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Revisão
O uso da toxina botulínica na urologia pediátrica
Luiz Luna Barbosa, Maria Aparecida de Paula Cançado, Maria Cristina Andrade, Audrien Furlan de Lucca
Disciplina de Urologia da Escola Paulista de Medicina-Unifesp-EPM.
João Tomás de Abreu Carvalhaes, Antônio Macedo Júnior, Valdemar Ortiz
Disciplina de Urologia da Escola Paulista de Medicina-Unifesp-EPM.

Numeração de páginas na revista impressa: 36 à 39

Introdução


A toxina botulínica (BTX) é a substância natural de maior letalidade conhecida. É produzida pela bactéria Clostridium botulinum, que é anaeróbia facultativa e gram-positiva(1). Ela impede a liberação da acetilcolina na fenda sináptica, em nível da junção neuromuscular, promovendo um tipo de paralisia flácida. Além desse mecanismo, a BTX é capaz de bloquear a liberação de ATP, evento indispensável para contração muscular.

Na musculatura esquelética a BTX realiza um bloqueio pré-sináptico, através da modulação da proteína transmembrana SNAP-25. Nos músculos lisos se tem demonstrado que a BTX desencadeia a liberação de óxido nítrico, produzindo relaxamento. Nas desordens urológicas a BTX, especialmente a tipo A, diminui o tônus do esfíncter uretral externo e a hiperatividade vesical.

Essa toxina atuando nos receptores denominados vanilóides, purinérgicos (P2X), neuroquininas e receptores de fator de crescimento neural, localizados nos neurônios aferentes vesicais, promove também um efeito antinociceptivo, distinto de sua ação neuromuscular. Através do bloqueio dos estímulos aferentes vesicais ocorre inibição dos estímulos motores eferentes correspondentes e, conseqüentemente, bloqueio da contração vesical, o que pode explicar a eficácia da BTX na hiperatividade vesical de causa idiopática.

As contra-indicações para a BTX são: miastenia gravis, uso de aminoglicosídeos ou quaisquer drogas que possam interferir com a transmissão neuromuscular, síndrome de Eaton-Lambert, amamentação, gestação, hemofilia, deficiência hereditária de fatores de coagulação ou quaisquer outras condições que possam causar discrasias sangüíneas hemorrágicas.
Os efeitos colaterais da injeção de BTX são: fraqueza muscular generalizada, disfagia, desconforto respiratório, diplopia e borramento visual. Estes não são encontrados na maioria dos estudos publicados com o uso da BTX para tratamento de hiperatividade vesical de causas neurogênica e idiopática.
Crianças portadoras de bexiga neurogênica são classicamente tratadas com drogas anticolinérgicas, tais como a oxibutinina, e cateterismo intermitente limpo (CIL) quatro a cinco vezes ao dia(2). Quando estas modalidades terapêuticas falham, o trato urinário superior dessas crianças está sob risco, em decorrência das altas pressões intravesicais e de micção, refluxo vesicoureteral e infecções urinárias de repetição. Um outro fator importante é que um percentual significante dos pacientes pediátricos apresenta efeitos colaterais severos ao uso das medicações anticolinérgicas.

A avaliação urodinâmica dessas crianças é fundamental para elaboração de qualquer conduta terapêutica(5), pois, através dela, é possível determinar a presença ou não de contrações não inibidas, ou seja, se o paciente apresenta ou não hiperatividade, avaliar a pressão de perda urinária (DLPP - detrusor leak point pressure), a complacência vesical e a estimação das capacidades cistométricas funcional e máxima (Figura 1). Sabe-se que DLPP> 40 CmH20 está relacionado com lesão de trato urinário superior, sendo este um dado prognóstico urodinâmico de grande importância, que deve sempre ser determinado nos pacientes portadores de bexiga neurogênica.

Na tentativa de evitar procedimentos cirúrgicos tipo ampliação vesical, a injeção de BTX intravesical se tornou uma opção atraente para pacientes com hiperatividade detrusora neurogênica e idiopática, sobretudo naqueles com dissinergismo vesicoesfincteriano, uma vez que a BTX bloqueia a contração vesical, garantindo para esses pacientes um reservatório urinário de maior capacidade e menor pressão, diminuindo assim o risco de deterioração de função renal(2).

A injeção intradetrusora da BTX é feita através de cistoscopia (Figura 2), realizando-se injeções em diferentes sítios, na dose que varia entre 5U/kg e 12U/kg, sendo a dose máxima de 300U de BTX. Uma forma fácil de manusear a droga é fazer a diluição para dez vezes, ou seja, a cada 1 ml da solução, tem-se 10 unidades de BTX(4). O número de sítios é determinado pelo volume de BTX injetado, sendo feito sempre 10U por sito ou 1ml a cada injeção. Deve-se evitar a injeção no colovesical e ao redor dos meatos ureterais, para prevenir possível refluxo vesicoureteral secundário ou disfunção de colovesical, portanto toda área correspondente ao trígono vesical deve ser poupada. A desnervação química da BTX é um processo reversível, pois o rebrotamento axonal ocorre em três a seis meses, sendo necessária nova injeção(3).


A hiperatividade detrusora é verificada pela presença de contração não inibida, que corresponde à elevação súbita da pressão detrusora (linha rosa), sem elevação da pressão abdominal (linha verde), com transmissão retrógrada da pressão vesical para trato urinário superior e lesão do mesmo.

Figura 1 - Apresentação urodinâmica de hiperatividade detrusora.



Figura 2 - Injeção endoscópica de BTX.

Injeção endoscópica vesical de toxina botulínica no tratamento da hiperatividade detrusora neurogênica (NDO)

Cerca de 10% dos pacientes portadores de bexiga neurogênica não respondem aos anticolinérgicos ou apresentam efeitos colaterais importantes, mesmo com a instilação vesical dos mesmos. Há evidências crescentes de que a injeção endoscópica de BTX é um tratamento de segunda linha para este grupo de pacientes(1).

A aplicação de BTX na NDO foi primeiro descrito por Schurch et al. em 19 pacientes com lesão medular, que estavam em regime de cateterismo intermitente limpo (CIL). A BTX foi injetada endoscopicamente na bexiga destes pacientes na dose de 200 a 300U. Após a injeção, a capacidade cistométrica máxima (CCM) aumentou 62% (p<0,05), a pressão detrusora máxima (PdetMáx) diminuiu 46% (p<0,05), 17 dos 19 pacientes estavam completamente continentes após seis semanas de follow-up, dez pacientes reduziram a dose de anticolinérgico e sete não precisaram mais da medicação.

Na população pediátrica com NDO três estudos prospectivos levaram a quatro publicações, que avaliaram a eficácia da BTX91). Schulte-Baukloh et al. injetaram 20 crianças com NDO decorrente de meningomielocele (MMC) na dose de 12U/kg. A avaliação urodinâmica entre duas e quatro semanas após a injeção demonstrou 35% aumento na CCM e 41% de decréscimo na PdetMáx. Embora a melhora na CCM fosse verificada até por seis meses após o tratamento, nenhuma diferença na PdetMáx foi vista entre três e seis meses após. Uma série mais recente de 15 pacientes, com idade média de 5,8 anos, demonstrou 118% de incremento na CCM (p<0,01) e 46% de declínio na PdetMáx (p<0,01) com a injeção de BTX. Os efeitos clínicos duraram uma média de 10,5 meses, com tempo similar para a reinjeção. Nenhum desses estudos demonstrou efeitos colaterais com a injeção e reinjeção endoscópica de BTX. Corcos et al. estudaram o efeito da BTX na reinjeção de 20 pacientes com idade média de 13 anos portadores de MMC. Eles mostraram um aumento na CCM de 197,7 ml para 285,3ml (p<0,01), diminuição na PdetMáx de 44,7CmH2O para 29,9 CmH2O, com ganho de complacência de 4,95 para 12,75 ml/CmH2O, com p<0,01.

Injeção endoscópica vesical de toxina botulínica no tratamento da hiperatividade detrusora idiopática (IDO)

Um único estudo demonstrou o benefício da injeção endoscópica vesical de BTX no tratamento da hiperatividade detrusora idiopática, ou seja, na qual as contrações não inibidas documentadas no estudo urodinâmico não eram de causa neurogênica. Neste estudo, 11 crianças com idade média de 10 anos, que apresentavam hiperatividade e incontinência diurna e que tinham falhado ao tratamento medicamentoso, receberam injeção endoscópica de BTX na dose de 125 ou 250 U. Os autores documentaram aumento da CCF, com diminuição das contrações detrusoras idiopáticas e sintomas de urgência. Uma criança necessitou de cateterismo intermitente limpo por duas semanas após o procedimento.
Injeção endoscópica uretral no tratamento de crianças com bexiga neurogênica não neurogênica

Disfunção miccional em crianças anatômica e neurologicamente normais é definida como uma contração inapropriada do assoalho pélvico e músculos do esfíncter uretral externo durante a micção, levando a obstrução infravesical. Isto pode levar a incontinência urinária, infecção de trato urinário, micção fracionada, resíduo pós-miccional elevado e deterioração do trato urinário superior(3). O tratamento conservador da disfunção miccional inclui psicoterapia, biofeedback, orientações higieno-dietéticas, principalmente a retirada dos alimentos sabidamente irritantes vesicais, e em casos mais selecionados o CIL.

A BTX pode ser usada nos pacientes com disfunção miccional, os quais a terapia conservadora e os a-bloqueadores falharam. I. Mokhless et al. avaliaram 10 crianças, com menos de 10 anos (idade média de 8 anos), que apresentavam contração da musculatura pélvica durante a fase miccional na EMG e que falharam ao tratamento conservador. O biofeedback não foi tentado nessas crianças. A BTX era injetada no esfíncter uretral externo nas posições de 3, 6 e 9 horas, em alíquotas iguais. Para crianças menores de 6 anos, a dose total de BTX era de 50U e, para as maiores de 6 anos, 100 U. O protocolo de seguimento incluía entrevista do paciente para determinar melhora nos padrões miccionais, avaliação do RPM, cultura de urina e avaliação urodinâmica completa com 2 semanas, 1, 3 e 6 meses após a injeção. As injeções eram repetidas mensalmente, de acordo com a resposta, sendo realizado no máximo três injeções por paciente. Imediatamente após a injeção, nove pacientes eram capazes de urinar sem cateterismo. Houve regressão dos casos de refluxo secundário e hidronefrose, diminuição do RPM em 89%, decréscimo do DLPP de 66 para 37 cmH2O e acréscimo no fluxo máximo de 2 para 17,8 ml.

Conclusões

A injeção endoscópica de BTX para tratamento de hiperatividade detrusora neurogênica é um procedimento com bons resultados, sendo possível verificar melhora em vários parâmetros urodinâmicos, com diminuição na pressão detrusora, ganho de capacidade e complacência vesicais, promovendo para o paciente um reservatório urinário com menores pressões de armazenamento e esvaziamento, diminuindo os episódios de perdas urinárias, de infecção urinária decorrentes de refluxo secundário e, conseqüentemente, reduzindo o risco de deterioração de função renal.

A injeção uretral de BTX pode ser considerada uma opção no tratamento de crianças com bexiga neurogênica e não neurogênica, que apresentam esfíncter uretral espástico e risco potencial de lesão de trato urinário superior. O perfil desses pacientes são aqueles que não relaxam o esfíncter uretral na fase de esvaziamento vesical e que não aderem ao biofeedback, não são capazes ou recusam o cateterismo intermitente limpo.

O tratamento com BTX é seguro, com a maioria das séries não demonstrando efeitos colaterais com o seu uso. É um excelente tratamento nos pacientes neurogênicos que falham ou que não toleram os anticolinérgicos. Entretanto todos os estudos têm demonstrado nível de evidência grau III ou IV e não são randomizados, portanto o tratamento com BTX não pode ser colocado como uma alternativa para a ampliação vesical.

Abreviações utilizadas no artigo:

BTX: toxina botulínica
CCM: capacidade cistométrica máxima
CCF: capacidade cistométrica funcional
PdetMáx: pressão detrusora máxima
DLPP: detrusor leak point pressure
NDO: hiperatividade detrusora neurogênica
NDI: hiperatividade detrusora idiopática
EMG: eletromiografia
QMáx: fluxo urinário máximo
RPM: resíduo pós-miccional




Bibliografia
1. Schurch, B. e Corços.J.: Botulinum toxin injections for pediatric incontinence. Curr Opin Urol 15: 264-267, 2005.
2. Baukaloh, H. S. et al.: Botulinum-A toxin detrusor injection as a novel approach in the treatment of bladder spasticity in children with neurogenic bladder. European Urology 44: 139-143, 2003.
3. Mokhless, I. et al : Botulinum A toxin urethral sphincter injection in children with nonneurogenic neurogenic bladder. The Journal of Urology 176: 1767-1770, 2006.
4. Altaweel, W. et al.: Repeated intradetrusor botulinum toxin type A in children with neurogenic bladder due to Myelomeningocele. The Journal of Urology 175: 1102-1105, 2006.
5. Baukaloh, H. S. et al.: Efficacy of Botulinum-A toxin in children with detrusor hyperreflexia due to myelomeningocele: preliminary. Urology 59 (3): 325- 327, 2002.