Assinaturas Março 2014
21 de Abril de 2014
 » Busca     Avançada
 » Revistas
 » Livros
 » Expediente
 » Conheça a     Editora
 » Dados das     Publicações
 » Agenda
 » Cápsulas
 » Serviços
 » Links

Normas de Publicação da RBM Revista Brasileira de Medicina



Como Diagnosticar e Tratar
Doença inflamatória intestinal
Inflammatory bowel disease


Adérson O. M. C. Damião
Assistente-doutor do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Unitermos: doença inflamatória intestinal, doença de Crohn.
Unterms: inflammatory bowel, disease Crohn's disease.

Introdução
A doença inflamatória intestinal (DII) é uma denominação genérica, que engloba entidades patológicas com causa conhecida (exemplo: enterocolite actínica, colite isquêmica, infecções etc.) e desconhecida (exemplo: retocolite ulcerativa inespecífica - RCUI, doença de Crohn - DC, colite linfocítica, colagenosa etc.). Dentre as doenças com causa desconhecida, a RCUI e a DC são responsáveis por 80% a 90% dos casos, razão pela qual a terminologia DII inespecífica ou idiopática se refere, habitualmente, a estas duas doenças(1,2).

Numeração de páginas na revista impressa: 156 à 165

Diagnóstico da retocolite ulcerativa inespecífica (RCUI)

O diagnóstico da DII se baseia num contexto clínico, laboratorial, radiológico, endoscópico e anatomopatológico. A DII é mais frequente entre 15 e 35 anos, incide mais em brancos, judeus e há ligeira predominância do sexo feminino no caso da RCUI(1,2,3,4). Abaixo, descreveremos o diagnóstico da RCUI e DC, salientando as principais diferenças entre as duas.

Quadro clínico

O quadro clínico da RCUI depende da extensão da doença (Tabela 1) e da sua gravidade (Tabela 2).



1. RCUI distal (proctite e proctossigmoidite)

a. Geralmente casos leves e moderados.

b. Sangramento retal (muco, pus, tenesmo).

c. Alteração do hábito intestinal - em 80% dos casos diarréia. No restante pode ocorrer obstipação intercalada com diarréia ou mesmo só a obstipação.

d. Dor abdominal, geralmente em cólica, precedendo as evacuações nem sempre melhorando após.

e. Urgência, incontinência, dor anorretal.

f. Exame físico em geral é normal, com pouco (se houver) comprometimento do estado geral.

g. Manifestações extra-intestinais (vide adiante) são infrequentes.

2. RCUI do hemicólon esquerdo e extensa (pancolite)

a. Geralmente casos moderados e graves.

b. Febre, anorexia, perda de peso, astenia.

c. Diarréia com muco, pus, sangue, tenesmo.

d. Dor abdominal.

e. Manifestações extra-intestinais (principalmente articulares e dermatológicas) em 10% a 20% dos casos (exemplo: artrite, eritema nodoso, episclerite, pioderma gangrenoso).

f. Exame físico - febre, emagrecimento, desidratação, palidez, taquicardia, hipotensão postural, dor abdominal, edema, manifestações extra-intestinais, toxemia.

g. A forma fulminante corresponde à dilatação colônica (> 6 cm) aguda, geralmente do colón transverso; ocorre em 2% a 4% de todos os casos de RCUI e 10% a 15% dos internados com este diagnóstico.

Exames laboratoriais

1. Podem ser normais ou discretamente alterados nos casos leves.

2. Anemia hipocrômica microcítica (ferropriva), leucocitose (às vezes eosinofilia e monocitose), hipoalbuminemia, trombocitose.

3. Elevação das provas de atividade inflamatória - velocidade de hemossedimentação (VHS), alfa-1-glicoproteína ácida, proteína C reativa (PCR).

4. Nos casos graves - hipopotassemia, hipocloremia, hiponatremia, alcalose ou acidose metabólica.

5. Presença de leucócitos nas fezes (diarréia exsudativa).

Exames radiológicos

1. Radiografia simples de abdome - útil nos casos mais graves para verificação de dilatação colônica (> 6 cm) no megacólon tóxico e presença de pneumoperitônio.

2. Enema opaco com duplo contraste - perda de haustrações, aspecto granuloso, contornos colônicos irregulares (imagem em "papel rasgado" ou "borda de selo"), falhas de enchimento ("pseudopólipos"), aumento do espaço pré-sacral, aspecto tubular do cólon nos casos crônicos; ileíte de refluxo ("backwash ileitis") ocorre em menos de 10% dos casos de pancolite; a presença de estenose pode estar associada ao carcinoma.

3. Ultra-som (US), tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) podem ser solicitados na valiação de complicações da doença (exemplo: coleções intra-abdominais, abscessos etc.).

Exames endoscópicos com biópsias

1. Retossigmoidoscopia e colonoscopia.

2. Hiperemia, edema, mucosa friável, erosões, ulcerações.

3. Casos de longa evolução - mucosa pálida, atrófica, aspecto tubular do cólon.

4. Pseudopólipos (15% a 30% dos casos).

5. A colonoscopia é o exame de eleição para avaliação da extensão da RCUI.

Diagnóstico diferencial

1. Doença de Crohn (Tabelas 3 e 4).

2. Doenças infecciosas e parasitárias:

a. Salmonelose, Shiguelose, colite pseudomembranosa (Clostridium difficile), Escherichia coli, Campylobacter jejuni;

b. Em imunodeprimidos (exemplo: Aids) - Cytomegalovirus, Neisseria gonorrhoeae, Herpes simplex, Treponema pallidum, Chlamydias;

c. Amebíase, esquistossomose, tuberculose.

4. Colite Isquêmica.

5. Colite colagenosa e linfocítica.

6. Outras enfermidades:

a. Diverticulite;

b. Síndrome da úlcera retal solitária;

c. Mucoviscidose;

d. Colite eosinofílica;

e. Síndrome de Behçet;

f. Amiloidose.

6. No caso de proctite devem ser afastadas, principalmente em homossexuais masculinos, infecções por Neisseria gonorrhoeae, Herpes simplex, Chlamydias, Treponema e Trichomonas.

Complicações (Tabela 5)

1. Megacólon tóxico

a. Dilatação aguda do cólon (geralmente transverso) a um diâmetro maior do que 6 cm, associada com manifestações tóxicas sistêmicas.

b. Ocorre em 2% a 4% dos pacientes em geral com RCUI e em 10% a 15% dos internados com este diagnóstico.

c. Quadro se caracteriza por toxemia, febre, prostração, taquicardia, desidratação, dor abdominal e distensão, com intensa leucocitose. A mortalidade pode chegar a 50%, principalmente se houver perfuração.

2. Carcinoma do cólon

a. O risco de desenvolvimento de adenocarcinoma colorretal em pacientes com RCUI está relacionado com a duração (mais de dez anos) e extensão da doença (pancolite) e é maior que na população em geral. Por isso, pacientes com mais de dez anos de evolução da RCUI e pancolite devem realizar colonoscopia a cada um a dois anos com biópsias seriadas.

b. O câncer do cólon que ocorre na RCUI é agressivo e tem grande capacidade de infiltração.

c. A associação de displasia grave às lesões ou massas eventualmente detectadas é um indicador consistente de carcinoma.

3. Hemorragia maciça

Complicação rara.

4. Extra-intestinais

Ocorrem em 10% a 20% dos casos, principalmente artralgia, artrite, lesões de pele e mucosas.

a. Reumáticas - artralgia/artrite (grandes articulações, monoarticulares), sacrileíte, espondilite anquilosante (neste último caso, mais de 85% dos pacientes são HLA-B27 positivos).

b. Pele, mucosa - aftas orais, eritema nodoso, pioderma gangrenoso.

c. Oftálmicas - episclerite, uveíte, irite.

d. Vias biliares e fígado - pericolangite, colangite esclerosante primária, infiltração gordurosa.

e. Miscelânea - amiloidose, pielonefrite, nefrolitíase, fenômenos tromboembólicos, colelitíase (na doença de Crohn), hipocratismo digital.



Diagnóstico da doença de Crohn

O diagnóstico da doença de Crohn pode ser dificultado e atrasado por bastante tempo em pacientes cujos sintomas são muito discretos ou quando as manifestações extra-intestinais chamam mais a atenção do médico do que as digestivas.

Quadro clínico

As manifestações iniciais podem ser intestinais ou decorrentes das complicações da doença. O quadro clínico tem, geralmente, início insidioso e depende da localização da doença - a doença de Crohn pode acometer desde a boca até o ânus e região perianal. Abaixo descreveremos o quadro clínico mais comum, que reflete o envolvimento ileocólico.

1. Diarréia - geralmente não sanguinolenta, com cerca de cinco a seis evacuações/dia, principalmente quando a doença está confinada ao íleo.

2. Perda de peso, febre baixa e astenia.

3. Dor abdominal - geralmente tipo cólica na fossa ilíaca direita, refletindo o processo inflamatório da região ileocecal. Quando o cólon está envolvido, as cólicas podem ocorrer na fossa ilíaca esquerda.

4. Perda sanguínea via retal - ocorre quando o cólon está comprometido. Também lesões perianais podem estar presentes nesses casos.

5. Crises intermitentes - cerca de 10% a 20% dos pacientes permanecem assintomáticos por tempo variável (meses e até anos) após o primeiro episódio.

6. Episódios transitórios de obstrução intestinal parcial ou total - particularmente quando o intestino delgado está comprometido.

7. Exame físico - os sinais dependem da extensão do intestino envolvido, da gravidade do quadro e das complicações, variando desde achados inespecíficos até sinais nítidos de má absorção intestinal:

a. Exame do abdome pode demonstrar massa abdominal ,em geral, na fossa ilíaca direita ou mesmo irritação peritoneal;

b. Exame da região perianal pode demonstrar fístula, abscesso ou fissura;

c. Manifestações extra-intestinais incluem úlceras orais, sinais de inflamação articular e ocular, eritema nodoso e pioderma gangrenoso;

d. Maior incidência de cálculos vesiculares na forma ileal distal da enfermidade, em consequência da má absorção e redução do "pool" de sais biliares e da hipomotilidade vesicular(5,6).

8. Exames laboratoriais - valem as considerações feitas para RCUI.

Exames radiológicos

1. Radiografia simples de abdome - presença de alças dilatadas no intestino delgado e níveis hidroaéreos quando da ocorrência de obstrução intestinal. Pneumoperitônio pode ocorrer por perfuração intestinal.

2. Exame contrastado do intestino delgado ("trânsito intestinal") - espessamento e edema das válvulas coniventes; presença de estenoses segmentares; significativa alteração do padrão mucoso com ou sem evidências de ulceração; aspecto em "cobblestone" ou pavimentoso; presença de fístulas. O exame da região ileocecal é de fundamental importância.

3. Enema opaco - na colite de Crohn existe a presença característica de regiões afetadas separadas por áreas de mucosa aparentemente normal. Perda de haustrações.

Endoscopia com biópsias

1. Endoscopia digestiva alta - pode revelar alterações semelhantes às observadas no intestino delgado e cólon. A biópsia de regiões aparentemente normais pode demonstrar granulomas ou inflamação transmural, aspectos característicos da doença. Mais recentemente, a enteroscopia se tem revelado uma nova possibilidade na investigação diagnóstica da doença de Crohn.

2. Retossigmoidoscopia - contrastando com a RCUI, na grande maioria dos pacientes com doença de Crohn o reto se acha poupado. Algumas vezes a biópsia demonstra alterações inflamatórias ou mesmo granuloma, particularmente quando são feitos cortes seriados.

3. Colonoscopia - é importante na determinação da extensão e gravidade do envolvimento colônico. Biópsias devem ser realizadas mesmo com mucosa aparentemente normal.

Outros exames

1. Hemograma: anemia microcítica ou megaloblástica.

Leucocitose. Hemossedimentação elevada. Trombocitose (casos mais graves).

2. Elevada frequência de anergia (maior que 30%), avaliada por provas de sensibilidade cutânea que testam a imunidade celular.

3. Hipoalbuminemia por desnutrição e/ou perda entérica.

4. Elevação da fosfatase alcalina, gama-glutamil transpeptidase (Gama-GT) e bilirrubinemia nos casos com complicações hepatobiliares (exemplo: pericolangite, colangite esclerosante primária).

5. Balanço de gordura fecal: esteatorréia em casos com envolvimento mais extenso do intestino delgado.

6. Ultra-sonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética, sugerindo estenose das alças comprometidas e localização de coleções (abscessos).

Diagnóstico diferencial

1. RCUI nos casos de DC com envolvimento colônico (Tabelas 3 e 4).

2. Doenças infecciosas:

a. Tuberculose intestinal;

b. Yersinia enterocolitica;

c. Blastomicose;

d. Actinomicose;

e. Histoplasmose.

3. Outras:

a. Doença isquêmica intestinal;

b. Tumores (linfoma, adenocarcinoma);

c. Síndrome carcinóide;

d. Apendicite bloqueada;

e. Ameboma (região cecal);

f) Esquistossomose (forma pseudotumoral);

g. Perfuração intestinal bloqueada;

h. Amiloidose;

i. Sarcoidose.

Tratamento clínico da RCUI

Medidas gerais

1. Reposição hidreletrolítica.

2. Correção da anemia.

3. Antibióticos - indicados nos casos graves e fulminantes. Os esquemas podem ser:

a. Aminoglicosídeo (amicacina, 500 mg EV 12/12 horas, ou gentamicina, 80 mg EV 8/8 horas) + metronidazol (500 mg EV 8/8 horas) + ampicilina (1g EV 8/8 horas).

b. Ciprofloxacina (500 mg VO ou EV 12/12h) + metronidazol (400-500 mg VO ou EV cada 8 ou 12 horas);

c. Ceftriaxona (1 a 2 g EV a cada 24 horas);

d. Imipenem (1g EV a cada 6 ou 8 horas).

4. Suporte emocional. Informar o paciente sobre a natureza crônica da doença e a necessidade de controles periódicos.

Suporte nutricional

a. Dieta não restritiva, mantendo ingestão calórica de pelo menos 100g de proteínas/dia.

b. Nutrição enteral (elementar) e parenteral - indicada nos casos graves e no preparo do paciente para a cirurgia.

Medicação antidiarréica

O uso de opiáceos deve ser administrado com cautela porque eles podem contribuir para a instalação do megacólon tóxico. Os mesmos cuidados são recomendados para os anticolinérgicos.

Medicação antiinflamatória e imunossupressora

1. Sulfassalazina

a. A droga ingerida é metabolizada pela flora colônica, transformando-se em 5-aminossalicilato que é o composto ativo e que atua de forma tópica.

b. É particularmente útil nas formas leves e moderadas na dose de 2-4g/dia, VO.

c. Uma vez induzida a remissão com corticóide, a utilização da sulfassalazina reduz a frequência de recaídas subsequentes (2-4g/dia, VO)(7).

d. Na terapêutica de manutenção, o ácido fólico (1-2 mg/dia, VO) deve ser associado à sulfassalazina para se evitar a anemia macrocítica por ela induzida.

2. Ácido 5-amino-salicílico (uso tópico e oral)

a. Nos EUA é chamado de mesalamina e na Europa de mesalazina.

b. Tem ação semelhante à da sulfassalazina, com a vantagem de não conter sulfa, que é responsável pela maior parte dos efeitos adversos da sulfassalazina (cefaléia, tonturas, dispepsia, reações alérgicas, infertilidade masculina)(7,8).

c. Está particularmente indicada nos indivíduos com intolerância à sulfassalazina.

d. Quando utilizado por via retal (supositório ou enema), apresenta resultados equivalentes àqueles apresentados pelos corticóides tópicos no controle da RCUI distal.

e. Os novos preparados de ácido 5-amino-salicílico (5-ASA) foram desenvolvidos a partir da(9):

- Conjugação de duas moléculas de 5-ASA: olsalazina. Causa diarréia em 10% a 15% dos casos por sua ação secretagoga sobre o intestino delgado e cólon;

- Revestimento do 5-ASA com etilcelulose sob forma de microgrânulos. Em pH ácido, a liberação do 5-ASA é lenta; em pH alcalino, rápida;

- Cobertura do 5-ASA com resinas acrílicas (ex., eudragit S, L etc.).

f. As doses recomendadas para RCUI ativa ou em remissão se acham apresentadas na Tabela 6.



3. Corticóides

a. Indicados na fase aguda da doença. As doses e vias de administração variam com a gravidade, atividade e extensão da doença.

b. Em geral, 40 a 60 mg/dia de prednisona ou prednisolona, em dose única VO, promovem a remissão. A retirada deve ser gradual, geralmente 5 mg a cada sete dias.

c. Em pacientes muito graves, hidrocortisona (100 mg EV cada seis ou oito horas) é recomendada por sete a dez dias, sendo a seguir substituída por prednisona VO em doses equivalentes.

d. Na RCUI em remissão, prednisona (5 a 10 mg/dia) não previne futuras exacerbações.

e. Pacientes que apresentam recaída da doença durante a retirada do corticóide ("corticóide-dependentes") ou que são refratários ao corticóide ("corticóide-refratários") são sérios candidatos à colectomia.

f. Quando a doença está limitada ao reto e sigmóide, enemas de corticóide podem ser empregados: hidrocortisona (100 mg, uma a duas vezes por dia, em água destilada, 30 a 60 ml). Recentemente, foram desenvolvidos corticóides com menor efeito sistêmico (menor inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal) graças à rápida metabolização hepática já na primeira passagem pelo fígado (90% de metabolização). Os principais são: budesonida (Entocort, caps. 03 mg e enema 02 mg), propionato de fluticasona e pivalato de tixocortol. Budesonida VO (9-12 mg/dia) ou na forma de enema pode ser empregada nas formas leves e moderadas de RCUI; o custo, no entanto, ainda é altíssimo. Além disso, comparada com a prednisona, a budesonida leva desvantagem quanto ao tempo requerido para indução da remissão (tempo maior) e não atua tão bem no cólon esquerdo, o que provavelmente está relacionado com a formulação oral do medicamento(10).

4. Imunossupressores

a. Ciclosporina - tem sido indicada nos casos graves, resistentes ao corticóide, como uma opção em vez de colectomia. Dose: 2-4 mg/kg/dia, infusão contínua, sete a dez dias. Entretanto, os efeitos colaterais são frequentes (pelo menos 50%) e incluem: nefrotoxicidade, hipertricose, parestesia, hipertensão arterial, infecções, hepatotoxicidade (colestase) e hiperplasia gengival. Além disso, requer monitoração precisa dos níveis sanguíneos da droga (200-400 ng/mL por radioimunoensaio com anticorpo monoclonal). A ciclosporina, portanto, deve ser utilizada em centros especializados e a sua indicação sempre pesada frente à colectomia(11).

b. Azatioprina (2-3 mg/kg/dia VO), 6-mercaptopurina (1-1,5 mg/kg/dia VO) e cloroquina (250-500mg/dia VO) podem ser utilizadas em casos dependentes ou refratários ao corticóide e nos quais, por algum motivo, a colectomia é preterida. Azatioprina e 6-mercaptopurina levam pelo menos três a quatro meses para começar a agir(12,13).

Tratamento cirúrgico da RCUI

a. A intervenção cirúrgica está indicada nos casos refratários ao tratamento clínico e em situações graves como o megacólon tóxico, enterorragia maciça etc.

b. Atualmente, a confecção de uma bolsa ileal ("pouch") substitui a ileostomia.

c. Nos casos em que o reto está razoavelmente preservado, a anastomose ileorretal pode ser realizada.

Tratamento clínico da doença de Crohn

A. Medidas de suporte

1. Repouso no leito em casos moderados e graves.

2. Anticolinérgicos, com moderação: loperamida, difenoxilato, codeína, elixir paregórico.

3. Uso de sonda nasogástrica quando houver suboclusão ou obstrução intestinal.

4. Antibióticos, quando dor, febre e leucocitose sugerem a presença de abscesso.

5. Suporte emocional. Informar o paciente sobre a natureza crônica da doença e a necessidade de controles periódicos.

B. Agentes antiinflamatórios e imunossupressores

1. Sulfassalazina (SSZ) e ácido 5-amino-salicílico (5-ASA) - a SSZ se mostrou mais benéfica em pacientes com envolvimento colônico. Dose inicial: 3 a 4 g/dia, VO. Convém mencionar que a adição de SSZ à prednisona não aumenta a resposta terapêutica. Em pacientes intolerantes à SSZ e no Crohn ileal, os novos derivados salicílicos (5-ASA) estão indicados nas doses preconizadas para a RCUI ativa. Doses de manutenção entre 2 e 3 g/dia de 5-ASA têm sido eficazes na redução de recaídas e na prevenção de recorrência pós-operatória(14,15).

2. Metronidazol - tem-se mostrado eficaz na melhora de sintomas na dose de 800 mg/dia, VO. Particularmente importante na forma perineal da enfermidade, quando há envolvimento colônico e, possivelmente, na prevenção da recorrência pós-operatória(16).

3. Ciprofloxacina - isolada (500 mg, VO, 12/12 horas) ou em conjunto com metronidazol, em especial quando há envolvimento perianal ou como uma opção em vez da corticoterapia(17,18).

4. Prednisona - é acentuadamente mais benéfica em pacientes com envolvimento do intestino delgado do que naqueles em que o cólon está comprometido. Dose inicial: 40 a 60 mg/dia, VO, com redução gradual (5 mg/semana) após remissão clínica. Alguns pacientes se tornam sintomáticos quando a dose é reduzida abaixo de 5 a 15 mg/dia (corticóide-dependentes)(19,20). Budesonida, 9 mg/dia, VO, pode ser usada, com menos efeitos colaterais(21,22); seu custo, entretanto, ainda é um fator limitante. Corticóide EV pode ser utilizado em casos graves (vide esquema para RCUI).

5. 6-mercaptopurina e azatioprina - devem ser consideradas nos casos graves, persistentes e resistentes a outras formas de tratamento. As doses são as mesmas já assinaladas para a RCUI. Também úteis na recaída pós-operatória.

Cuidados gerais e nutricionais

1. Em crises graves é recomendável suspender a alimentação oral e utilizar a via parenteral inclusive para a medicação (exemplo: corticóides, antibióticos etc.). Quando existe obstrução, recomenda-se a aspiração nasogástrica. Alimentação enteral também tem sido preconizada.

2. Vitamina D, vitamina K, cálcio, ácido fólico, ferro.

3. Vitamina B12 e triglicérides de cadeia média ("MCT") quando houver comprometimento ileal e má absorção intestinal.

Tratamento cirúrgico da doença de Crohn

Em função do elevado índice de recorrência da doença após ressecção intestinal, tal tipo de tratamento deve ser indicado somente em circunstâncias especiais.

Indicações

1. Fístulas que não respondem ao tratamento clínico.

2. Doença intratável.

3. Alívio da obstrução intestinal secundária à estenose ou aderências (ressecção ou estenoplastia).

4. Perfuração.

5. Hemorragia maciça.

Tipo de cirurgia

Sempre que possível, dar preferência à ressecção econômica, pois a retirada de segmentos maiores não previne recorrência e pode trazer acentuadas alterações funcionais (exemplo: síndrome do intestino curto).





Bibliografia
1. Damião, A. O. M. C.; Habr-Gama, A. - Retocolite Ulcerativa Idiopática. In: Gastroenterologia Clínica. Dani, R.; Paula-Castro, L. (eds). São Paulo, Ed. Guanabara Koogan S.A, p. 1037-76, 1993.

2. Sartor, R. B. - Current Concepts of the etiology and pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease. Gastroenterol. Clin. North Am., 24: 475-507, 1995.

3. Fiocchi, C. - Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterology, 115: 182-205, 1998.

4. Sjödahl, R.; Järnerot, G. - Crohn's disease. Eur. J. Surg., 164: 883-6, 1998.

5. Damião, A. O. M. C.; Sipahi, A. M.; Vezozzo, D. P. et al - Effects of colectomy on gallbladder motility in patients with ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci., 42: 259-64, 1997.

6. Damião, A. O. M. C.; Sipahi, A. M.; Vezozzo, D. P. et al - Gallbladder hypokinesia in Crohn's disease. Digestion, 58: 458-63, 1997.

7. Sutherland, L. R.; May, G. R.; Shaffer, E. A. - Sulfasalazine revisited: a meta-analysis of 5-aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann. Intern. Med., 118: 540-9, 1993.

8. Robinson, M. - Medical therapy of inflammatory bowel disease for the 21st century. Eur. J. Surg., Suppl. 582: 90-8, 1998.

9. Damião, A. O. M. C.; Sipahi, A. M. - Derivados salicílicos no tratamento clínico da doença inflamatória intestinal: novas perspectivas. Rev. Hosp. Clín. Fac. Med. S. Paulo, 44: 271-8, 1989.

10. Löfberg, R.; Danielson, A.; Suhr, O. et al - Oral budesonide versus prednisolone in patients with active extensive abd left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology, 110: 1713-18, 1996.

11. Sandborn, W. J. - A review of immune modifies therapy for inflammatory bowel disease: azathioprine, 6-mercapto purine, cyclosporine and methotrexate. Am. J. Gastroenterol., 91: 423-33, 1996.

12. Sandborn, W. J. - Azathioprine: state of the art in inflammatory bowel disease. Scand. J. Gastroenterol., 33 (Suppl. 225): 92-9, 1998.

13. Lamers, C. B. H. W.; Griffioen, G.; van Hogezand, R. A. et al - Azathioprine: an update on clinical efficacy and safety in inflammatory bowel disease. Scand J. Gastroenterol., 34 (Suppl. 230): 111-5, 1999.

14. Feagan, B. G. - Aminosalicylates for active disease and in the maintenance of remission in Crohn's disease. Eur. J. Surg., 164: 903-9, 1998.

15. Steinhart, A. H.; Hemphill, D.; Greenberg, G. R. - Sulfasalazine and mesalazine for the maintenace therapy of Crohn's disease: a meta-analysis. Am. J. Gastroenterol., 89: 2116-24, 1994.

16. Rutgeerts, P.; Hiele, M.; Geboes, K., et al - Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn's recurrence after ileal resection. Gastroenterology, 108: 1617-21, 1995.

17. Peppercorn, M. A. - Is there a role for antibiotics as primary therapy in Crohn's ileitis? J. Clin. Gastroenterol., 17: 235-7, 1993.

18. Prantera, C.; Zannoni, F.; Scribano, M. L., et al - An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am. J. Gastroenterol., 91: 328-32, 1996.

19. Modigliani, R.; Mary, J.; Simon, J. et al - Clinical, biological and endoscopic picture of attacks of Crohn's disease. Evolution on prednisolone. Gastroenterology, 98: 811-8, 1990.

20. Munkholm, P.; Langholz, E.; Davidsen, M. et al - Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease. Gut, 35: 360-2, 1994.

21. Thomsen, O.; Cortot, A.; Jewell, D. et al - A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohn's disease. N. Engl. J. Med., 339-: 370-4, 1998.

22. Bar-Meir, S.; Chowers, Y.; Lavy, A. et al - Budesonide versus prednisone. Gastroenteroly, 115: 835-40, 1998.