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Revisão
Classificação das imunodeficiências congênitas
Classification of congenital immunodeficiencies


Mauro Geller
Coordenador do Setor de Facomatoses do Serviço de Genética do Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira (IPPMG) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Professor titular de Imunologia e Microbiologia da UNIFESO.
Márcia G. Ribeiro
Professora adjunta de Genética Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Chefe do Serviço de Genética Clínica do Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira da UFRJ.
Andreia Patrícia Gomes
Rodrigo Siqueira-Batista
Professores titulares de Clínica Médica do Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO).
Rachelle Salem
Mestre em Ciências Morfológicas do Departamento de Histologia e Embriologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Lisa Oliveira
IBC-UNIGRANRIO
Ernani Aboim
Professor livre-docente. Diretor do Instituto de Pós-Graduação Médica Carlos Chagas.
Endereço para correspondência:
Prof. Mauro Geller
Departamento de Imunologia e Microbiologia UNIFESO.
Av. Ataulfo de Paiva, 135/1104
CEP 22440-040 - Rio de Janeiro - RJ
E-mail: microbiologia@feso.br

Recebido para publicação em 12/2007.
Aceito em 03/2008.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Indexado na Lilacs Virtual sob nº LLXP: S0034-72642009002100003

Unitermos: imunodeficiência primária congênita, diagnóstico, terapias
Unterms: congenital immunodeficiencies, diagnosis, therapies

Numeração de páginas na revista impressa: 152 à 157

RESUMO


As imunodeficiências congênitas – ou primárias – apresentam elevada morbidade, podendo levar os pacientes à morte. O diagnóstico antenatal é relevante, podendo evitar complicações graves e irreversíveis, além de, habitualmente, contribuir para melhores prognósticos clínicos. A busca pela maximização do entendimento científico dessas condições mórbidas constitui uma grande ferramenta clínica para a compreensão, bem como desenvolvimento de novas modalidades de tratamento, capazes de auxiliar o sucesso de medidas clássicas e inovadoras (p. ex.: transplantes de células-tronco, recombinação gênica e outras), proporcionando, assim, maiores alternativas terapêuticas com promissores resultados para os pacientes.


INTRODUÇÃO

As imunodeficiências primárias – também denominadas imunodeficiências congênitas – consistem em desordens imunológicas heterogêneas, capazes de acometer a imunidade adaptativa – resposta imune celular e humoral – e a imunidade inata – mecanismos inespecíficos de resposta, mediados por barreiras epiteliais, proteínas do sistema complemento e células (p. ex.: NK = natural killers), dentre outros(1,2).

A maioria das imunodeficiências primárias pode estar relacionada a anormalidades genéticas que se manifestam nos primeiros anos de vida. Na infância estas desordens se caracterizam por longos períodos de infecções, com múltiplas reincidências de processos infecciosos desencadeados por micro-organismos resistentes a antibióticos. As doenças por imunodeficiências podem ter amplo espectro clínico, desde quadros leves – detectadas na vida adulta – até situações fatais. As manifestações incluem erupções cutâneas, entre outros associados ao desenvolvimento de anomalias de face, sistema esquelético, cardíaco e despigmentação(1). Observa-se que pacientes com deficiência de produção de anticorpos podem apresentar uma maior predisposição a infecções do trato respiratório – causadas por bactérias encapsuladas – e enteroviroses, enquanto aqueles que apresentam deficiências celulares são predominantemente suscetíveis a infecções por organismos intracelulares(3). Já os indivíduos que possuem deficiência fagocítica são predispostos a infecções por bactérias, fungos e parasitas e os que apresentam deficiências do complemento possuem suscetibilidade a infecções causadas por bactérias extracelulares.
Medidas terapêuticas poderão ser implementadas de acordo com o tipo de doença do indivíduo. O transplante de células-tronco é uma estratégia de tratamento escolhida para muitas desordens congênitas, mas esta medida está associada a sérias complicações, principalmente nos casos utilizando HLA não idêntico ao do doador. Neste sentido, melhorar o prognóstico pós-transplante – o que passa pela obtenção da estabilidade de células precursoras dos doadores, mesmo que modificações genéticas devam ser implementadas – permanece como grande desafio para os pesquisadores(4).

Com base nestas ponderações, o objetivo do presente artigo é apresentar os aspectos mais significativos das principais imunodeficiências primárias – imunodeficiência combinada grave (SCID), agamaglobulinemia ligada ao X (ou doença de Bruton ou agamaglobulinemia de Bruton), síndrome Di George, síndrome Hiper-Ig M ligada ao X, deficiência de MHC II, defeitos na adesão e migração leucocitária, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Hiper Ig-E, ataxia-telangiectasia, hipogamaglobulinemia transitória da infância, doença granulomatosa crônica, imunodeficiência variável comum e candidíase mucocutanêa crônica.

IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA GRAVE (SCID)

A imunodeficiência combinada grave (SCID) é uma desordem imune marcada por deficiência de células T e prejuízo direto ou indireto de células B(6). Esse quadro – que pode acometer a imunidade na infância – advém de diferentes causas genéticas, as quais promovem uma resposta inadequada a processos infecciosos(5).

A doença SCID ligada ao X pode ser decorrente de mutações no gene codificador da subunidade de sinalização de um receptor de citocinas, denominada cadeia g comum, de células linfocíticas localizado no cromossomo X(8,9). Pacientes com esta doença apresentam bloqueio da diferenciação de células T e NK, assim como linfócitos B incapazes de produzir anticorpos(10).

Nos primeiros meses de vida se observam episódios frequentes de diarreia, otites, septicemia e infecções cutâneas. Foram identificadas, no mínimo, 11 diferentes condições de SCID(7). Crianças afetadas são suscetíveis a infecções graves e recorrentes, provocadas por grande variedade de agentes – tais como Candida albicans, Pneumocystis jiroveci, Pseudomonas, citomegalovírus e vírus varicela-zoster – havendo evolução fatal em alguns casos(1). Novas perspectivas de tratamento com a utilização da terapia gênica vêm sendo estudadas por diversos grupos de pesquisadores a fim de melhorar a qualidade de vida desses pacientes(11,12).

Observa-se como um tipo de SCID autossômica a deficiência da enzima adenosina desaminase (ADA). A deficiência desta enzima está presente em cerca da metade das formas autossômicas de SCIDs. É uma das mais graves imunodeficiências associada à depleção de células B, T e NK. Pode levar a morte de pacientes com infecções oportunistas nos primeiros meses de vida, se não for tratada(1,13). A enzima ADA participa da catálise de conversão da adenosina e 2'-deoxiadenosina em inosina e 2'-deoxinosina, respectivamente. A deficiência dessa molécula leva a acúmulos de metabólitos tóxicos, adenosina e deoxiadenosina, resultando no decréscimo da maturação de precursores de linfócitos. A ação da enzima defeituosa nos precursores de linfócitos leva a um acúmulo de dGTP capaz de inibir a divisão celular. Pacientes típicos são diagnosticados com seis meses de idade e raramente sobrevivem mais de um ou dois anos, a não ser que suas funções imunes sejam restauradas(1,13). Alternativas terapêuticas implementadas para tratar esta doença podem ser: transplante de células-tronco – a partir de HLA-compatível com a do doador – com a taxa de sobrevivência dos pacientes maior que 85% reposição enzimática, utilizada quando não se dispõe de um doador compatível, apresentando boa sobrevivência e, ainda, a reconstituição imunológica. Esta se associa a resultados variados, além do tratamento prolongado levar a linfopenia e suscetibilidade a infecções virais(14).

A síndrome de Omnem (SO) é uma forma rara, autossômica e recessiva de imunodeficiência combinada grave caracterizada por linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e alopecia. Esta doença é causada por mutações nos genes RAG1 e RAG2 essenciais para recombinação da cadeia VDJ. Este processo de recombinação, quando funcional, deve garantir a variabilidade de receptores de células T e imunoglobulinas(5). Estudos em pacientes com características típicas de SO, porém sem alterações nos genes RAG, encontraram mutações no gene Artemis que participa de etapas intermediárias da recombinação da cadeia VDJ(15-17). Observam-se pacientes com ausência da maioria de células B, enquanto a contagem de células T oligoclonais se mostra de normal para elevada. Os linfócitos T são frequentemente ativados e expressam um repertório restrito de receptores de células T (TCR)(17,18). Notam-se, também, outras alterações, tais como hipereosinofilia e elevação de IgE(17,19). O curso clínico de SO é quase sempre fatal. Vale ressaltar, entretanto, que o transplante de medula óssea é satisfatório na metade dos casos(18).

Avanços na utilização da terapia genética contribuem para o sucesso de transplantes de células da medula óssea proporcionando, assim, melhores alternativas terapêuticas(20).

IMUNODEFICIÊNCIAS DE CÉLULAS T OU B

Agamaglobulinemia ligada ao X ou doença de Bruton ou agamaglobulinemia de Bruton
A agamaglobulinemia ligada ao X (ALX) é uma imunodeficiência humana decorrente de mutações gênicas na proteína tirosina-quinase de Bruton (Btk). Esta quinase participa de mecanismos de sinalização intracelular, sendo indispensável para diferenciação de células B(21). A Btk não funcional leva a um bloqueio no desenvolvimento de célula B da medula óssea, no estágio de passagem de pró-B para pré-B(22). Observa-se, assim, uma redução (hipogamaglobulinemia) ou ausência dos isotipos de imunoglobulinas no soro, porém a imunidade dependente de células T é normal nesta condição patológica. Frequentemente, quadros de infecções bacterianas são evidenciados(23,24).

Medidas terapêuticas recorrentes envolvem a reposição de imunoglobulinas, o controle dos processos infecciosos, em que avanços decorrentes da terapia gênica parecem ser promissores no tratamento desta doença(25).

Síndrome Di George
A síndrome Di George – ou síndrome velocardiofacial –, com incidência de 1/4000 nascimentos vivos, é a mais comum deleção gênica em humanos, representando a segunda maior causa de defeitos congênitos cardíacos infantis(26).

Esta síndrome pode ser causada por microdeleção no braço longo do cromossoma 22 (22q11.2), resultando em hipoplasia tímica com anomalias no desenvolvimento do terceiro e quarto arcos faríngeanos. Esse distúrbio, então, compromete os órgãos originados a partir destas regiões(6,27).

As manifestações clínicas observadas incluem malformações cardíacas (defeito conotruncal), aplasia tímica, anormalidade craniofacial, hipocalcemia (pela hipoplasia ou aplasia da paratireoide), insuficiência velofaringeal e, ainda, fissura do palato(26). Outras características típicas são: face alongada, nariz proeminente, fendas palpebrais pequenas, hipertelorismo, retromicrognatia e implantação baixa auricular. O acompanhamento clínico destes indivíduos demonstra distúrbios psiquiátricos, tais como, esquizofrenia e desordem bipolar(27,28).

Pacientes podem apresentar uma suscetibilidade a infecções pela deficiência de células T, enquanto o número de linfócitos B circulantes e imunoglobulina no soro pode ser normal ou aumentado(28,29). Observam-se pacientes com cardiopatias congênitas que incluem a tetralogia de Fallot.
O transplante tímico é uma medida terapêutica de restauração de células T funcionais(15).

Síndrome Hiper-IgM ligada ao X
Sabe-se que a molécula CD40 é membro da família do receptor do fator de necrose tumoral, expresso em uma variedade de células inclusive células B, macrófagos, células dendríticas e outros tipos celulares não imunes. A ativação desta molécula CD40 é crucial para proliferação de células B e troca de classe de imunoglobulina, ocorrendo através da interação de CD40 com seu ligante expresso em células T ativas. Observa-se que mutações da molécula CD40L são capazes de gerar a síndrome Hiper-IgM ligada ao X(30).

A síndrome Hiper-IgM ligada ao X é uma imunodeficiência primária caracterizada por níveis normais ou elevados de Ig-M no soro, com ausência ou níveis muito baixos de outros isotipos. Este fato é decorrente de deficiência da molécula CD40L, expressa em células T, prejudicando sua interação com a molécula CD40 de células B. O comprometimento dessa ligação molecular leva a defeitos no processo de recombinação na troca de classes de imunoglobulinas (Igs) e falhas na imunidade celular(31-33).

A infância da maioria dos pacientes é marcada por recorrentes infecções por micro-organismos oportunistas. Neutropenia também é observada, podendo contribuir para a suscetibilidade a infecções bacterianas(33).

Deficiência de MHC II
O grupo de moléculas denominado complexo principal de histocompatibilidade (MHC) – HLA em humanos –, representa um componente genético com papel importante na ativação de respostas protetoras pelos linfócitos, decorrentes do reconhecimento celular de peptídeos antigênicos associados a esse complexo. Os complexos peptídeos-MHC podem ativar as células T a produzirem respostas protetoras, pela destruição direta da célula capaz de expressar esse complexo ou, ainda, pela secreção de moléculas recrutadoras de outras células do sistema imunológico destruidoras do antígeno(34). Sendo assim, a molécula MHC desempenha um papel relevante na resposta imunológica(35).

Três principais classes de moléculas MHC foram observadas: classe I, classe II e classe III. Ressalta-se que as moléculas MHC II são heterodímeros glicoproteicos transmembranares, situados na superfície de células apresentadoras de antígenos, essenciais para ativação dos linfócitos T CD4+ ou T helper (Th), decorrente da ligação de peptídeos antigênicos as moléculas MHC II.

A síndrome do linfócito desnudo – ou deficiência de MHC II – é caracterizada por anormalidades de expressão do complexo de classe II. Isso pode resultar na diminuição de células T CD4+ por falhas nos processos de ativação e amadurecimento celular dependentes da apresentação de antígenos ligados ao MHC II para estes linfócitos.

Durante os primeiros anos de vida, nota-se que crianças com tal condição mórbida apresentam um aumento da suscetibilidade a infecções e um importante risco de evolução para o óbito – de fato, ainda que alguns pacientes atinjam a puberdade, a maioria morre entre os seis meses e cinco anos de idade(1).

A opção terapêutica para esses pacientes é o transplante alogênico de células-tronco hematopoiética, porém, ainda com mau prognóstico(37).

Defeitos na adesão e migração leucocitária
A deficiência na adesão e migração leucocitária (DAML) pode ser compreendida pela não adesão de leucócitos, em especial neutrófilos, ao endotélio e o não recrutamento dos mesmos para sítios inflamatórios, o que culmina no aumento da suscetibilidade a infecções(2,38-40). Esta desordem é resultante de mutações gênicas.

Nessa patogênese são observadas recorrentes infecções de pele – sem secreção purulenta, apesar da leucocitose crônica – e aumento do número de neutrófilos circulantes, ainda que os mesmos sejam incapazes de aderir efetivamente ao endotélio dos vasos(38).

Três tipos de DAML foram descritos: DAML tipo-1 que corresponde a defeitos na expressão/ativação de b2-integrina, resultante de mutações no gene CD18 DAML tipo -2 resultante de alterações na molécula CD45 e em outras inas e, ainda, DAML tipo-3 que está relacionado com defeitos na ativação de b1, b2 e b3 integrinas(38,41-43).

Síndrome de Wiskott-Aldrich
A proteína Wiskott-Aldrich (Wap) é expressa no citosol de células hematopoiéticas, sendo responsável pela regulação da polimerização da actina do citoesqueleto, interferindo, assim, na motilidade, forma, polaridade e mecanismos de sinalização dessas células(44,45).

A síndrome de Wiskott-Aldrich ligada ao X é decorrente de mutações no gene Xp11.22(48), as quais levam a perda da função de Wap. As plaquetas e os linfócitos apresentam morfologia alterada, desenvolvimento anormal e comprometimento da função migratória(8,46).

Os pacientes podem ter uma variedade de processos infecciosos por fungos, bactérias e vírus. Observa-se, igualmente, a maior predisposição à autoimunidade, ao eczema, às doenças linfoproliferativas e à trombocitopenia(47).

O transplante de células-tronco a partir da medula óssea e cordão umbilical devem ser realizados logo após o diagnóstico dessa patologia(48).

Síndrome de Hiper Ig-E
A síndrome de hiperimunoglobulina-E (SHIE) é marcada por concentrações elevadas de Ig-E, eczemas crônicos, recorrentes infecções por Staphylococcus spp., eosinofilia, desenvolvimento de pneumatoceles, redução da quimiotaxia dos neutrófilos e prejuízo das funções das células T. Observa-se, também, dermatite, infecção do trato respiratório, fraturas ósseas e outras anormalidades dentais e ósseas(49,50).

Foram descritas formas autossômicas recessivas (AR), dominantes (AD) e esporádicas (ES) dessa doença(49). A forma AR pode levar ao desenvolvimento de complicações neurológicas decorrentes de infecções virais. Ao contrário dos pacientes com forma ES e AD, a forma AR não apresenta anormalidades ósseas e cistos pulmonares(51).

O tratamento inclui antibióticos, antifúngicos, interferons, suplementação de imunoglobulina e baixas doses de ciclosporina A. Entretanto, apenas alguns pacientes costumam beneficiar-se com tais abordagens terapêuticas(51).

Ataxia-telangiectasia
A ataxia-telangiectasia é uma desordem multissistêmica caracterizada por imunodeficiências, prejuízo da maturação de certos órgãos – incluindo amadurecimento linfocitário deficiente –, predisposição a enfermidades malignas – cerca de 10% a 20% dos indivíduos afetados desenvolvem neoplasias, especialmente linfoma não Hodgkin e leucemias linfoides –, hipersensibilidade aos raios X e, ainda, distúrbios neurológicos(52). Essa doença é decorrente de mutações em genes cujo produto pode estar envolvido com o reparo de DNA(8). Mutações no gene ATM – localizado em 11q22.3 – parecem interferir com o gene p53 na checagem G 1-5(53). Desse modo, falhas no processo de reparo do DNA aumentam a suscetibilidade aos cânceres nesses pacientes(52).

Observa-se que a ataxia do tipo cerebelar e disartria se iniciam após o terceiro ano de vida, seguida do aparecimento de telangectasias capilares cutâneas e conjuntivais, simétricas, de curso progressivo, entre três e seis anos de vida 70% dos pacientes apresentam retardo do crescimento.

Hipogamaglobulinemia transitória da infância
Hipogamaglobulinemia transitória da infância (HTI) é caracterizada pela acentuada e prolongada hipogamaglobulinemia fisiológica que ocorre no princípio da vida – entre três e seis meses de idade –, momento no qual há decréscimo dos níveis de IgG materna e a criança, com sistema imunológico ainda em desenvolvimento, não sintetiza adequadamente seus próprios anticorpos. A recuperação espontânea pode ocorrer entre os 18 e 36 meses de idade.

Crianças com HTI podem permanecer assintomáticas ou desenvolver recorrentes infecções sinusais e pulmonares observa-se, porém, que são raros os casos de infecções graves(54).

Doença granulomatosa crônica
NADPH oxidase é um complexo enzimático localizado na membrana de células fagocíticas, sendo capaz de gerar íons superóxido a partir do oxigênio molecular.

Sabe-se que qualquer alteração genética nas proteínas do sistema NADPH oxidase que implique na falha desse sistema transportador de elétrons leva ao fenótipo da doença granulomatosa crônica (DGC). Essa doença afeta 1 em 200.000 a 1 em 250.000 indivíduos.

Pacientes com essa doença apresentam defeitos nos fagócitos respiratórios, resultando na incapacidade de inativar certos micro-organismos.
A forma mais comum de DGC é causada por um defeito na proteína gp-91-phox que possui um padrão hereditário ligado ao cromossoma X, cujo gene é CYBB. Mutações neste gene representam 60% a 65% dos casos de DGC. Essa desordem também se manifesta na forma autossômica recessiva por defeitos nas proteínas p-47, p-67 e p-22(55).

As manifestações clínicas mais comuns da doença são: formação de granuloma, linfadenite, pneumonia e hepatoesplenomegalia(56).

A maioria dos casos é detectada antes dos cinco anos de idade – 90% diagnosticados antes dos 15 anos –, pelo histórico de recorrentes e persistentes infecções(57).

O transplante de medula óssea e seu aperfeiçoamento através da modificação genética de células-tronco hematopoiéticas autólogas demonstram futuras implicações da terapia gênica no tratamento desta doença(58).

Imunodeficiência variável comum
A imunodeficiência variável comum (IDVC) consiste no grupo heterogêneo de alterações marcadas pela deficiência na síntese de anticorpos em resposta a diversas moléculas antigênicas. Esta imunodeficiência requer uma grande atenção médica(59,60).

IDVC pode manifestar-se em qualquer idade, mais amiúde por recorrentes infecções bacterianas – em especial, das vias aéreas –, enfermidades autoimunes e neoplasias. A maioria dos casos é esporádico, 10% são familial, com predomínio de formas autossômicas dominantes(60).

Essa doença apresenta prejuízos quanto à sobrevivência de células B, número de células B de memória CD27+ circulantes (incluindo IgM+ CD27+), ativação de células B, sinalização de células T e expressão de citocinas. A heterogeneidade das manifestações clínicas se deve à diversidade das causas dessa enfermidade(59,60).

A deficiência de Ig-A (DIgA) é apontada como a imunodeficiência predominante, caracterizada pela ausência ou níveis muito baixos (< 7 mg/dL) de IgA sérica. Pacientes assintomáticos são predispostos a recorrentes infecções, principalmente, sinopulmonar e gástrica(60). As bases moleculares de DIgA, na maioria dos casos de IDVC, permanecem desconhecidas(60).

Candidíase mucocutanêa crônica
Candidíase mucocutanêa crônica (CMC) é uma imunodeficiência caracterizada por infecções fúngicas recorrentes e persistentes, em áreas como pele, unha e mucosas(61). A CMC pode manifestar-se de forma autossômica recessiva, dominante ou esporádica(62).

A maior parte dos pacientes apresenta alterações endócrinas e imunológicas, tais como alopecia, vitiligo, síndrome de má absorção, entre outros. A imunidade celular se apresenta comprometida, de modo que linfócitos T não produzem citocinas capazes de atuar na resposta a Candida spp.(61).

Tratamentos antifúngicos e tentativas de restauração da imunidade celular são utilizados a fim de controlar os processos patológicos(61).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

As imunodeficiências incluem as formas congênitas (primárias) e adquiridas (secundárias) da imunidade das células B e/ou T.

A maioria das imunodeficiências primárias é rara e geneticamente determinada, sendo predominante em crianças, manifestando-se, frequentemente, logo após o nascimento, enquanto outras são detectadas mais comumente na vida adulta. Quanto à intensidade, estas desordens podem ser apresentadas de forma leve ou até mesmo fatais.

A investigação das imunodeficiências constitui um poderoso instrumento para o entendimento da organização do sistema imunológico, a fim de permitir o desenvolvimento, aperfeiçoamento e potencialização de métodos diagnósticos e terapêuticos destas desordens.




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