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Revisão
Tumores uroteliais do trato alto associados ao câncer colorretal hereditário não polipoide (HNPCC)
Rodrigo K. Krebs, Daniel Suslik Zylbersztejn, Cristiano S. Paiva, Cristiano Utida, João P. Manzano, Cássio Andreoni, Valdemar Ortiz
Grupo de Uro-Oncologia da Disciplina de Urologia. Escola Paulista de Medicina – UNIFESP.

Numeração de páginas na revista impressa: 16 à 20

Introdução


O câncer colorretal hereditário não polipoide (hereditary nonpolypoid colorectal cancer – HNPCC), também conhecido como síndrome de Lynch, é uma forma de câncer colorretal hereditária de aparecimento precoce. É a predisposição monogenética mais comum de câncer colorretal(1). O risco cumulativo de câncer colorretal é de 80% e constitui cerca de 1% a 5% das neoplasias colorretais. A idade média de surgimento da doença é de 44 anos, ou seja, 20 anos antes do que o câncer colorretal esporádico. Sabe-se que indivíduos portadores do HNPCC apresentam outros tipos de tumores extracolônicos também mediados pelas mesmas alterações genéticas(1,2). Os sítios mais frequentes são endométrio e ovário (9%), seguidos pelo trato geniturinário (5%), intestino delgado, estômago, pele, cérebro e vias biliares(3). Os tumores geniturinários fazem parte do espectro da HNPCC, sendo o carcinoma urotelial de pelve renal e ureter a manifestação mais frequente. A relação entre a HNPCC e carcinoma urotelial do trato alto é significativa. Indivíduos portadores de HNPCC têm risco 22 vezes maior de apresentarem tumores uroteliais do que a população geral(2,3). Dessa maneira, o urologista deve estar familiarizado com esta doença de modo que diante de um paciente com HNPCC possa conduzir uma avaliação detalhada e conhecer as manifestações urológicas presentes nesta síndrome.

História do câncer colorretal hereditário não polipoide

No final do século XIX foram relatados os primeiros casos de uma família com uma incidência extremamente elevada de tumores envolvendo o trato gastrointestinal e aparelho reprodutor feminino, conhecida como “Família G” devido a alta predominância de tumores gástricos nestes indivíduos(3). Já em 1966 haviam mais duas linhagens de indivíduos portadores dos mesmos tipos de tumores, levando-se a assumir que havia uma etiologia em comum(4). Com um número crescente de indivíduos sendo identificados se chegou a cunhar o termo “síndrome do câncer familiar”. Com estudos extensos de Henry T. Lynch (Creighton University Medical School, Nebraska, USA) descobriu-se o padrão de transmissão genético (autossômico dominante), bem como as diversas manifestações clínicas associadas ou não ao carcinoma colorretal, sendo então conhecida como síndrome de Lynch. Com a expansão dos estudos o termo síndrome de Lynch foi substituído por câncer colorretal hereditário não polipoide ou (hereditary nonpolyposis colorectal cancer – HNPCC)(3).

Tumores urológicos
Os tumores urológicos mais frequentemente associados com o HNPCC são os uroteliais do trato alto (pelve renal e ureter) e pertencem a classe chamada de “HNPCC clássica”(5,6). Entretanto, outros tumores do trato urogenital (próstata, bexiga, testículo), por ocorrem mais raramente, foram descritos como parte da “HNPCC atípica”(7).

Tumores trato urinário alto
Os tumores do trato urinário alto são raros, sendo somente 5% dos tumores uroteliais. Tumores na pelve renal são três a quatro vezes mais frequentes do que no ureter e a ocorrência de tumores sincrônicos bilateralmente é de 3%(3). Há um consenso que os tumores uroteliais do trato alto têm os mesmos fatores de risco que os tumores uroteliais de bexiga (tabagismo, abuso analgésicos). Porém, nos casos de tumores uroteliais associados a HNPCC parece haver algum fator envolvido pelo qual dá predileção pelas células trato urinário superior. Uma análise de 1.317 membros de famílias com HNPCC mostrou uma incidência 22 vezes maior de tumores uroteliais do trato alto do que a população geral(2). Outro estudo com 1.321 indivíduos também mostrou um risco relativo de 14 para tumores uroteliais do trato alto em portadores de HNPCC(8).

Em 1998 foi publicado o primeiro estudo associando o carcinoma urotelial do trato alto com instabilizações de zonas cromossômicas chamadas de microssatélites(9). Embora o padrão de instabilidade destes microssatélites seja similar entre tumores do trato alto e bexiga da população geral, nos casos de indivíduos com HNPCC há uma clara relação genética entre os tumores de trato alto e o carcinoma colorretal, porém esta relação não é evidente nos tumores uroteliais de bexiga, configurando, assim, uma origem genética diferente(10,11).

Tumores de bexiga
Como já dito anteriormente, o câncer de bexiga nunca foi associado com o HNPCC e estudos com mais de 7.000 indivíduos mostraram que a taxa de incidência de tumores de bexiga em portadores de HNPCC não era diferente do apresentado na população geral(2). A associação entre a instabilidade de microssatélites e câncer de bexiga tem sido amplamente estudada, porém o estudo com maior série mostrou uma associação em somente 3% dos casos(12). Outras séries mostraram também baixas taxas de associação entre 3% e 5%(13).

Etiologia molecular

Os principais mecanismos moleculares da carcinogênese envolvidos no HNPCC são a instabilidade de microssatélites e inativação dos mecanismos de reparo do DNA.

Instabilidade de microssatélites (MSI)
Microssatélites são regiões de sequenciais repetidas de nucleotídeos (entre 1 e 5 nucleotídeos) espalhadas amplamente pelo genoma, cuja função ainda não está bem estabelecida(3). As sequências de DNA são constantes entre indivíduos de mesmo grau parentesco, mas diferem através da população. Assim, representam um polimorfismo intraindividual e interindividual e podem ser utilizados como marcadores na busca por instabilidades genéticas(3). Se um tumor exibe uma instabilidade genômica numa região de microssatélites de áreas de codificação de um determinado gene, ocorre o acúmulo de sucessivas mutações, as quais aumentam o potencial de aberrações de mecanismos intracelulares, promovendo o crescimento celular desordenado e alterações na apoptose das células(14). Atualmente, o fenótipo da instabilidade dos microssatélites pode ser avaliado geneticamente, permitindo a identificação de indivíduos sob risco de desenvolverem tumores associados a esta alteração genética.



Inativação de mecanismos de reparo de DNA

Um segundo mecanismo genético envolvido na etiologia do HNPCC é a inativação de mecanismo de reparo do DNA que permite a persistência das alterações nos microssatélites. Os mecanismos de reparo do DNA são realizados por uma série de enzimas, cuja função é preservar a autenticidade do DNA. Nos humanos existem seis grupos de genes responsáveis pela manutenção dos mecanismos de reparo do DNA, sendo ele: hMLH1, hPMS2, hPMS2, hMSH2, hMLH3 e hMSH6(1,15). Este grupo de genes ‘protetores’ mantém a célula protegida contra mutações(3). A inativação destes genes reparadores pode ocorrer por mutações genéticas transmitidas (como no caso do HNPCC) ou através de mecanismos epigenéticos, causando o silenciamento da expressão gênica(3).

Diagnóstico clínico

No início da década de 90 se formou o grupo colaborativo do HNPCC, a partir do qual foram criados critérios clínicos para classificar uma família como potencial portadora da HNPCC(16). Como no momento da criação dos critérios havia pouco conhecimento sobre os genes envolvidos e suas funções, tais critérios foram baseados na história familiar e idade de início da doença(3). Foram criados então os critérios de Amsterdam, que posteriormente foram ampliados visando englobar também os pacientes com manifestações extracolônicas.

No passado a síndrome de Lynch era dividida em dois grupos:

· Tipo I: surgimento precoce do câncer colorretal (< 44 anos e com predominância pelo cólon esquerdo – 70%)
· Tipo II: indivíduos com manifestações extracolônicas precoces associadas ao câncer colorretal.
Mas, atualmente, estes grupos foram reagrupados em uma única síndrome clínica.

Critérios de Amsterdam

São critérios criados em 1991 pelo grupo colaborativo do HNPCC com objetivo de identificar indivíduos que estivessem sob maior risco de apresentarem a doença. Baseado na história familiar e idade de início da doença. Em 1998, foram adicionados critérios que incluíssem indivíduos com manifestações extracolônicas do HNPCC.

Diagnóstico molecular

O diagnóstico por biologia molecular se pode dar por três métodos: análise da instabilidade de microssatélites, imuno-histoquímica e sequenciamento de DNA.

Análise da instabilidade de microssatélites
Envolve a extração de DNA por tecido ou amostra de sangue e amplicaficação por PCR. Atualmente a técnica mais aplicada é a do painel de Pentaflex e recomendada pelo Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos(17). Esta última suplantou o painel original de 5 genes chamado de painel de Bethesda(3).

Imuno-histoquímica
Avalia a perda da expressão de proteínas. Como os pacientes com HNPCC apresentam altos níveis de instabilidade de microssatélites, ocorre uma redução importante na expressão de determinadas proteínas que podem ser detectadas por imuno-histoquímica. Este método de diagnóstico pode ser usado em conjunto com a análise de instabilidade de microssatélites, sendo esta última o padrão-ouro(6,18).

Sequenciamento de DNA
É uma poderosa ferramenta na investigação clínica, porém, devido sua alta complexidade, custo elevado e tempo de execução é utilizada somente em casos de dúvida nos métodos anteriores(3,6,18).




Critérios de Bethesda

Com a evolução dos estudos de biologia molecular e a deficiência dos critérios de Amsterdam que, por apresentarem uma sensibilidade mais baixa, limitavam a tomada de decisões, foram criados os critérios de Bethesda. O objetivo destes critérios foi ajudar no processo de tomada de decisão em indivíduos com câncer hereditário que, por outro lado, não preenchiam os critérios de Amsterdam. Em 2003 os critérios de Bethesda foram revisados e incluídos as avaliações de instabilização dos microssatélites dos genes MSH2 e MLH1, aumentando ainda mais a sensibilidade dos critérios de rastreamento(3).


Algoritmo de manejo do paciente com tumor urotelial do trato alto associado ao HNPCC (Adaptado de (3)).

Rastreamento

Estudos mostram que os critérios de Bethesda apresentam maior sensibilidade (94%), seguidos pelos critérios de Amsterdam II (72%) e critérios de Amsterdam I (61%)(19,20) para câncer colorretal. Dessa maneira, para investigação de casos de câncer colorretal o uso dos métodos de rastreamento apresenta grande valor e ajuda na detecção precoce e aconselhamento genético.

Já o uso de teste de rastreamento para instabilidade de microssatélites para pacientes com carcinoma urotelial de trato alto pode ser realizado, mas o valor de um rastreamento global é objeto de debate e, no momento, não é recomendado(3,21).

Rouprêt et al. propuseram um algoritmo para manejo de pacientes com carcinoma urotelial do trato alto suspeito de estar associado ao HNPCC.

Conclusão

Apesar de uma minoria dos tumores do trato urinário alto estarem diretamente associados ao HNPCC, é necessário que o urologista adicione à sua prática clínica o conhecimento da associação entre estas duas enfermidades. Com o avanço das técnicas de biologia molecular tem sido possível a interligação genética entre doenças que até então pareciam pertencer a entidades clínicas completamente diferentes. Neste contexto, o urologista deve estar atento e familiarizado com novas técnicas de biologia molecular, compreender o papel do rastreamento de doenças com padrão familiar e principalmente preparado para atuar em condutas multidisciplinares.




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