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Resumo
Rituximabe e leucoencefalopatia progressiva multifocal*
Arthur Kavanaugh e Eric Matteson


* Esta é a tradução de Hotline divulgada pelo Colégio Americano de Reumatologia em janeiro de 2007 e disponibilizado na página http://www.rheumatology.org/publications/hotline/, após a divulgação de alerta dada pelo FDA sobre a segurança do uso de rituximabe em pacientes com doenças reumáticas.

Autores: Arthur Kavanaugh e Eric Matteson

ACR Hotline - Rituximabe e Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Numeração de páginas na revista impressa: 54 à 56

Introdução


Em 19 de dezembro de 2006, o órgão administrador de Alimentos e Drogas dos Estados Unidos (FDA) divulgou um alerta na sua página (http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06. htm#rituxan) com relação à segurança do uso de rituximabe em pacientes com doenças reumáticas. No mesmo dia, o fabricante do rituximabe, Genentech, divulgou uma carta aos profissionais de saúde.

Este fato decorreu do relato espontâneo de dois casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) em pacientes com LES que receberam tratamento com rituximabe. PML é uma doença desmielinizante do sistema nervosa central, rara e, geralmente, fatal, causada pela reativação da infecção pelo JC polyoma vírus. A exposição ao JC vírus é endêmica e aproximadamente 80% dos adultos sadios abrigam infecção latente. Entretanto, PML é rara (cerca de 1 em 200.000 pessoas) e ocorre quase sempre em indivíduos profundamente imunocomprometidos, como em pacientes com Aids e transplantados recebendo forte esquema imunossupressor.

PML foi amplamente discutida em 2005 após o relato de três casos de PML em aproximadamente 1.000 pacientes com esclerose múltipla (EM) ou doença de Crohn que haviam recebido anticorpo monoclonal, natalizumab, em estudo clínico com seguimento a longo prazo. Estes dados que resultaram na retirada temporária do natalizumab foram inesperados, pois o tratamento com este agente não era considerado globalmente imunossupressor porque nenhum caso de PML foi relatado previamente em pacientes com EM, apesar do uso comum de outras drogas imunomoduladoras.

Em fevereiro de 2006, a bula do rituximabe foi modificada para incluir informações sobre pacientes com linfoma non-Hodgkin's (NHL) que desenvolveram infecção viral grave após tratamento com rituximabe. Estas infecções incluíam citomegalovírus, vírus do herpes simplex, vírus da varicela e PML. Até dezembro de 2006, 23 casos de PML foram relatados após terapia com rituximabe em pacientes com NHL e outras doenças hematológicas malignas. A maioria deles tinha recebido múltiplos imunossupressores como outras quimioterapia e transplante de células tronco. É estimado que mais de 900.000 pacientes com câncer tenham recebido rituximabe.

Há cerca de 20 casos de PML relatados na literatura médica em pacientes com LES, que não estavam recebendo rituximabe. Mais de 85% desses pacientes estavam em uso de uma ou mais drogas imunossupressoras e/ou altas doses de corticosteróides. O desfecho foi fatal em aproximadamente dois terços dos casos. Embora rituximabe ainda não tenha recebido aprovação para uso em LES, estima-se que aproximadamente 8.000 pacientes com LES ao redor do mundo tenham recebido rituximabe.

Questões

Quais os sintomas de PML?
Os sintomas mais comuns incluem paresia, comprometimento cognitivo e problemas de coordenação.

Como diagnosticar PML?

O diagnóstico pode ser desafiador. Achados de ressonância nuclear magnética (RNM) consistentes com PML incluem lesões multifocais, limitadas a substância branca, que não são associadas ao aumento de impregnação pelo material de contraste (que seria consistente com inflamação) nem com efeito de massa. A presença do vírus JC no sistema nervoso central (SNC) pode ser estabelecida pela técnica de PCR em amostras de líquido cefalorraquidiano. Achados histopatológicos incluem núcleo oligodendroglial aumentado na borda da desmielinização. Vírus JC também pode ser visto nas amostras de patologia. Quantificação da carga viral de vírus JC em sangue periférico também pode ser determinada. Devido a raridade de PML, a performance destes testes em diferentes populações não está completamente definida.

á alguns relatos de PML entre pacientes com AR e nenhum entre os 400 pacientes com AR tratados em pesquisa clínica com o natalizumab. Nenhum caso de PML foi relatado entre pacientes com AR tratados com rituximabe. Entre pacientes com imunodeficiência, os com Aids têm maior prevalência de PML do que os com outras imunodeficiências, sugerindo que fatores do hospedeiro podem ser importantes na suscetibilidade à PML.

O que pode ser feito para pacientes com PML?

Entre pacientes com Aids, a introdução de terapia anti-retroviral altamente efetiva tem resultado em diminuição da prevalência de PML, sugerindo que a melhora da função imune pode melhorar o desfecho. Não está claro se a descontinuação da terapia imunossupressora, quando possível, diminua o risco ou melhore o desfecho em outras doenças. Vários agentes antivirais têm sido utilizados em pacientes com PML (interferon, cidofovir, cytarabine), mas somente citarabine, que penetra pouco no SNC, tem mostrado atividade contra o vírus JC.

A suscetibilidade a PML varia em diferentes doenças?

A PML tem sido relatada em pacientes com doenças reumáticas, incluindo LES e granulomatose de Wegener. Não há relato prévio em pacientes com EM, apesar do uso de agentes imunossupressores nessa condição.

Há alguns relatos de PML entre pacientes com AR e nenhum entre os 400 pacientes com AR tratados em pesquisa clínica com o natalizumab. Nenhum caso de PML foi relatado entre pacientes com AR tratados com rituximabe. Entre pacientes com imunodeficiência, os com Aids têm maior prevalência de PML do que os com outras imunodeficiências, sugerindo que fatores do hospedeiro podem ser importantes na suscetibilidade à PML.

Será que outras terapias anticélulas B são associados com PML em pacientes com LES?

Não há dados suficientes para responder esta questão, mas pode ser prudente considerar esta possibilidade com qualquer terapia anticélula B. Posterior análise e dados dos dois casos reportados podem prover informações adicionais.

O que dizer aos meus pacientes com doença reumática tratados com rituximabe sobre o risco de PML?
A PML é uma condição rara. Até o momento, dois casos de PML foram relatados em pacientes com LES tratados com rituximabe. O risco global e a longo prazo de PML em pacientes com doenças reumáticas tratados com rituximabe é desconhecido. Pacientes devem ser avisados do risco potencial e a decisão do uso de rituximabe deve ser orientada pelas manifestações clínicas. Assim como em qualquer tratamento, o peso dos potenciais riscos deve ser avaliado contra os potenciais benefícios da terapia, por exemplo, controlando a atividade de doenças auto-imunes graves como o LES e AR.

Orientações finais

1) Converse com os pacientes sobre a ocorrência de PML com o tratamento com rituximabe.

2) Considere PML em pacientes em tratamento com rituximabe que desenvolverem sintomas neurológicos.

3) Relate os casos ao sistema de vigilância médica.

Comentários

Este é um alerta sobre a possibilidade do diagnóstico de leucoencefalopatia progressiva multifocal em pacientes com LES e manifestações neurológicas, principalmente se em uso de anti-CD20. Entretanto, lembramos que esta infecção já foi descrita em pacientes com LES, sem uso de terapia anti-CD20. Assinalamos que PML deve entrar como uma das possibilidades diagnósticas em pacientes com LES, em uso de imunossupressores e manifestações neurológicas progressivas.