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Revisão
Leptina e o controle neuroendócrino do peso corporal
Leptin and the neuroendocrine control body weight


Thaís França de Araújo
Medicina - Universidade Presidente Antônio Carlos.
Dantieli Freitas Guimarães
Medicina - Universidade Federal de Uberlândia.
Frederico Rogério Ferreira
Doutorando em Farmacologia da Universidade de São Paulo (USP) - Ribeirão Preto.
João Carlos de Melo Luz
Endocrinologista. Professor assistente da Universidade Federal de Uberlândia.
Vanessa Beatriz Monteiro Galassi Spini
Professora titular da Disciplina de Fisiologia da Universidade Presidente Antônio Carlos, Araguari.
Trabalho realizado na Universidade Presidente Antônio Carlos (UNIPAC) Campus XI - Araguari
Av. Minas Gerais, 1.889 - Centro
CEP 38440-042 - Araguari - MG
Tel.: (34) 3243-3900 - Fax: (34) 3249-3900.

Recebido para publicação em 10/2008.
Aceito em 04/2009.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Indexado na Lilacs Virtual sob nº LLXP: S0034-72642009002800002

Unitermos: leptina, obesidade, tecido adiposo, metabolismo
Unterms: leptin, obesity, adipose tissue, metabolism

Numeração de páginas na revista impressa: 325 à 330

RESUMO


A obesidade nos últimos anos vem sendo tratada como um problema de saúde pública, despertando grande interesse nos profissionais da saúde. Compreender o papel da leptina no controle neuroendócrino da ingestão de nutrientes, do gasto energético, depósito de gorduras e do peso corporal é objetivo de um número crescente de pesquisadores, visto que este é um hormônio com papel relevante na interação entre os adipócitos e os neurônios.

Nesta revisão atualizamos aspectos como a estrutura da leptina, local e fatores que influenciam na sua síntese, tecidos que expressam receptores e mecanismos de ação. Enfatizamos a ação da leptina no hipotálamo, sítio em que ocorre o controle da ingestão alimentar, com foco em novas perspectivas de intervenção farmacológica no sentido de favorecer maior equilíbrio entre o metabolismo e a ingestão alimentar.

INTRODUÇÃO

A obesidade é atualmente um problema de saúde pública que provoca sérias implicações sociais, físicas e psíquicas. As consequências físicas estão diretamente associadas a maiores riscos de morbidade e mortalidade, bem como doenças crônicas, como hipertensão arterial, diabetes mellitus tipo 2 e dislipidemia(1).

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o número de obesos entre 1995 e 2000 passou de 200 para 300 milhões, perfazendo quase 15% da população mundial. Estimativas mostram que, em 2025, o Brasil será o quinto país no mundo a ter problemas de obesidade. Assim, a obesidade é considerada, em países desenvolvidos e em desenvolvimento, um importante problema de saúde pública e, para a OMS, uma epidemia global(2,3).

Entretanto, a etiologia da obesidade não é de fácil identificação, uma vez que é caracterizada como doença multifatorial de complexa interação entre fatores comportamentais, culturais, genéticos, fisiológicos e psicológicos(4).

Pesquisas recentes na área do metabolismo mostram que o adipócito é capaz de sintetizar várias substâncias e, diferentemente do que se supunha anteriormente, o tecido adiposo não é apenas um sítio de armazenamento de triglicérides, mas hoje é reconhecidamente um órgão endócrino(5).

Entre as substâncias liberadas pelo adipócito se incluem a adiponectina, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), alguns hormônios sexuais, a interleucina-6 e a leptina. Especificamente a leptina desempenha importante papel no controle da ingestão alimentar e do peso corporal em mamíferos. Contudo, sua atividade em humanos apresenta aspectos ainda desconhecidos, sendo, portanto, alvo de inúmeros estudos(6).

Esta revisão tem como objetivo discutir as funções da leptina, suas ações no controle neuroendócrino do peso corporal, bem como seus mecanismos de ação.

LEPTINA

Em 1953, Kennedy propôs a teoria lipostática para explicar os mecanismos que regulam o peso corporal e o mantêm dentro de margens adequadas através do controle da gordura corporal total. Ele sugeriu que existia um fator no plasma, que denominou de fator de saciedade, o qual atuando em nível hipotalâmico regularia a ingestão de nutrientes, o gasto energético, os depósitos de gordura e o peso corporal(7). Entretanto, as bases moleculares dessa hipótese lipostática não tiveram sustentação até o descobrimento, em 1994, do gene ob e da proteína codificada por ele: a leptina(8).

A leptina (do grego leptos = magro)(9,10) é um hormônio peptídico formado por 167 aminoácidos, transcritos a partir do gene ob, que foi originalmente clonado em camundongos(8). Possui uma estrutura semelhante às citocinas, do tipo interleucina-2 (IL-2), sendo produzida, principalmente, no tecido adiposo branco. Quando a leptina é injetada em camundongo ob-/ob o qual apresenta deficiência genética desse peptídeo, reduz o consumo de alimentos e aumenta o gasto energético(13). Por outro lado, quando a leptina é injetada em camundongo db-/db-, que apresenta deficiência do receptor de leptina, não há nenhuma perda de peso corporal ou diminuição do consumo energético(9).Seu pico de liberação ocorre durante a noite e às primeiras horas da manhã, com meia-vida plasmática de 30 minutos(14).

Apesar dos animadores resultados encontrados em modelos animais com relação as perspectivas para o tratamento da obesidade, em humanos a concentração plasmática de leptina está apenas parcialmente relacionada ao tamanho da massa de tecido adiposo presente no corpo(15,16), pois seus níveis plasmáticos diferem em indivíduos com mesmo índice de massa corporal(17). As concentrações de leptina são diferentes entre os sexos, sendo superiores nas mulheres a partir da puberdade e de forma permanente após a maturação sexual. As explicações para esse dimorfismo sexual são a porcentagem de gordura corporal superior nas mulheres e a ação inibitória do hormônio testosterona na secreção da leptina no sexo masculino(45,46). Em algumas patologias, como diabetes mellitus tipo 2, os níveis plasmáticos de leptina se apresentam elevados. Assim, homens não diabéticos apresentam valores próximos a 10 ng/ml comparados com 20 ng/ml em homens diabéticos. Esses valores são maiores em mulheres diabéticas (55 ng/ml) comparados a mulheres não diabéticas (10 ng/ml)(19). Foi verificado também que ocorre aumento da concentração de leptina nas gestantes durante o trabalho de parto, chegando, inclusive, a se duplicar e uma redução deste hormônio após o parto, concomitante a um processo de dessensibilização dos receptores hipotalâmicos, o que vem sendo relacionado à dificuldade para perda de peso no pós-parto(47).

Além dos adipócitos, a leptina é sintetizada no estômago(20), placenta(21), glândula mamária(22) e músculo-esquelético(23). Um aspecto importante com relação à leptina é que sua produção difere entre os adipócitos. Sabe-se que o tecido adiposo subcutâneo tem maior produção e secreção de leptina, o que pode ser comprovado pelas determinações de leptina nos adipócitos de diferentes depósitos in vitro e in vivo(24,25), enquanto a gordura intra-abdominal apresentou melhor associação com a presença de menor sensibilidade insulínica(26). Em relação à ingestão alimentar menores concentrações de leptina são obtidas após horas de restrição alimentar ou jejum de 12 horas, enquanto uma hora após a ingestão alimentar as concentrações de leptina estão elevadas(68).


Adaptado de Ballabriga e Carrascosa(30).

Ação no controle neuroendócrino do peso corporal
A leptina, juntamente com a insulina, é considerada um modulador lipostático que regula a ingestão e o gasto energético a longo prazo em relação ao estoque de gordura corporal(48,49), sua ação se baseia na ativação de receptores específicos presentes nos órgãos-alvo (Tabela 1).

Existem dois tipos de receptores para a leptina, o ObRb, de cadeia longa (maior quantidade de aminoácidos), com maior expressão no hipotálamo, e os receptores de cadeia curta (menor quantidade de aminoácidos), ObRa, encontrados em outros órgãos como o pâncreas, mais especificamente nas células a e d das ilhotas de Langerhans(31).

A expressão da leptina é influenciada por diversas substâncias, como a insulina, os glicocorticoides e as citocinas pró-inflamatórias (Tabela 2). Estados infecciosos e as endotoxinas podem elevar a concentração plasmática de leptina(31), assim como várias citocinas, tais como o TNF-a(39), interleucina-1 e interleucina-6, aumentam a expressão de RNAm para a síntese de leptina(40).

Enquanto a alimentação excessiva aumenta sua concentração(32), a composição da dieta, em especial o consumo de macronutrientes(33) e micronutrientes, tais como o zinco(34) e fatores hormonais, diminuem seus níveis(35). Inversamente, a testosterona, a exposição ao frio e as catecolaminas reduzem a síntese de leptina. Situações de estresse impostas ao corpo, como jejum prolongado e exercícios físicos intensos, provocam a diminuição dos níveis circulantes de leptina, comprovando, dessa maneira, a atuação do sistema nervoso central na inibição da liberação de leptina pelos adipócitos(31). O isoproterenol e agonistas dos adrenorreceptores b3 reduzem a expressão de mRNA e os níveis plasmáticos de leptina, efeitos também compartilhados pela nicotina dos cigarros(36-38).

O aumento de tecido adiposo é seguido por aumento da concentração sérica de leptina, o que pode estar relacionado tanto com o número de células adiposas quanto a indução da transcrição do gene ob(41). Indivíduos obesos apresentam um aumento do número de células adiposas, o que significa mais sítios produtores de transcrição do gene ob comparado a sujeitos eutróficos (peso corporal normal)(42). Por outro lado, um aspecto curioso é que a concentração sérica de leptina não dependente exclusivamente do tamanho do tecido adiposo, uma vez que a redução de 10% do peso corporal provoca diminuição de aproximadamente 53% da leptina plasmática, sugerindo que outros fatores, além da adiposidade tecidual, estão envolvidos na regulação de sua produção(31,43,44).


Adaptado de Friedmann et al.(23).

Mecanismos moleculares de ação da leptina no hipotálamo
A sinalização da leptina no hipotálamo depende de sua ligação a um receptor monomérico transmembrana da família dos receptores de citocinas da classe I(50). Seis diferentes formas proteicas deste receptor foram descritas, sendo chamadas de ObRa-f(51,52). A forma ObRb é aquela expressa de maneira predominante em neurônios do núcleo arqueado, sendo, de acordo com vários estudos, a principal responsável pela transdução do sinal da leptina nesta região anatômica(51). Como outros membros da família de receptores da classe I de citocinas, o ObRb (assim como os demais ObRs) não possui atividade catalítica intrínseca, sendo constitutivamente ligado a uma proteína citosólica com atividade tirosina-quinase chamada Janus quinase-2 (JAK-2)(53).

A ligação da leptina ao seu receptor promove o recrutamento de outra unidade de receptor que se encontre nas adjacências, formando assim uma estrutura transitoriamente dimérica(54). A modificação conformacional induzida pela ligação da leptina e pela dimerização de receptores induz a atividade catalítica da enzima JAK-2 associada, a qual se autofosforila em vários resíduos de tirosina, tornando-se assim ativa para que, a seguir, fosforile e ative a outra molécula de JAK-2 ligada ao segundo receptor(51). Subsequentemente, as JAK-2 ativas catalisam a fosforilação dos receptores ObRb nas tirosinas 985 e 1.138(55). Dessa forma, criam-se três sítios ativos que darão continuidade ao sinal da leptina. O primeiro sítio se encontra na molécula de JAK-2 fosforilada. Este sítio promove o recrutamento e a fosforilação das proteínas da família dos substratos do receptor de insulina (IRSs)(56). Os IRSs (principalmente IRS-2) fosforilados são responsáveis pela ativação da enzima fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), que desempenha um papel relevante na transdução do sinal da leptina em direção ao controle do ritmo de disparos neuronais, o que, em última instância, regula a liberação de neurotransmissores relacionados ao controle da fome e termogênese nos terminais sinápticos(57). O segundo sítio se encontra na adjacência do resíduo tirosina 985 fosforilado no ObRb. Este sítio é responsável pelo recrutamento e ativação da enzima SHP-2, a qual atua como intermediário na ativação de p21ras e da via MAP quinase, culminando com a ativação das ERKs, que desempenham papel ainda pouco conhecido no controle da expressão gênica neuronal controlada pela leptina(58). Por fim, o terceiro sítio se encontra nas adjacências da tirosina 1138 do receptor ObRb fosforilado. Este sítio promove o recrutamento de moléculas da família de transdutores-de-sinal-e-ativadores-de-transcrição (STATs, predominantemente STAT-3) responsáveis por conduzir o sinal gerado pela leptina ao núcleo, onde coordenarão a transcrição de genes de neurotransmissores responsivos ao sinal hormonal(59).

A concentração plasmática de leptina está parcialmente relacionada ao tamanho da massa de tecido adiposo presente no corpo. Os mecanismos pelos quais o aumento de tecido adiposo é traduzido em aumento da concentração sérica de leptina, envolvem tanto o número de células adiposas quanto a indução do RNAm ob(79). Indivíduos obesos apresentam um aumento do número de células adiposas, o que significa uma maior quantidade de RNAm ob encontrada em seus adipócitos do que em sujeitos eutróficos(83). Entretanto, a concentração sérica de leptina não é dependente somente do tamanho do tecido adiposo, uma vez que a redução de 10% do peso corporal provoca diminuição de cerca de 53% de leptina plasmática, sugerindo que outros fatores, além da adiposidade tecidual, estão envolvidos na regulação de sua produção(80-82).

A hiperleptinemia, encontrada em pessoas obesas, é atribuída a alterações no receptor de leptina ou a uma deficiência em seu sistema de transporte na barreira hematocefálica, fenômeno denominado resistência à leptina, semelhante ao que ocorre no diabetes mellitus(79).

Mecanismos de ação da leptina na ingestão alimentar
A ação primária da leptina ocorre no núcleo hipotalâmico arqueado (NHA), em duas populações de neurônios distintas: 1) neurônios que expressam pró-opiomelanocortina (POMC), precursor do hormônio estimulante dos melanócitos (a-MSH) 2) neurônios que expressam a cocaína e a anfetamina. Todas as substâncias expressas nesse sistema são anorexigênicas, ou seja, agem na redução da ingestão alimentar e a leptina estimula a produção dessas substâncias para balanço energético negativo(28,11). O neuropeptídio Y (NPY) é um peptídeo de 36 aminoácidos, sintetizado principalmente no núcleo hipotalâmico anterior (NHA), e que se projeta para os núcleos hipotalâmicos paraventricular (NHP), ventromedial (NHVM), perifornical (NHF) e lateral (NHL), que também estão envolvidos na regulação do balanço energético, compreendendo um potente orexigênico (estimulante do apetite). A proteína relacionada à agouti (AgRP - agout related protein) também é sintetizada no núcleo hipotalâmico anterior (NHA) e projetado para os núcleos hipotalâmico paraventricular (NHP), ventromedial (NHVM) e lateral (NHL). Agouti age como análogo no sistema melanocortina nos receptores MC-3 e MC-4, estimulando a ingestão alimentar. A leptina age sobre os neurônios que expressam o neuropeptídio Y (NPY) e a proteína relacionada à agouti (AgRP), relacionados ao aumento da ingestão alimentar e da eficiência metabólica para menor gasto energético, do núcleo hipotalâmico anterior (NHA) inibindo a expressão e biossíntese desses neuropeptídios(28,60).

Entre as ações promovidas pelos outros núcleos hipotalâmicos em relação à homeostase energética, pode-se destacar o NHVM como centro da saciedade, NHL como centro da fome e NHP ligado a efeitos para aumento do gasto energético, como produção de hormônios liberador de corticotrofina (CRH) e liberador de tirotrofina (TRH), ativadores do sistema nervoso simpático. No NHF há produção de peptídios denominados orexinas A e B que agem no NHVM, inibindo a saciedade e aumentando a ingestão. Essas áreas recebem axônios de núcleos de neurônios do NHA, POMC/CART e NPPY/AgRP, sendo considerados áreas de ação secundária da leptina (downstream)(61). A função da leptina como reguladora no SNC tem, portanto, mecanismo desencadeante (sentido cascata), de modo a estimular ou inibir substâncias capazes de agir direta ou indiretamente nas áreas hipotalâmicas envolvidas no controle do balanço energético que, por sua vez, agem para tal controle.

Outra ação da leptina no balanço da ingestão energética é sua integração com o peptídeo sinalizador da saciedade em curto prazo. A colescitoquinina (CCK) é liberada no intestino, após ingestão de uma refeição, e age no nervo vagal aferente para ativar neurônios no NHVM e reduzir o tamanho da refeição. A leptina agiria em neurônios no núcleo tratus solitarus, potencializando a ação da CCK para acelerar o término da refeição(62). O peptídeo YY (PYY), sintetizado nas células endócrinas L do intestino em resposta ao conteúdo calórico ingerido, é capaz, como a leptina, de inibir os neurônios NPY/AgRP e estimular os neurônios POMC/CART no NHA, com consequente efeito de redução na ingestão alimentar(63). A leptina poderia, portanto, ter também efeito sinérgico a essa outra proteína intestinal.

Assim, altos níveis de leptina reduzem a ingestão alimentar, enquanto baixos níveis induzem hiperfagia. Esta ação da leptina está melhor estabelecida em animais de laboratório obesos que apresentam baixos níveis ou total deficiência de leptina. Por isso, esse hormônio ficou conhecido como o “hormônio da saciedade”. Uma falha na sua produção e/ou na sua ação sobre os receptores hipotalâmicos poderia desequilibrar positivamente o balanço energético, gerando o quadro de obesidade(9). No entanto, estudos realizados em humanos mostram que os níveis plasmáticos de leptina são elevados em obesos, quando comparados com seus congêneres magros(16,64,65). Crianças pré-púberes e adolescentes obesos também apresentam níveis de leptina mais elevados do que indivíduos magros da mesma faixa etária(66).

A grande maioria de pessoas obesas apresenta quadro de resistência à leptina, ou seja, apresentam grandes quantidades de leptina na circulação, mas seu efeito de saciedade e inibição do apetite é ineficiente. Dessa forma, os efeitos da administração de leptina a esses indivíduos permanecem incertos e sua eficácia ainda não foi comprovada. Neste sentido, identificar quais as possíveis alterações nos receptores e/ou mecanismos pós-receptor no hipotálamo, que estejam implicados na resistência à leptina em humanos obesos, é objeto de interesse para o tratamento desta morbidade(67).

Embora tenham sido observados os diversos efeitos benéficos da leptina, muitos experimentos demonstraram que a leptina está envolvida na gênese de doenças cardiovasculares, como a aterosclerose, bem como de doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, lúpus eritematoso e esclerose múltipla(74,75). Existem ainda correlações entre vários tipos de câncer e obesidade, que é caracterizada por leptinemia, bem como ação promotora do crescimento e ação antiapoptótica em várias linhas de células cancerosas(76-79).

Portanto, uma vez que a leptina exibe efeitos tão diversos e opostos, desejáveis e indesejáveis, várias linhas de pesquisa têm se dedicado a estudar os benefícios do bloqueio da atividade da leptina, in vitro e in vivo. O uso de antagonistas da leptina que se ligam, mas não ativam os receptores para leptina receptores de leptina (LRs) solúveis que se ligam à leptina livre na circulação e anticorpos monoclonais específicos antirreceptores de leptina são alguns exemplos destas linhas de pesquisa, que visam desvendar os processos metabólicos relacionados à leptina. Esses reagentes são capazes de bloquear a ação da leptina e, portanto, constituem importante ferramenta para esclarecimentos sobre o papel da leptina na fisiologia normal e patológica em humanos, além de apresentarem potencial uso farmacológico(80).

Entre os medicamentos contra a obesidade, a sibutramina e seus metabólitos agem no sistema nervoso central, inibindo a recaptação da serotonina (5-hidroxitriptamina) e noradrenalina sem atividade de liberação e, dessa forma, modulando a neurotransmissão e aumentando a saciação e a saciedade(81,82). Estudos em animais tratados cronicamente sugerem que a sibutramina tem propriedades termogênicas, afetando o balanço energético por aumentar a taxa metabólica via receptor adrenérgico b3(81,83).

Conclusão

A obesidade mórbida é frequentemente confundida com desajustes comportamentais estigmatizantes, negligenciando-se os fatores endógenos que possam estar desencadeando esta morbidade. O número de obesos vem aumentando de forma crescente em todo o mundo, provavelmente em decorrência de novos hábitos inerentes à modernização das sociedades, o que torna cada vez mais relevante a compreensão dos fatores que comprometem o controle do peso corporal. O cerne do tratamento atual da obesidade se baseia em terapias comportamentais dirigidas no sentido de modificação das atividades e hábitos relacionados à alimentação, exercício para aumentar o gasto calórico e orientações nutricionais para diminuir o consumo de calorias e, particularmente, de gordura. Os tratamentos com agentes farmacológicos são considerados um adjunto a esta terapêutica básica. Assim, faz-se necessário o incentivo às diversas linhas de pesquisa que visem a elucidação dos mecanismos fisiológicos e patológicos da ação da leptina, para que num futuro próximo possam surgir terapias efetivas e apropriadas, derivadas possivelmente de substâncias que regulem a fisiologia da economia metabólica no combate à obesidade, bem como os efeitos deletérios da hiperleptinemia.




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