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Resumo
Concentração sérica baixa de hidroxicloroquina é preditora de atividade do lúpus eritematoso sistêmico*
* Resumo do trabalho de Costedoat-Chalumeneau N., Amoura Z., Hulot J-S. et al., publicado no Arthritis Rheum, 2006; 54:3284-3290

Numeração de páginas na revista impressa: 51 à 53

A hidroxicloroquina é considerada segura e efetiva no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico (LES). Estudo randomizado e controlado por placebo do grupo canadense já havia demonstrado que a retirada da hidroxicloroquina (HCQ) aumenta o risco de exacerbação do LES em 2,5 vezes e o risco de exacerbação grave em 6,1 vezes.

Além disso, os antimaláricos têm um efeito benéfico no perfil lipídico de pacientes com LES e em uso de corticosteróides. Os antimaláricos também parecem ter um efeito positivo nos pacientes com maiores riscos de trombose vascular.

Entretanto, poucos são os estudos para avaliar a dose necessária para obter estes efeitos. A recomendação é de não utilizar doses maiores que 6,5 mg/kg para evitar a toxicidade retiniana. Na literatura existem alguns trabalhos avaliando a relação entre a concentração sangüínea da HCQ e eficácia clínica em pacientes com artrite reumatóide, mas nenhum estudo em pacientes com LES.

Estes autores tiveram como objetivo avaliar a correlação entre a concentração sangüínea de HCQ e eficácia do medicamento em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico.

Foram incluídos no estudo pacientes com LES, atendidos consecutivamente no ambulatório de um hospital francês, (referência para LES), com idade maior que 16 anos, que faziam uso da dose estável de 400 mg/dia de HCQ nos últimos seis meses. Foi feita avaliação da atividade da doença, utilizando os critérios de atividade do SLEDAI. Os autores definiram como doença ativa escores de SLEDAI ³ 6 e inativa quando SLEDAI <6. No início do estudo foi realizado dosagem da concentração de HCQ sangüínea, utilizando cromatografia líquida de alta performance (HPLC). Os pacientes com doença inativa foram reavaliados após seis meses, quanto à atividade do LES. Para avaliar o valor preditivo da concentração sangüínea de HCQ para atividade da doença, foi construído um modelo de análise de regressão logística multivariada, incluindo diversas variáveis demográficas e laboratoriais.


A hidroxicloroquina é considerada segura e efetiva no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico (LES). Estudo placebo controlado e randômico do grupo canadense já havia demonstrado que a retirada da hidroxicloroquina (HCQ) aumenta o risco de exacerbação do LES em 2,5 vezes e o risco de exacerbação grave em 6,1 vezes.

Participaram do estudo 143 pacientes, com média de idade de 35 anos, sendo 93% do sexo feminino. Faziam uso de prednisona 73% dos pacientes, com uma média de dose diária de 12,4 mg.

No início do estudo 23 pacientes estavam com a doença ativa, com média de escore de SLEDAI de 12,4 ± 7,5 e faziam uso de prednisona numa dose média de 17 ± 14 mg/dia. Destes pacientes, 19 tiveram de aumentar a dose de prednisona ou associar imunossupressor para o controle da atividade do lúpus. Os 23 pacientes foram excluídos da análise subseqüente.

Foram considerados como tendo a doença inativa (SLEDAI <6) no início do estudo 120 pacientes. A média de escore de SLEDAI foi de 1,7 ± 1,6 e a dose média de prednisona era de 11 ± 9 mg/dia. Nenhum dos pacientes necessitou intensificar o tratamento do lúpus, exceto um paciente para quem foi prescrito corticóide tópico para lesão cutânea. Estes pacientes foram reavaliados após seis meses.

A concentração média de HCQ, medida no início do estudo era significativamente menor nos pacientes com a doença ativa, quando comparado aos pacientes com doença inativa [694 ± 448 ng/ml versus 1.079± 526 ng/ml (p=0,001)]. Em três pacientes com a doença ativa não se conseguiu detectar HCQ no sangue e, portanto, foram excluídos da análise. Provavelmente estes pacientes não faziam uso de HCQ. Mesmo após a exclusão dos três pacientes, a concentração de HCQ no grupo de pacientes com doença ativa foi significantemente menor do que no grupo de pacientes com doença inativa.

A reavaliação dos 120 pacientes que, por ocasião do início do estudo, foram considerados como tendo doença inativa mostrou que 14 pacientes (12%) apresentaram atividade da doença (SLEDAI ³ 6) durante o seguimento de seis meses. As manifestações de atividades foram: artrite (9), lesão cutânea (4), nefrite (1) e/ou pericardite (1).

O grupo de pacientes que apresentou atividade do lúpus no seguimento tinham apresentado menor concentração de HCQ, menor nível de C3 e maior freqüência de anticorpo anti-DNAds do que o grupo de pacientes que continuaram com a doença inativa. A média dos escores de SLEDAI também era significativamente maior nos 14 pacientes do que nos pacientes que não apresentaram atividade durante os seis meses de seguimento.

Em análise de regressão logística multivariada, a concentração de HCQ foi o único preditor independente de atividade subseqüente. O risco de desenvolver atividade foi de 5,89 (95% IC 1,38-25,08) em pacientes que no início do estudo tinham concentração de HCQ menor que 1.000 ng/ml. A capacidade preditiva da presença de anticorpos anti-DNA não foi estatisticamente significante, embora tenha apresentado uma tendência (p=0,053).

Análise através da curva ROC mostrou que o cutoff de 1.000 ng/ml para a concentração de HCQ tem uma sensibilidade de 79% e especificidade de 64% de predizer atividade durante o seguimento de seis meses. O valor preditivo negativo deste cutoff é de 96%.

Em análise de regressão logística multivariada, a concentração de HCQ foi o único preditor independente de atividade subseqüente. O risco de desenvolver atividade foi de 5,89 (95%IC 1,38-25,08) em pacientes que no início do estudo tinham concentração de HCQ menor que 1.000 ng/ml. A capacidade preditiva da presença de anticorpos anti-DNA não foi estatisticamente significante, embora tenha apresentado uma tendência p=0,053).

Como os escores de SLEDAI para definir atividade do lúpus são controversos, os autores fizeram a mesma análise considerando atividade quando SLEDAI ³ 3 e os resultados foram semelhantes. A concentração de HCQ foi o único preditor de atividade da doença, tanto em análise univariada quanto na multivariada.

A concentração sangüínea de HCQ apresentou grande variabilidade entre pacientes deste estudo, que estavam tomando a dosagem prescrita de 400 mg/dia. Não houve correlação da concentração de HCQ com índice de massa corpórea ou peso. Esta variabilidade também já havia sido referida em pacientes com artrite reumatóide em uso de HCQ. Embora a adesão ao tratamento possa explicar parte deste resultado, estudo em indivíduos sadios também mostrou variação na biodisponibilidade da HCQ, mostrando que outros fatores genéticos e ambientais influenciam na farmacocinética da droga.

Assim, os autores sugerem a necessidade de se monitorizar a concentração sangüínea da HCQ em pacientes com LES, para se otimizar sua eficácia, mantendo uma concentração acima de 1.000 ng/ml. Entretanto, os mesmos referem não saber se haveria aumento de toxicidade retiniana, caso os pacientes necessitem tomar doses maiores que 6,5 mg/kg/dia de HCQ para atingir a concentração sangüínea nos níveis recomendados.

Os mesmos terminam informando que estão agora conduzindo estudo especificamente desenhado para avaliar a correlação entre concentração sangüínea de HCQ e risco de toxicidade de retina.

Os autores sugerem a necessidade de se monitorizar a concentração sangüínea da HCQ em pacientes com LES, para se otimizar sua eficácia, mantendo uma concentração acima de 1.000 ng/ml. Entretanto, os mesmos referem não saber se haveria aumento de toxicidade retiniana, caso os pacientes necessitem tomar doses maiores que 6,5 mg/kg/dia de HCQ para atingir a concentração sangüínea nos níveis recomendados.

O estudo concluiu que os resultados fortemente sugerem que a dosagem de HCQ sangüínea de rotina possa ser útil para identificar pacientes com maior risco de exacerbação da doença e otimizar a eficácia do tratamento.

Comentários

Este estudo mostra que pacientes com baixa concentração sérica de hidroxicloroquina têm maior risco de apresentar atividade do lúpus. Em nosso meio, não dispomos de dosagem sérica de hidroxicloroquina, como sugerida pelos autores, para ver se o nível sérico da droga está adequado ou não. Habitualmente, em pacientes que fazem uso de antimaláricos a longo prazo, é costume fazer uma redução gradativa da dose do mesmo, com o objetivo de reduzir efeitos colaterais. Conquanto esta prática seja comun, não encontramos estudos avaliando qual a dose mínima a ser mantida a longo prazo nestes pacientes. Esperamos que a continuidade do estudo possa esclarecer dúvidas sobre o risco de toxicidade retiniana, para pacientes em uso crônico da medicação mantendo nível sérico acima de 1.000 ng/ml.