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Artigo Original
Impacto do traumatismo cranioencefálico nas funções adeno e neuroipofisárias
Impact of traumatic brain injury in anterior and posterior pituitary functions


Daniel Damiani
Biomédico. Acadêmico de Iniciação Científica do Curso de Medicina do Centro Universitário Nove de Julho. Membro da Liga de Endocrinologia & Neuroendócrino da Faculdade de Medicina do Centro Universitário Nove de Julho.
Bruna Cristina Baptistini
Acadêmica de Iniciação Científica do Curso de Medicina do Centro Universitário Nove de Julho. Membro da Liga de Endocrinologia & Neuroendócrino do Centro Universitário Nove de Julho.
Durval Damiani
Professor livre-docente. Chefe da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – HC-FMUSP. Coordenador responsável pela Liga de Endocrinologia & Neuroendócrino da Faculdade de Medicina do Centro Universitário Nove de Julho.
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Indexado na Lilacs Virtual sob nº: S0031-39202008001800002

Unitermos: traumatismo cranioencefálico, funções adeno e neuroipofisárias.
Unterms: traumatic brain injury, anterior and posterior pituitary functions.

Numeração de páginas na revista impressa: 186 à 191

Resumo


Chama a atenção que, apesar da freqüência com que ocorrem os traumatismos cranioencefálicos (TCE), haja tão poucos estudos a respeito das complicações neuroendócrinas deles decorrentes. Tanto deficiência neuroipofisária, com diabetes insípidus, como deficiências adenoipofisárias podem fazer-se presentes e o tempo decorrente entre o traumatismo e as manifestações neuroendócrinas pode ser muito variável, chegando a ocorrer décadas após o evento. A possibilidade de tais complicações nunca deve passar despercebida ao profissional que atende o paciente, pois, muitas vezes, nem o paciente se recorda mais do evento traumático prévio e cuidadosa anamnese pode recuperar esta importante informação. Não devemos esquecer, também, que acidentes esportivos ou hemorragias subaracnóideas podem também gerar seqüelas neurológicas e, eventualmente, neuroendócrinas.

Introdução

O traumatismo cranioencefálico é uma entidade clínica bastante comum. Em cada 100.000 pessoas, 180-250 morrem ou são hospitalizadas, por ano, vítimas desse insulto. Trata-se da causa de morbimortalidade mais comum nos adultos jovens(1). Dos traumatismos em crianças, 75% são cranioencefálicos, com elevada mortalidade (cerca de 70% nas primeiras 48 horas), representando 20% a 35% da taxa de mortalidade total(2). As crianças são mais propensas ao traumatismo cranioencefálico, comparadas aos adultos, devido à sua maior relação cabeça-corpo, espessura do crânio e tamanho do espaço subaracnóideo, no qual o cérebro possui mais espaço para mover-se. Adicionalmente, as crianças possuem maior tendência ao edema cerebral tardio devido à hiperemia, com aumento do fluxo sangüíneo cerebral. A própria espessura do crânio, inferior a dos adultos, predispõe a criança a lesões mais profundas, inclusive lesões axonais difusas, quando submetida à mesma força traumática (3). Escamilla e Lisser, citados por Benvenga, publicaram, há mais de 50 anos, um estudo que mostrava ocorrência de hipopituitarismo secundário ao traumatismo cranioencefálico em 4 dos 595 pacientes acompanhados (0,7%). Posteriormente, outros autores também começaram a descrever esta condição clínica(4,5).

A integridade anatômica da glândula hipofisária pós-trauma foi observada em 14% a 74% dos casos, sendo os achados bastante discordantes. No entanto, lesões na adenoipófise, como fibroses e hemorragias, incluindo a pars intermedia, bem como necrose de haste hipofisária têm sido mencionadas. Nos pacientes que foram a óbito num período de dois dias após o traumatismo cranioencefálico, foram encontradas lesões na cápsula periipofisária(6-8).

A razão deste acometimento pituitário se deve à condião anatômica da glândula hipofisária: situa-se no interior da sela túrcica, coberta superiormente por uma camada de tecido conjuntivo (dura-máter), denominada diafragma da sela, que isola, desta forma, a glândula hipofisária do diencéfalo. O suprimento sangüíneo para a hipófise anterior é derivado, em 80% dos casos, dos longos vasos hipofisários, formando assim uma circulação portal, que conduz neuropeptídeos hipotalâmicos. Uma pequena porção da adenoipófise, anterior à neuroipófise, é irrigada pela artéria hipofisária inferior, originada da artéria carótida interna, abaixo do diafragma selar. Diversos mecanismos de lesão hipofisária têm sido propostos, tais como compressão da glândula e/ou edema com compressão dos núcleos hipotalâmicos, fratura craniana, hemorragia, aumento da pressão intracraniana, hipóxia ou lesões diretas ao hipotálamo, haste hipofisária ou hipófise. Os vasos do sistema porta-hipotalâmico-hipofisário são particularmente vulneráveis a traumas cranianos, resultando em infarto da adenoipófise(9).

O hipopituitarismo decorrente do traumatismo cranioencefálico tem predominância no sexo masculino, numa proporção de 5:1 e a grande maioria dos casos ocorre nas idades de 11 a 29 anos. O hipopituitarismo pode ser evidenciado em qualquer período após o trauma. Benvenga relata, em seus 367 casos estudados, o diagnóstico de hipopituitarismo pós-traumático num período de até 46 anos pós-trauma, porém a grande maioria dos pacientes apresentaram sintomas e tiveram seus diagnósticos realizados em período inferior a um ano pós-trauma(10,11).

O tipo de trauma é variado sendo que, em aproximadamente três quartos dos casos, há relato de acidentes automobilísticos. Vale destacar que o médico em sua anamnese deverá ser enfático no interrogatório quanto a acidentes pregressos, já que muitas vezes o paciente não se recorda. Nos pacientes que desenvolvem hipopituitarismo secundário ao traumatismo cranioencefálico, observamos que a maioria apresentou fratura de crânio e estado de coma por mais de uma semana, porém estes fatores não são obrigatórios na complicação endócrina pós-traumática(10).

Conseqüências funcionais

Ao se analisarem as conseqüências de um trauma craniano, não devemos apenas buscar os sintomas relacionados ao diabetes insípidus (DI) pós-traumático, pois apenas um terço dos pacientes com hipopituitarismo pós-traumático apresentam tal condição clínica. Segundo Benvenga, o eixo gonadotrófico se mostra o mais frágil e, conseqüentemente, o mais acometido pelo trauma: quase 100% dos casos apresentaram deficiências de FSH e LH. Deficiências de TSH e ACTH estavam presentes em quase 50% dos casos. As deficiências de GH (refletidas na diminuição de IGF-1) e PRL estavam presentes em aproximadamente 23% dos casos. No entanto, pode ser observada hiperprolactinemia, já que as lesões traumáticas podem acometer a contra-regulação deste hormônio produzida pela secreção hipotalâmica de dopamina. A combinação das lesões é diversa, podendo apresentar-se como pan-hipopituitarismo até deficiências seletivas. A transitoriedade da deficiência é algo extremamente raro(10).

Tanriverdi et al. não encontraram diferenças significativas quando avaliaram as funções de diferentes setores endócrinos, tais como função tireoidiana, supra-renal, gonadal, bem como o crescimento, através do eixo GH/IGF-I nos pacientes com lesão cerebral grave, moderada e leve. Contudo, nos indivíduos com lesões cerebrais graves, os níveis de testosterona livre se mostraram menores, comparados aos que sofreram lesões intermediárias e leves. Nas dosagens imediatas pós-trauma se verificou que em 41,6% dos pacientes ocorreram deficiência gonadotrófica (LH e FSH) em 20,4% deficiência de GH em 12% encontram-se níveis elevados de prolactina em 9,8%, deficiência de ACTH em 5,8% deficiência de TSH enquanto 51,9% apresentaram a síndrome do T3 baixo (T4 livre normal e níveis baixos de T3 livre). Descreveu-se uma correlação positiva entre os níveis de testosterona livre e os valores da escala de coma de Glasgow, enquanto os níveis de prolactina foram negativamente relacionados à mesma escala. Numa avaliação 12 meses após o trauma cranioencefálico, os mesmos autores relatam que 32,7% dos pacientes apresentaram deficiência somatotrófica (níveis séricos de hormônio de crescimento menores ou iguais a 10 mg/L), testados pela administração de GHRH (fator liberador de hormônio de crescimento) e GHRP-6 (peptídeo liberador de hormônio de crescimento). A deficiência corticotrófica foi encontrada em 25% dos pacientes com níveis basais de cortisol abaixo de 7 mg/dL. A deficiência gonadotrófica foi observada em 7,7% dos pacientes e foi associada à moderada hiperprolactinemia. Sob estímulo de TRH (fator hipotalâmico liberador de TSH), 5,8% dos pacientes não responderam ao teste, sendo considerados deficientes em TSH. Após um ano de evolução os pacientes avaliados por Tanriverdi et al. não apresentaram alterações significativas nos eixos corticotrófico e somatotrófico comparados aos dados obtidos pós-trauma e o eixo gonadotrófico mostrou recuperação(12).

Atualmente, poucos são os trabalhos que se referem às repercussões clínicas do traumatismo cranioencefálico nas crianças. Niederland et al. publicaram, recentemente, um estudo com 26 crianças (17 meninos e 9 meninas) vítimas de traumatismo cranioencefálico, submetidas aos testes de estímulos hormonais para avaliação de suas funções hipofisárias, por um período de três anos após o evento traumático. O trabalho revela que 23/26 pacientes não apresentavam seqüelas neurológicas, porém mais de 60% das crianças avaliadas apresentaram alguma deficiência neuroendócrina(13).

Nos exames de imagem (tomografia e ressonância), observados por Benvenga, as hemorragias hipotalâmicas foram predominantes, seguidas das lesões hemorrágicas da neuroipófise e infartos da adenoipófise(10,11).

Hipopituitarismo conseqüente a traumatismos nas práticas esportivas

É importante lembrar que um traumatismo cranioencefálico pode ser decorrente de atividades esportivas. Esportes de contato, como boxe, futebol, artes marciais, basquete, entre outros têm sido causa de traumatismos cranioencefálicos agudos e crônicos. A concussão cerebral é uma lesão rara, porém documentada em uma parcela de indivíduos que praticam, principalmente, esportes com agressão direta e contínua à caixa craniana.

Jantzen KJ et al. avaliaram sinais neuropsicológicos de concussão cerebral em oito indivíduos praticantes de esportes de contato direto, através da ressonância magnética e identificaram, em 50% desses indivíduos, traços de lesões. Outros estudos mostram que cerca de 20% dos pugilistas profissionais apresentam encefalopatia crônica traumática: as lesões são mais bem detectadas com a utilização de ressonância magnética em imagens de difusão. Os sinais clínicos relacionados a estes tipos de lesões incluem alterações motoras e/ou cognitivas(15).

Uma única agressão ao cérebro pode desencadear alterações de memória, não só imediatamente após a agressão, mas até dias após o impacto. Kelestimur et al. descrevem, em sua revisão, que diversos boxeadores avaliados quanto a lesões cerebrais mostraram alterações cerebelares, lesões hipotalâmicas, degenerações da substância negra e atrofia cerebral generalizada. Até então não haviam encontrado alterações hipofisárias. No entanto, Kelestimur et al. relatam que pugilistas amadores apresentam, em 45% dos casos, deficiência de GH quando avaliados com o teste de estímulo por GHRH + GHRP-6, bem como níveis séricos de IGF-1 abaixo do normal. Testes de estimulação dos outros eixos hipotalâmico-hipofisários não foram realizados nesse estudo(9,16).

Apresentações clínicas

O traumatismo cranioencefálico na faixa etária pediátrica pode resultar em alterações ao longo de toda a vida, nos setores relacionados a déficits acadêmicos, emocionais e/ou sociais(17,18). As crianças com seqüelas de traumatismos cranioencefálicos podem desenvolver dificuldades com cálculos matemáticos, no aprendizado de novos conceitos, alterações de personalidade e de memória, dificuldades de raciocínio e de organização, bem como no cuidado delas próprias. Problemas de relacionamentos com amigos também são descritos(19).

Atualmente, a literatura denomina os efeitos do traumatismo cranioencefálico na criança como sintomas “latentes”, que poderão manifestar-se ou não no decorrer do desenvolvimento cognitivo. Até os 19 anos de idade o cérebro se encontra em franco processo de desenvolvimento e maturação, aumentando em tamanho e peso, passando por processos de aprendizado motor e reflexo, bem como por processos psicoemocionais extremamente relevantes(20).

As apresentações clínicas decorrentes das lesões pituitárias são muito variadas. Algumas vezes o hipopituitarismo pode ser subclínico, sendo apenas diagnosticado após exames hormonais. Sintomas como amenorréia, infertilidade e disfunções eréteis são observados. Outros achados clínicos incluem astenia, torpor psíquico, intolerância ao frio (devido ao hipotireoidismo central), hipotensão (devido ao hipocortisolismo central) e galactorréia (devido à hiperprolactinemia). Claramente o estado de coma dificulta o diagnóstico pós-traumático e muitos médicos associam as deficiências pós-traumáticas a síndromes pós-concussionais no entanto, deficiências dos hormônios adrenais, bem como dos hormônios tireoidianos contribuem para o estado comatoso(10,11).

Quais pacientes deverão ser submetidos aos testes hormonais?

Os trabalhos não mostram relação entre a gravidade da lesão e o pan-hipopituitarismo pós-TCE. A grande maioria dos pacientes que apresentam deficiências hormonais foram vítimas de traumas graves, caracterizados por escala de coma de Glasgow entre 3-13 (traumas graves ou moderados). Estes indivíduos apresentam significativa morbidade pós-traumática e deverão ser avaliados com relação a possíveis deficiências hormonais(9,16,21-23).

Hemorragias subaracnóideas e pan-hipopituitarismo

A incidência das hemorragias subaracnóideas espontâneas fica em torno de 6 casos para cada 100.000 pessoas, com pico na faixa etária entre 50 e 60 anos. Em 85% dos casos estas hemorragias são associadas à ruptura espontânea de um aneurisma cerebral. A mortalidade desses casos fica em torno de 50%, sendo que estes pacientes não conseguem sequer chegar ao centro de emergência. Muitos dos pacientes que conseguem sobreviver a esta situação inicial apresentarão déficits cognitivos, neurológicos ou motores, como também deficiências hipofisárias em um único ou em múltiplos eixos(24). Além dos sangramentos aneurismáticos, devemos considerar o elevado número de hemorragias subaracnóideas traumáticas, com possíveis repercussões hipotalâmico-hipofisárias. Okten et al. mostraram que em 73% dos casos de hemorragias subaracnóideas traumáticas a etiologia se correlaciona com acidentes automobilísticos. Mesmo aqueles pacientes admitidos com escala de Fisher grau 2, isto é, sangramentos inferiores a 1 mm, deverão ter seus eixos hormonais avaliados prospectivamente(25). A verificação destes eixos com testes de estímulo, utilizando ITT e um teste combinado THRH-LHRH-Arginina, deverá ser efetuada apenas um ano após o insulto vascular.

Os estudos que relacionam as deficiências hormonais à hemorragia subaracnóidea espontânea relatam que cerca de 50% dos indivíduos que se recuperam do sangramento apresentam algum déficit hormonal. Dimopoulou et al. relatam que após os testes de estimulação dos eixos hipofisários, os eixos somatotrófico e gonadotrófico mostram ser os mais sensíveis, sendo a presença de hiperprolactinemia (perda do tônus inibitório de dopamina) um indicativo de lesão por desconexão do eixo hipotalâmico-hipofisário(21,22,26). Estudos recentes confirmam essa hipótese sobre a patogênese da lesão, quando Brandt et al. apresentam um estudo mostrando uma redução do fluxo sangüíneo para a região hipotalâmica (região supra-selar) com conseqüente necrose isquêmica após hemorragia subaracnóidea(21,24).

Comentários finais

As deficiências hipofisárias devem ser tratadas o quanto antes, uma vez que o estado de hipopituitarismo dificulta a recuperação dos pacientes traumatizados, constituindo-se em fator de pior prognóstico. O hipopituitarismo pós-traumático é bem mais freqüente do que se pensava, pois lesões cranioencefálicas decorrentes do trauma podem evoluir com deficiências graves dos hormônios hipofisários. Mesmo após décadas do evento traumático, o médico deverá estar atento para as possíveis deficiências decorrentes daquele insulto(10).

Tanriverdi et al. mostram, em estudo prospectivo avaliando as funções hipofisárias num período < 12 horas pós-trauma cranioencefálico e após 12 meses, que a glândula hipofisária responde de muitas formas após um traumatismo cranioencefálico. Numa fase aguda, níveis altos ou baixos de GH basal são observados. Altas concentrações de GH com níveis basais diminuídos de IGF-1 são descritos em pacientes críticos (resistência ao GH). Os dados obtidos neste trabalho mostram que os níveis de GH estão elevados no momento agudo do trauma, comparados com os níveis dosados 12 meses após o trauma, quando o nível de IGF-1 na fase aguda está significativamente mais baixo, comparado com os níveis de IGF-1 pós-12 meses do trauma (compatível com resistência periférica ao GH).

As elevações do cortisol sérico, com aumento da secreção de ACTH no momento agudo pós-trauma, estão relacionadas com a gravidade da lesão. O nível de cortisol na fase aguda foi significativamente maior comparado às dosagens um ano após o trauma. Os testes de estímulo do eixo corticotrófico na fase aguda não foram realizados pelas dificuldades encontradas nos pacientes em terapia intensiva(12).

Nos pacientes gravemente doentes os níveis de T3 e T4 livre estão diminuídos. Numa série de estudos tem sido descrita(27) a síndrome do T3 baixo. No trabalho realizado por Tanriverdi et al. há uma insuficiência do eixo tireotrófico em 51,9% dos pacientes na fase aguda e em 5,7% dos pacientes após 12 meses do trauma.
A alteração hipofisária mais comum após um ano do trauma é a somatotrófica (32,7% dos casos). No entanto, os estudos não mostram relação entre a gravidade do trauma e a disfunção somatotrófica. Adicionalmente, Tanveriverdi et al. não mostraram diferenças significativas entre os níveis de IGF-1 dos pacientes com deficiência somatotrófica comparado àqueles normais. A deficiência de ACTH foi encontrada em 19% dos casos, representando o segundo eixo com maior deficiência (muito provavelmente pela baixa sensibilidade do teste de ACTH usado para o diagnóstico de insuficiência adrenal)(12,16,28).

Trabalhos recentes mostram que após decorridos três meses do traumatismo cranioencefálico 40% das hipófises estão normais, enquanto que 12 meses após o trauma 60% das hipófises não mostram deficiências. Por esses dados podemos observar que a hipófise se recupera da lesão. Quando se avalia a hipófise na fase aguda pós-trauma, as lesões podem ainda não se ter apresentado, sendo que numa avaliação posterior (12 meses pós-trauma) há aumento considerável das deficiências. Nos trabalhos em que a avaliação dos eixos é feita após 3 e 12 meses pós-trauma, verificamos uma recuperação das funções glandulares, sugerindo mecanismos hipotalâmicos de reparo aos danos traumáticos sofridos pelo cérebro(29).

Outros estudos prospectivos sugerem que alterações funcionais que se apresentam logo após o TCE são transitórias, enquanto aquelas que se apresentam mais tardiamente são permanentes. No entanto, não devemos fazer uma avaliação definitiva quanto aos déficits hormonais num período inferior a um ano do TCE. Agha et al. propõem um algoritmo para avaliação do eixo hipotalâmico-hipofisário (Tabela 1). Na fase aguda do trauma o diagnóstico de insuficiência adrenal deverá ser feito o quanto antes, resultando em reabilitação mais rápida. Uma concentração basal de cortisol < 5 mg/dL sugere deficiência de ACTH, sendo necessária reposição com glicocorticóide. Entre 5 e 10 mg/dL a reposição com glicocorticóide deverá ser considerada naqueles indivíduos com sintomas de insuficiência adrenal: hipotensão, hiponatremia e hipoglicemia(9). Doses de reposição acima das farmacológicas mostram maior mortalidade desses pacientes com TCE, enquanto que Annane et al. mostram que doses baixas de hidrocortisona levam a uma redução na mortalidade, inclusive em pacientes com choque séptico(16,30). Na fase aguda, Agha A et al. propõem que os testes para avaliação dos eixos somatotrófico, gonadotrófico e tireotrófico não necessitam de verificação(31,32).

Os estudos relacionados às deficiências hormonais na faixa etária pediátrica mostram que há uma prevalência de deficiência hormonal em crianças do sexo masculino comparado ao sexo feminino. Os testes realizados com ITT mostraram significativa supressão na resposta hormonal, principalmente dos eixos somatotrófico e corticotrófico (característica da faixa etária), nas crianças vítimas de traumatismo craniano(13). Em estudo prospectivo a respeito da insuficiência adrenal em crianças vítimas de trauma de crânio se verifica maior vulnerabilidade do eixo corticotrófico em crianças mais jovens(14,16).



Com relação ao acometimento da neuroipófise, observamos que na fase aguda dos traumatismos cranioencefálicos são relativamente comuns os desequilíbrios hidroeletrolíticos, bem como a síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH). O diabetes insípidus decorre de um processo inflamatório e edema que acometem o hipotálamo e/ou a neuroipófise. Contudo, muitos casos de diabetes insípidus pós-traumático são transitórios, revertendo-se após a resolução do edema cerebral no entanto a observação dos sintomas deverá ser rápida, com pronta intervenção terapêutica devido à sua elevada taxa de morbimortalidade(31). A verificação da função neuroipofisária tem sido feita, na fase aguda, através do balanço diário de sódio plasmático, simultaneamente com a verificação da osmolaridade urinária eplasmática(32). O diagnóstico diferencial de hiponatremia causada por deficiência de glicocorticóide deverá ser feito e sua correção rapidamente efetuada.

Cerca de 3% a 25% dos pacientes vítimas de traumatismo cranioencefálico desenvolvem diabetes insípidus na fase aguda, com recuperação em torno de 70% após seis meses do evento traumático(31-34). Já a SIADH decorre do dano à haste hipofisária ou mesmo à neuroipófise com incidência muito variável na literatura, refletindo critérios diagnósticos de SIADH muito diferentes(32). A lesão transitória é devido à revascularização da região acometida, porém se torna persistente se uma gliose intensa acometer os núcleos supra-óptico, paraventricular e/ou a neuroipófise(29).




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