentre os imunossupressores utilizados durante a gestação, a maior experiência referida na literatura é com a azatioprina, principalmente em gestantes transplantadas. A frequência de má formação não foi diferente da população geral, mas casos de redução do tamanho do timo, linfopenia e hipogamaglobulinemia foram descritos. A azatioprina é considerada relativamente segura durante a gravidez, podendo ser prescrita a gestantes com LES ativa, não responsivo ao uso de corticosteroide. Recomenda-se a redução da dose de azatioprina no terceiro trimestre, para se evitar hipogamaglobulinemia no feto.

A ciclofosfamida, utilizada no primeiro trimestre está associada a risco de má-formação e abortamento. O risco de má formação é menor nas demais fases da gestação. A ciclofosfamida deve ser prescrita apenas às gestantes com risco de vida devido à grave atividade do LES. O risco de carcinogenicidade e/ou de infertilidade em longo prazo nestas crianças ainda não foi avaliado.

Há diversos casos de aborto e má formação descritos em fetos de pacientes transplantadas que fizeram uso de micofenolato mofetil no primeiro trimestre da gestação. O metotrexate e a leflunomida são proscritos na gestação devido à embriotoxicidade.

O rituximabe (monoclonal anti-CD20) é classificada como categoria C, existindo apenas dois relatos de casos de pacientes com linfoma, que engravidaram em tratamento com rituximabe. Um recém-nascido não apresentou anormalidade e outro teve granulocitopenia e redução transitória nos níveis de IgM e IgA.




Bibliografia
1. Borden MB, Parke AL. Antimalarial drugs in systemic lupus erytheatosus: use in pregnancy. Drug Saf , 2001 24(14 1055-1063.
2. Boumpas DT, Austin HA III, Vaughan EM et al. Risk of sustained amenorrhea in patients with systemic lupus erythematosus receiving intermittent pulse cyclophospamide therapy. An Inter Med ,1993, 119(5):366-369.
3. Clowse MEB. Lupus Activity in Pregnancy. Rheum Dis Clin N Am, 2007 33:237-252.
4. Clowse, MEB, Magder LS, Witter F, Petri M. The Impact of Increased Lupus Activity on Obstetric Outcomes. Arthritis Rheum, 2005 52(2): 514-521.
5. Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z, Huong DL, Lechat P, Piette JC. Safety of hydroxychlorouine in pregnant patients with connective tissue diseases. Autoimmun Rev , 2005 4(2) 111-1115.
6. Karpouzas GA & Kitridou RC. The mother in systemic lupus erythematosus In Duboi’s Lupus Erythematosus, Edit Wallace DJ, Hahn BH. Lippincott e Williams & Wilkins, 7a ed, 2007, cap 51. pag 992-1038.
7. Petri M. The Hopkins Lupus Pregnancy Center: Ten Key Issues in Management. Rheum Dis Clin N Am, 2007 33:227-235.
8. Sibai BM, Gordon T, Thom E et al. Risk factors for preeclâmpsia in healthy nulliparous women: a prospective ulticenter study. The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol 1995172:642-648.
9. Silva CAA, Hilario MO, Febronio MV et al. Pregnancy Outcome in Juvenile Systemic Lupus Erythematosus: A Brazilian Multicenter Cohort Study. J Rheumatol 200835:1414-1418.
10. Surita FGC, Parpinelli MA, Yonehara E, Krupa F, Cecatti JG. Systemic lupus erythematosus and pregnancy: clinical evolution, maternal and perinatal outcomes and placental findings. Sao Paulo Med J, 2007.
11. Witter FR. Management of the High-Risk Lupus Pregnant Patient. Rheum Dis Clin N Am, 2007 33:253-265.