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Normas de Publicação da RBM Revista Brasileira de Medicina



Revisão
Função do magnésio glicil-glutamina quelato na regeneração muscular
The role of magnesium glycyl-glutamine chelate in muscle regeneration


H. De Wayne Ashmead
Ph.D. - Fellow of the American College of Nutrition.
Recebido para publicação em 10/2008.
Aceito em 01/2009.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Indexado na Lilacs virtual sob nº LLXP: S0034-72642009001700003

Unitermos: atividade física, glutamina, magnésio, massa muscular.
Unterms: physical activity, glutamine, magnesium, muscular mass.

Numeração de páginas na revista impressa: 81 à 86

RESUMO


A atividade física intensa desencadeia uma série de reações metabólicas que podem levar ao catabolismo muscular para a produção de energia. O mesmo pode ser dito às outras causas de estresse físico, como as infecções, e ao jejum/desnutrição. Para evitar o catabolismo muscular e promover a síntese proteica, os mecanismos envolvidos nesses processos devem estar nutridos adequadamente. A glutamina é um aminoácido com funções anabólicas, sendo que existe uma correlação direta entre a taxa de síntese proteica e a concentração de glutamina extramuscular. O magnésio é um mineral que participa de diversos processos metabólicos, entre eles a ativação de enzimas necessárias à contração muscular e síntese proteica. Esses dois nutrientes são interdependentes e essenciais para o aumento da massa muscular. O magnésio glicil-glutamina quelato fornece magnésio e glutamina em uma molécula única e estável. Estudos demonstram que este composto possui alta biodisponibilidade e é capaz de promover o anabolismo muscular em níveis comparáveis ao esteroide anabólico testosterona, com a vantagem de não produzir efeitos colaterais.

INTRODUÇÃO

Os movimentos físicos não envolvem somente uma complexa coordenação neuromuscular, mas também ajustes relativos ao metabolismo, a respiração e a circulação sanguínea. A energia necessária para os movimentos musculares é derivada da oxidação dos macronutrientes (carboidratos, proteínas e lipídios), que ocorre principalmente nas mitocôndrias das células musculares.

As fontes de energia consistem principalmente de carboidratos, lipídios e, em menor quantidade, de aminoácidos, que são previamente convertidos em glicose. Quando os aminoácidos são derivados da degradação da proteína muscular, podem ocorrer consequências significativas para a saúde e para o bem-estar do indivíduo.

BIOENERGÉTICA

Durante a atividade física intensa, a taxa máxima de energia aeróbia liberada dos tecidos é atingida no segundo ou terceiro minuto de atividade. É nesse ponto que o consumo de oxigênio atinge seu pico máximo. No término da atividade física, o consumo de oxigênio não retorna imediatamente para o seu nível inicial pré-atividade ele declina logaritimamente em função do tempo e a captação do oxigênio é maior do que a necessária para sustentar o organismo durante o período de repouso. Um pouco desse excesso de oxigênio é estocado na circulação venosa e na hemoglobina muscular e outra parte está envolvida na ressíntese rápida de moléculas de alta energia, como ATP e fosfocreatina, as quais são metabolizadas durante a atividade física. E, finalmente, parte do oxigênio é utilizada para facilitar a remoção e conversão lenta do ácido lático, que se acumula nos músculos como um subproduto do piruvato, formado durante o processo anaeróbio de quebra do glicogênio muscular para a produção de energia nos músculos exercitados(1,2).

O glicogênio é a principal reserva de carboidratos no organismo. É formado e, subsequentemente, armazenado em abundância no fígado, apesar de pequenas quantidades serem encontradas em outros tecidos (especialmente nos músculos). Durante a atividade física intensa o glicogênio é despolimerizado à glicose e a energia é liberada de acordo com a necessidade. Como o açúcar sanguíneo e o glicogênio hepático e muscular são metabolizados através da oxidação, hormônios esteroides (como cortisol e glicocorticoides) são secretados pelo córtex adrenal para estimular a glicogênese, a fim de reabastecer o estoque de glicogênio.

A atividade física intensa estimula a gliconeogênese, o que leva à quebra de proteínas musculares em aminoácidos. Uma das classes de hormônios mais importantes do córtex adrenal, associada a esse processo, são os glicocorticoides. Eles facilitam o catabolismo proteico dos músculos e de outros tecidos extra-hepáticos produzindo um aumento na quantidade de aminoácidos plasmáticos, que são subsequentemente captados pelo fígado e metabolizados em glicose adicional. Além de promover o catabolismo muscular, os glicocorticoides também aumentam a captação desses aminoácidos pelo fígado, para que ocorra a gliconeogênese(3).


Figura 1 - Representação esquemática sequencial das respostas metabólicas do organismo durante uma típica doença infecciosa. Modificada de Beisel(4).

Os glicocorticoides também são secretados e estimulam o catabolismo durante períodos de desnutrição calórica e/ou jejum. Quando a ingestão calórica é insuficiente ou durante o estado de jejum, a gliconeogênese é estimulada, o que inicialmente inibe o uso geral de glicose pelos tecidos e a redireciona para cérebro, para manter o funcionamento adequado deste órgão. A ausência de glicose para manter a atividade muscular estimula, consequentemente, o catabolismo proteico, resultando num aumento de aminoácidos plasmáticos e da gliconeogênese hepática, para a manutenção do movimento muscular.

A hipoglicemia é frequente em indivíduos que foram submetidos ao estresse físico resultante de doenças, cirurgia ou outros traumas físicos. Nessas condições também há um aumento na liberação de glicocorticoides pelas adrenais, com o objetivo de proteção. Com o aumento de glicocorticoides há um aumento correspondente na glicemia, acompanhado pelo catabolismo das proteínas musculares(3). A sequência dessas respostas metabólicas para o estresse físico decorrente de enfermidades é resumido na Figura 1. Assim, as alterações no padrão do metabolismo proteico estão entre as consequências nutricionais mais importantes das enfermidades(4).

O mesmo pode ser dito às outras causas de estresse físico, atividade física e/ou jejum/desnutrição. A atividade fagocitária pode ser substituída pela atividade física intensa ou jejum/desnutrição, como o fator primário das respostas bioquímicas resumidas na Figura 1.

CATABOLISMO MUSCULAR E FUNÇÃO DA GLUTAMINA

Como demonstrado na Figura 1, o catabolismo muscular é uma das respostas metabólicas precoces após o início do processo. A proteína muscular contém certos aminoácidos, como glutamina, glicina e arginina, que estão mais diretamente envolvidos na síntese proteica do músculo-esquelético do que outros aminoácidos. Cada um deles têm uma função metabólica bem definida, relacionada ao desenvolvimento muscular. No caso da glutamina, por exemplo, existe uma correlação direta entre a taxa de síntese proteica e a concentração de glutamina extramuscular. A glutamina tem um efeito anabólico no desenvolvimento muscular, isto é, promove a síntese proteica(5,6). Além de sua função anabólica, a glutamina ou L-glutamina também estimula a acumulação de glicogênio muscular, para ser utilizado como fonte de energia(5). Nas células musculares, há quantidades significativas de glutamina, que não estão ligadas a nenhum outro aminoácido. Assim, este aminoácido permanece circulando livremente, rapidamente disponível para o anabolismo no processo de transaminação e para a produção de energia(7).

Durante a atividade física intensa, estresse físico ou desnutrição/jejum, o cortisol estimula o aumento do efluxo do pool intracelular de glutamina muscular após remover primeiro a glutamina do plasma para gliconeogênese (Figura 1). Como a glutamina intracelular é liberada na circulação sanguínea a fim de manter seus níveis séricos, sua homeostase nos músculos é ameaçada. O pool de glutamina intracelular deve ser reposto tanto através do catabolismo proteico quanto através de fontes dietéticas. Como o cortisol mobiliza proteínas e aminoácidos (incluindo a glutamina), ele os direciona para o fígado, a partir do catabolismo muscular esquelético, em que serão utilizados para a síntese de glicose livre e glicogênio.

O nível elevado de cortisol também estimula o aumento da produção de enzimas envolvidas na gliconeogênese hepática. Quando isso ocorre, a glicemia tende elevar-se, há aumento no glicogênio hepático uma maior resistência à insulina, impedindo a entrada de glicose nos tecidos musculares e adiposos. Isso aumenta a necessidade de utilização de lipídios e aminoácidos como fontes energéticas. À medida que esses processos metabólicos se estabelecem e as taxas de utilização de glutamina excedem as de produção, ocorre uma depleção muscular desse aminoácido. Mesmo que outros aminoácidos estejam em quantidades insuficientes, é a perda de glutamina que inicia o catabolismo muscular e as consequências metabólicas associadas. O catabolismo muscular, associado com a queda nos níveis de glutamina no músculo, é visto como resultado direto da produção aumentada de corticoide.

PAPEL DA GLUTAMINA NO CÉREBRO

A função cognitiva também é afetada pelo baixo nível de glutamina. A glutamina é um precursor do neurotransmissor ácido gama-amino-butírico (GABA) e pode atravessar a barreira hematoencefálica rapidamente. Cumpre lembrar que 75% do total de aminoácidos livres no cérebro estão na forma de ácido aspártico ou glutâmico e glutamina(2). O glutamato pode ser formado a partir da desaminação de glutamina(2).

O glutamato, proveniente da glutamina, funciona como um neurotransmissor. Quando há um balanço negativo de glutamina no organismo, decorrente da demanda hepática para a gliconeogênese, o funcionamento do sistema nervoso central será afetado. Alguns tipos de depressão parecem estar associados à deficiência de glutamina(9). Quando glutamina suplementar é adicionada na dieta, pesquisadores notam que essa quantidade extra reduz ou elimina o catabolismo muscular(9) e, também, reduz a depressão10. Porém, a glutamina não pode efetuar completamente sua função no anabolismo proteico caso haja quantidade insuficiente de magnésio.

Ainda referindo-se a Figura 1, a depleção de magnésio ocorre rapidamente após o aumento da gliconeogênese hepática.


Figura 2 - Efeito do magnésio na ligação entre aminoácidos e RNA mensageiro e ribossomos específicos para síntese proteica. Modificado de Aikawa(15).

ATIVIDADES DO MAGNÉSIO NA FUNÇÃO MUSCULAR

O magnésio é o ativador de numerosos sistemas enzimáticos e, por essa razão, aproximadamente metade do magnésio no organismo se encontra em tecidos hepáticos e musculares. A atividade física intensa, estresse decorrente de enfermidades, traumas ou cirurgias e desnutrição/jejum causam depleção de magnésio(11,12). Por exemplo, Casoni et al. (1990)(13) relataram que o status de magnésio pode sofrer mudanças como resultado de uma compensação hipermetabólica e produção aumentada de catecolaminas, glucagon e mineralocorticoides. Outros autores reportaram que a performance física melhora com a suplementação de magnésio(14), provavelmente decorrente do envolvimento do magnésio na hidrólise de ATP, através da ativação de ATPase(2).

O magnésio é necessário não somente para a produção de energia, através da ativação da enzima ATPase, que converte ATP em ADP, mas também é essencial para a síntese de carbomoil fosfato, que está envolvido na formação de ácidos nucleicos e nucleoproteínas. Essas nucleoproteínas são subsequentemente degradadas em proteínas para manter o rápido crescimento tecidual, como dos músculos(2). O carbomoil fosfato é essencial para a utilização do NH3 da glutamina para a síntese de outros aminoácidos. Esse processo, chamado de transaminação, é o principal mecanismo de transferência do grupo amino da glutamina para outras cadeias carbônicas, a fim de formar aminoácidos2. Assim, o magnésio é essencial para catalisar as reações enzimáticas que participam da síntese de aminoácidos para a formação de proteínas musculares. A produção de carbomoil fosfato parece acompanhar a taxa de crescimento muscular(2).

O magnésio também está envolvido na síntese de proteína por contribuir na ligação do RNA mensageiro a ribossomos específicos, como visto na Figura 2. Quando não há magnésio suficiente, ocorre uma diminuição na síntese proteica(15). Dessa maneira, tanto a deficiência de magnésio quanto a deficiência de glutamina podem interferir essencialmente no crescimento do tecido muscular.


Figura 3 - Estrutura molecular do magnésio glicil-glutamina quelato(17).

MAGNÉSIO GLICIL-GLUTAMINA QUELATO

Uma vez que o magnésio e a glutamina são interdependentes e essenciais para o crescimento muscular e esse crescimento é sensível ao aumento da ingestão de ambos, é nutricionalmente racional a suplementação desses dois nutrientes ao mesmo tempo(9,13,14). Infelizmente, do ponto de vista prático, essa associação apresenta alguns problemas. A forma livre de glutamina não é estável em solução e rapidamente se decompõe em ácido piroglutâmico e amônia. A substituição da glutamina por uma forma mais estável, como o glutamato (um sal do ácido glutâmico), não forneceria o nitrogênio extra, que é encontrado na glutamina. Esse nitrogênio é essencial para a síntese proteica durante o processo de transaminação. Para que a suplementação de glutamina seja efetiva, a molécula deveria ser estabilizada sem que seus componentes essenciais sejam alterados, como, por exemplo, sem a perda de nitrogênio.

Paralelamente, a administração oral de sais inorgânicos de magnésio também pode ocasionar sérios efeitos colaterais, incluindo irritabilidade intestinal e diarreia. Para que a suplementação com magnésio seja efetiva, o mesmo deve ser biodisponível sem provocar distúrbios gástricos. Quando o magnésio é ingerido na forma de aminoácido quelato, sua biodisponibilidade é aumentada, com uma redução dos efeitos colaterais, incluindo diarreia(16). Assim, a quelação de íons de magnésio com glicina satisfaz ambos os critérios: elevada biodisponibilidade e baixos efeitos colaterais. A chave para estabilizar a molécula de glutamina e preservar a porção N, evitando, ao mesmo tempo, os efeitos gástricos indesejáveis dos íons de magnésio, é quelar a glutamina com um quelato de magnésio em glicina, formando uma única molécula. Esse processo patenteado cria uma molécula como a representada na Figura 3(17). O quelato resultante contém um cátion de magnésio, o qual é covalentemente ligado a um mol de glicina e um de glutamina. A molécula contém, aproximadamente, 8,5% de magnésio, 47,5% de glutamina e 23% de glicina. Nessa forma, a glutamina é estabilizada e o magnésio permanece biodisponível e não tóxico.

Estudo de absorção do composto magnésio glicil-glutamina quelato
Após verificação de baixa toxicidade em animais, alguns estudos clínicos foram desenvolvidos para demonstrar a eficácia do magnésio glicil-glutamina quelato, dois reportados abaixo. O propósito do primeiro estudo foi mostrar que a glutamina do composto magnésio glicil-glutamina quelato realmente permanece estável em solução(17). A razão para o planejamento do estudo foi baseada na premissa que, se a glutamina nessa molécula de quelato fosse modificada para alguma outra molécula antes ou durante a administração oral ou permanecesse como parte da molécula de quelato após a absorção, não haveria aumento mensurável nos níveis plasmáticos de glutamina. Por outro lado, se a glutamina na molécula de quelato se mantivesse estável na solução e, consequentemente, disponível para a absorção, isto seria clinicamente manifestado através de uma elevação dos níveis plasmáticos de glutamina imediatamente após a administração oral da molécula de quelato.

O estudo envolveu sete homens entre idades de 39 e 59 anos. Todos estavam trabalhando em ambiente de escritório e não praticaram nenhuma atividade física intensa durante o período de estudo ou, pelo menos, 12 horas antes de iniciar a participação. Imediatamente após a obtenção de amostras de sangue venoso, cada participante consumiu por completo uma solução preparada com 400 mg de magnésio glicil-glutamina quelato (40 mg de magnésio, 240 mg de glutamina e 120 mg de glicina). Logo após, três amostras de sangue venoso foram coletadas de cada participante, em intervalos de 30 minutos. Todas as amostras de sangue foram testadas para a concentração de glutamina por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). A Figura 4 mostra as variações médias dos níveis plasmáticos de glutamina no início, 30, 60 e 90 minutos após a administração de magnésio glicil-glutamina quelato. O aumento na glutamina plasmática de 0 a 30 minutos foi significativo (p<0,05).

A absorção de glutamina, a partir do magnésio glicil-glutamina quelato, apresenta alta efetividade demonstrada pelo aumento sérico de glutamina no sangue após apenas 30 minutos. O nível plasmático médio atingiu seu pico durante os primeiros 60 minutos pós-tratamento e depois declinou, devido à remoção da glutamina do plasma e captação pelo fígado e tecidos musculares. Estes fatos respaldam a hipótese de que mesmo uma pequena quantidade de glutamina (240 mg), quando estabilizada como parte da molécula de magnésio aminoácido quelato e depois administrada oralmente em solução, é capaz de causar uma significativa elevação da glutamina plasmática em apenas 30 minutos (p<0,05). Após 90 minutos da ingestão de magnésio glicil-glutamina quelato o nível plasmático médio de glutamina ainda era maior do que no início do estudo. Entretanto, as diferenças não foram estatisticamente significativas.

A suplementação com esta molécula resultou na elevação dos níveis da glutamina plasmática, com pouca influência no metabolismo. Assim, essa alta quantidade pode ser usada para aumento do anabolismo muscular durante períodos de catabolismo potencial.


Figura 4 - Média dos níveis de glutamina plasmática em homens adultos (N=7) em relação ao tempo após administração de 400 mg de magnésio glicil-glutamina quelato em solução. O aumento de 0 a 30 minutos e a diminuição de 30 a 60 minutos foram significativos (p<0,05).


Figura 5 - Elevação média da massa magra no período de 56 dias nos indivíduos que consumiram 400 mg de magnésio glicil-glutamina quelato ou 2 mg de testosterona.

Comparação entre magnésio glicil-glutamina quelato e testosterona no anabolismo muscular

O segundo estudo foi desenvolvido para determinar se o magnésio glicil-glutamina quelato promoveria anabolismo muscular durante períodos prolongados de atividade física intensa(17). Sob condições normais, atividade física intensa resultaria em catabolismo muscular, a menos que fosse consumido algum tipo de proteína suplementar. Se a suplementação com magnésio glicil-glutamina quelato bloqueasse o catabolismo e/ou promovesse anabolismo muscular, então a molécula poderia ser considerada metabolicamente importante. Participaram deste estudo 23 voluntários, fisiculturistas, e foram randomizadamente designados para um dos dois grupos: grupo quelato (N=11) e grupo esteroide (N=12). Todos frequentavam a mesma academia, tinham aproximadamente o mesmo peso e nível de treinamento nas atividades de fisiculturismo. As idades dos participantes variavam em torno de 10 anos e todos eram caucasianos. Durante o estudo os voluntários mantiveram exercícios similares, mesmos horários e atividades físicas e foram supervisionados pelo mesmo treinador. Suas dietas foram monitoradas e se tentou manter uma ingestão diária de aproximadamente 0,6 a 0,9 gramas de proteína por libra de peso corpóreo e 3200 a 3600 calorias durante o período de estudo. Ajustes no consumo de proteína foram feitos através da suplementação com uma bebida à base de soja fortificada com ambos produtos em teste, descritos abaixo. No início do estudo, a massa magra (massa muscular) foi determinada em cada indivíduo por um fisiologista treinado, utilizando-se medidas de pregas cutâneas do tríceps, subescapular, abdominal e crista ilíaca. Os participantes do grupo quelato receberam a bebida à base de proteína hidrolisada de soja suplementada com 400 mg de magnésio glicil-glutamina quelato. O grupo esteroide recebeu a mesma bebida, porém com 2 mg do esteroide anabólico testosterona. Cada participante foi completamente esclarecido a respeito do que estava sendo ingerido, as potenciais consequências negativas de tomar suplementos e foi assinado um termo concordando com a participação no estudo.

A administração do suplemento anabólico não esteroide para o grupo quelato e a testosterona para o grupo esteroide continuou diariamente por oito semanas (56 dias). Na conclusão do período de teste, a massa magra de cada indivíduo foi novamente determinada pelo mesmo fisiologista e as mudanças foram calculadas. Adicionalmente, pressão sanguínea, colesterol total, colesterol HDL e triglicérides foram medidos individualmente no início e na conclusão do estudo.

Os participantes do grupo quelato (magnésio glicil-glutamina quelato) tiveram uma elevação média da massa magra (músculo) de 7,0 libras (3,2 kg). Durante o mesmo período, o grupo esteroide que consumiu testosterona teve uma elevação em sua massa magra de 6,6 libras (3,0 kg). Estes aumentos são mostrados na Figura 5. Apesar do grupo quelato ter apresentado um aumento maior de massa muscular do que o grupo esteroide, a diferença não foi estatisticamente significativa. Vale ressaltar que o grupo quelato não manifestou nenhum aumento de pressão sanguínea, colesterol, colesterol HDL ou triglicérides, enquanto os níveis de colesterol e triglicérides tenderam a ter médias maiores no grupo esteroide. Este estudo sugere que a ingestão diária de 400 mg de magnésio glicil-glutamina quelato pode auxiliar no aumento da massa magra com a mesma efetividade da suplementação de 2 mg de esteroide anabólico testosterona. Estes resultados podem ser alcançados sem os efeitos colaterais imediatos associados ao uso de esteroides, não mencionando os efeitos colaterais que podem resultar de seu consumo à longo prazo.

CONCLUSÃO

É óbvia a necessidade da suplementação de glutamina para recuperação de seus baixos níveis plasmáticos, o que melhora as reservas de glutamina tecidual e ajuda a conservar ou promover massa magra durante períodos de potencial catabolismo muscular.
Entretanto, a suplementação de glutamina, por si, é geralmente inefetiva. Isto se deve à baixa estabilidade da glutamina e às necessidades metabólicas adicionais de magnésio para a ativação de enzimas anabólicas associadas ao aumento de massa muscular. Os mesmos fatores que causam depleção de glutamina corpórea também causam depleção de magnésio: atividade física intensa, estresse decorrente de enfermidades, traumas físicos ou cirúrgicos e jejum/desnutrição. Então, se a glutamina é indicada para recuperar ou evitar o catabolismo muscular, o magnésio é indicado da mesma forma. Eles funcionam sinergicamente na recuperação ou no ganho de massa magra. Quando a glutamina é quelada ao magnésio se torna parte da molécula total, não só a glutamina é estabilizada com a preservação de suas atividades, mas também se torna parte essencial de uma molécula bifuncional. Os resultados dos testes clínicos acima descritos demonstram que a suplementação com magnésio glicil-glutamina quelato é superior à suplementação com esteroide anabólico (testosterona), devido à produção de benefícios similares, mas sem efeitos colaterais.




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