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Revisão
A interface entre osteoporose e aterosclerose: existe alguma razão biológica?
Marcelo de Medeiros Pinheiro
Assistente-doutor da Disciplina de Reumatologia da Unifesp-EPM. Setor de Doenças Osteometabólicas.
Vera Lúcia Szejnfeld
Professora-adjunta da Disciplina de Reumatologia da Unifesp-EPM. Setor de Doenças Osteometabólicas.
Endereço para correspondência: Marcelo M Pinheiro - Disciplina de Reumatologia - Rua Botucatu, 740 - 3º andar - Vila Clementino - CEP 04023-062 - Tel.: (11) 5576-4239; Fax: (11) 5579-6665 - E-mail: mpinheiro@uol.com.br

Numeração de páginas na revista impressa: 34 à 50

Resumo


A associação entre osteoporose e doença cardiovascular aterosclerótica, independentemente da idade, tem sido descrita nos últimos anos e enfatiza semelhanças epidemiológicas, fisiopatogênicas e terapêuticas entre a calcificação da parede arterial e osteogênese. Estudos transversais e prospectivos têm ressaltado associação negativa e significativa entre baixos valores das medidas da massa óssea, fratura por osteoporose e calcificação vascular e mortalidade cardiovascular. Dessa forma, a combinação de estratégias de prevenção e promoção de saúde deve ser feita com a premissa de contemplar a aterosclerose e osteoporose, principalmente entre os idosos. A modificação dos hábitos dietéticos - otimização da ingestão de cálcio, redução do consumo de gorduras saturadas e carboidratos, bem como a realização de ensaios clínicos para verificar o real papel da suplementação de cálcio e vitamina D sobre a calcificação vascular e o aprimoramento de estudos experimentais que ressaltem os mecanismos fisiopatogênicos envolvidos nas duas doenças - é potencial alvo terapêutico. Assim, uma nova interface de estudo tem surgido, ao integrar pesquisadores do metabolismo de lipídios e aterosclerose com os estudiosos do metabolismo mineral e ósseo. E, na prática clínica, arriscaríamos sugerir que pacientes com osteoporose deveriam também ser avaliados para o risco de doença cardiovascular por aterosclerose. Os autores revisam e discutem as mais recentes evidências sobre este tema.
Introdução

Em recente estudo de coorte prospectivo, Pinheiro et al.(1) observaram associação entre baixa massa óssea, avaliados pela densitometria e ultra-sonometria óssea, e maior mortalidade geral e cardiovascular em mulheres idosas. A associação entre osteoporose e doença cardiovascular aterosclerótica, independentemente da idade, tem sido descrita nos últimos anos e enfatiza a similaridade da calcificação da parede arterial e osteogênese. Tais estudos sugerem que a osteoporose e aterosclerose compartilham aspectos epidemiológicos e socioeconômicos, bem como mecanismos moleculares e fisiopatológicos, que serão enumerados e discutidos neste artigo de revisão(1-5).

Biologia vascular e mineralização óssea

Desde o segundo mês de vida intra-uterina existe uma importante relação entre a fisiologia da mineralização óssea e a biologia vascular, caracterizada pela interação entre a formação óssea e a angiogênese, influenciando as respostas morfogenéticas, mecânicas e metabólicas da medula óssea (hematopoiese), osso (osteogênese) e vasos (angiogênese). A angiogênese desempenha importante papel na fisiologia do osso e da medula óssea, pois fornece um "canal" para a troca de metabólitos e circulação de fatores de crescimento essenciais para a hematopoiese e osteoblastogênese. Além disso, é responsável pela regulação da mineralização esquelética e homeostase do cálcio. Durante o desenvolvimento, a invasão vascular da porção diafisária do osso é fundamental para o crescimento e desenvolvimento do osso endocondral e posterior mineralização. Após a puberdade, a angiogênese continua a ser importante apenas para a remodelação óssea e reparo de fraturas.


Figura 1 - Diagrama da origem e função do pericito, progenitor mesenquimal microvascular multipotente.


Figura 2 - Fator de crescimento endotélio vascular: acoplamento entre a osteoblastogênese, hematopoiese e angiogênese.

O fator de crescimento endotélio vascular (FCEV) é produzido pelos osteoblastos e está envolvido com o estímulo direto da angiogênese (proliferação de células endoteliais, aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação dependente de óxido nítrico) e osteogênese (migração e ativação de osteoblastos e células derivadas de monócitos). Pertence à família de múltiplos genes que ora são responsáveis pela formação de vasos sangüíneos e recrutamento hematopoiético de células tronco (FCEV-A, FCEV-B e fator de crescimento placentário), ora pelo desenvolvimento do sistema linfático (FCEV-C e FCEV-D).
A maioria dos fatores de crescimento do tecido ósseo - PGE2 (prostaglandina E2), BMP-2 (proteína morfogenética do osso 2), IGF-1 (fator de crescimento insulina-símile), FCF-2 (fator de crescimento de fibroblastos 2), PTH (paratôrmonio) e PTH-rp (proteína relacionada ao PTH) - funcionam como secretagogos para o estímulo angiogênico do FCEV no osso. PTH-rp é expresso pelas células endoteliais e promove interação parácrina da produção osteoblástica de FCEV. IGF-1 regula positivamente a produção de FCEV e parece estar relacionado à sinalização durante fenômenos de isquemia e hipóxia. BMP-2 e BMP-4 são potentes estimuladores da angiogênese, aumentando a secreção de FCEV pelos osteoblastos. A ação parácrina e autócrina do FCEV e lipídios angiogênicos aumentam a massa e resistência óssea, assim como agentes osteoanabólicos incrementam a angiogênese. É importante ressaltar que os fatores locais do microambiente endotélio-mesênquima da medula óssea é fundamental para que essa interação ocorra, visto que outros tecidos mesenquimais vascularizados, como o tecido adiposo, não se ossificam. Na medula óssea, esse ambiente propício é favorecido pela presença do sistema do pericito (Stro-1 +) (progenitor mesenquimal multipotente), no qual as células da musculatura lisa vascular se associam à rede capilar (Figura 1). É encontrado também em outros tecidos, contribuindo para a formação óssea fisiológica, mas também para a calcificação heterotópica em resposta à injúria, inflamação e angiogênese. O desenvolvimento vascular dentro do tecido ósseo está associado ao recrutamento e proliferação de osteoblastos e aumento da formação óssea cortical e trabecular e vice-versa. Assim, no esqueleto em crescimento e no reparo da fratura existem um sistema de "acoplamento" entre a angiogênese e osteoblastogênese que é promovido pelo FCEV (Figura 2)(5). Inoue et al.(2), em elegante estudo histopatológico, demonstraram o papel do FCEV na fisiopatologia do crescimento e calcificação da placa de aterosclerose. Na parede do vaso o sistema de "acoplamento" também pode explicar os achados que envolvem a osteoporose e maior mortalidade por doença aterosclerótica.

Na lesão aterosclerótica existe um mecanismo de injúria bem estabelecido e responsável pela secreção e ação local de diversas citocinas.

Após a injúria na parede do vaso ocorre migração e proliferação de células endoteliais e da musculatura lisa, matriz extracelular e células inflamatórias, principalmente macrófagos. Assim como os osteoclastos, os macrófagos derivam de células hematopoiéticas e migram e proliferam dentro da íntima.


Inflamação

A inflamação e o potencial componente auto-imune são reconhecidos como fatores patogênicos importantes da aterosclerose, desde sua fase inicial até a estruturação da placa de ateroma. A presença de marcadores da inflamação, como a proteína C reativa (PCR), citocinas pró-inflamatórias - TNF (fator de necrose tumoral); IL-6 (interleucina 6), anti-LDL-ox (anticorpo contra lipoproteína de baixa densidade oxidada), anticardiolipina, anticoagulante lúpico, células inflamatórias e a associação com lúpus eritematoso sistêmico, corrobora essa premissa(6-10). Os macrófagos, modificados pela LDL-Ox, aumentam a liberação de citocinas e fatores de crescimento (MCP-1, ICAM -1, GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-8 e TNF-a). Esses, por sua vez, induzem o aumento da síntese da PCR, que está intimamente relacionada à doença aterosclerótica(11), e parece funcionar como elo entre o macrófago e a LDL-Ox. Apesar do mecanismo patogênico ainda ser desconhecido, a PCR exerce o papel de inibidor da produção de óxido nítrico e amplificador da expressão de IL-6, ICAM-1, VCAM-1, CD40, CD40L, selectinas e MCP-1 por células endoteliais(12-15). A presença de IL-1, IL-6, TNF-a, sistema osteoprotegerina/ ligante do RANK (RANKL) e metabólitos do estresse oxidativo sugere a participação da inflamação e da auto-imunidade na fisiopatologia da osteoporose(16-19).

Na lesão aterosclerótica existe um mecanismo de injúria bem estabelecido e responsável pela secreção e ação local de diversas citocinas. Após a injúria na parede do vaso ocorre migração e proliferação de células endoteliais e da musculatura lisa, matriz extracelular e células inflamatórias, principalmente macrófagos. Assim como os osteoclastos, os macrófagos derivam de células hematopoiéticas(20) e migram e proliferam dentro da íntima. A presença de altos níveis de óxido nítrico na lesão aumenta a adesão e agregação plaquetária, bem como maior recrutamento de células da musculatura lisa(21). A lesão do vaso associada à perda da superfície endotelial, da rotura da placa aterosclerótica e da lâmina elástica interna promovem adesão ainda maior de plaquetas na superfície exposta, com posterior agregação e formação do trombo mural e, novamente, maior ativação das células da musculatura lisa, por meio de fatores de crescimento, como PDF, EGF e TGF-b(22). A ativação dessas células ocasiona maior produção desses mesmos mitógenos(23), endotelina(24) e expressão de receptores da enzima de conversão da angiotensina que, inicialmente, funcionam como mecanismo de reparo, mas culminam com proliferação e hipertrofia endotelial(25). Durante a adesão e agregação das plaquetas ocorre expressão da osteopontina e seus receptores - ligação da integrina a5b3 da célula endotelial ao receptor de glicoproteína IIb/ IIIa da plaqueta -, assim como da P-selectina(26). A interação entre a osteopontina e a integrina a5b3 causa migração, invasão da matriz extracelular e proliferação das células da musculatura lisa. Essa mesma integrina também participa da indução da osteoclastogênese na fisiopatogenia da osteoporose pós-menopausa(27).

A deleção do gene da osteoprotegerina em camundongos ocasiona osteoporose e calcificação da aorta e artérias renais. A osteoprotegerina foi demonstrada nos vasos sangüíneos normais e em lesões ateroscleróticas precoces(28). Ao estudarem 201 pacientes com diagnóstico de angina estável, que realizaram angiografia coronariana, Jono et al.(29) sugeriram associação entre os níveis séricos da osteoprotegerina, a maior gravidade da lesão coronariana - estenose e número de artérias comprometidas -, e a mortalidade cardiovascular (OR = 5,2; IC 95% 1,7-16).

A alta freqüência de lesão coronariana precoce em pacientes jovens com diabetes mellitus não insulino-dependente demonstrou o papel da IGF-1 na lesão aterosclerótica. Em estudos experimentais o uso da angiopeptina, análogo da somatostatina e inibidor da IGF-1, é capaz de reduzir a lesão endotelial(30). De maneira semelhante, a IGF-1 desempenha importante papel no recrutamento, diferenciação e ativação de pré-osteoblastos e osteoblastos durante a formação óssea. Idosos com osteoporose e sarcopenia apresentam baixos níveis séricos de IGF-1. E, provavelmente, possam ser beneficiados com a terapia de reposição do hormônio do crescimento(31).


Figura 3 - Relação da idade e a remodelação óssea em três diferentes fases da vida.

Remodelamento ósseo e vascular

A proliferação das células endoteliais e musculares lisas ocasiona redução da luz de artérias com aterosclerose. De forma compensatória ocorre remodelação geométrica do vaso, aumentando assim sua circunferência externa(32) e maior risco de calcificação, inflamação e instabilização da placa. Com o envelhecimento do tecido ósseo, um mecanismo compensatório semelhante, secundário à reabsorção óssea endosteal, promove aposição periosteal e aumento da circunferência externa do osso. A continuidade da reabsorção cortical ocasiona aumento do espaço medular. Em homens a expansão do periósteo é balanceada com a perda óssea endosteal e resulta em manutenção da área cortical e aumento do momento de inércia. Nas mulheres a expansão é menor e a reabsorção endosteal é maior do que nos homens, promovendo maior perda óssea e aumento do raio interno (Figura 3). O aumento do momento de inércia, observado nos homens, aparentemente, ameniza a redução da rigidez e resistência do material relacionada à idade, fato que não acontece nas mulheres e deve explicar, em parte, o aumento da taxa de fraturas relacionada ao sexo(33). O depósito endotelial de colesterol e colágeno tipo 1 ocasiona piora da distensibilidade arterial(34), que posteriormente irá mineralizar e apontar para mais uma analogia entre os dois sistemas.

Assim como a osteoporose, a aterosclerose também se inicia na infância e adolescência(35) e tende a piorar com o envelhecimento(36). Da mesma forma, a aterosclerose é assintomática até que ocorra redução de 70% a 80% da luz arterial e os principais eventos (infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, morte súbita) somente ocorrem após instabilização e rotura da placa(37). No tecido ósseo o maior risco de fratura é o resultado final de um processo de acúmulo de dano. O osso acumula pequenas rupturas durante a carga e com o aumento da magnitude, da freqüência e do tempo da mesma, elas coalescem e formam uma grande rotura. A propagação dela por meio da estrutura do osso representa o evento final da insuficiência. Um osso normal é capaz de atrasar a coalescência das microrrupturas e a formação da macrorruptura, podendo, assim, absorver mais energia antes da fratura(33,38). Portanto, a osteoporose e a aterosclerose apresentam espectros físicos - mecânicos/hidráulicos/elásticos - de enfermidades caracterizadas por início insidioso e pela grande capacidade de acúmulo de dano até o evento específico ocorrer tardiamente.

Assim como a osteoporose, a aterosclerose também se inicia na infância e adolescência e tende a piorar com o envelhecimento.

Da mesma forma, a aterosclerose é assintomática até que ocorra redução de 70% a 80% da luz arterial e os principais eventos (infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, morte súbita) somente ocorrem após instabilização e rotura da placa. No tecido ósseo o maior risco de fratura é o resultado final de um processo de acúmulo de dano.


Fenômeno isquêmico

A primeira teoria para explicar a associação entre osteoporose e aterosclerose se baseia na perda óssea secundária ao fenômeno isquêmico propriamente dito, tal como ocorre em outros órgãos-alvo, como coração, cérebro e rim(39). Vogt et al.(40) avaliaram 1.492 mulheres brancas idosas a fim de investigar a correlação entre a doença vascular - quadro de doença arterial dos membros inferiores ou história de doença cardiovascular - e a doença óssea - dor nas costas ou osteoporose ou fratura vertebral. Após 3,7 anos da primeira consulta, os autores verificaram que mulheres com doença cardiovascular prévia apresentavam escore de incapacidade duas vezes maior e dor nas costas mais freqüentemente do que aquelas sem enfermidade cardiovascular. No entanto, para a doença arterial dos membros inferiores não observaram nenhuma correlação com história prévia ou atual de fraturas vertebrais. Por outro lado, Laroche et al.(41) compararam a densidade óssea de vários sítios - fêmur, tíbia, pé e tornozelo - e a presença de doença arterial unilateral de membros inferiores. Encontraram menores valores (3% a 4%) de densidade óssea no lado afetado pela doença aterosclerótica comparados ao lado são, embora a massa muscular e a gordura dos membros não tivessem sido comparadas.


Figura 4 - Mecanismo do estresse oxidativo para explicar a concomitância entre osteoporose e aterosclerose.

Estresse oxidativo e transdiferenciação celular

A segunda teoria é fundamentada em outro mecanismo fisiopatogênico comum às duas doenças, ou seja, o papel dos produtos de oxidação dos lipídios e lipoproteínas, conseqüentes ao aumento do estresse oxidativo celular(42-45). As lipoproteínas e os níveis séricos de lipídios são importantes fatores de risco para aterosclerose. E, provavelmente, também estão relacionados à composição corporal e à baixa massa óssea(46). Assim, uma dieta rica em gorduras pode contribuir para o desencadeamento de ambas as doenças.

A deposição mineral de cálcio na placa de aterosclerose parece resultar da transdiferenciação de células endoteliais em verdadeiros osteoblastos, os chamados osteoblastos vasculares ou células vasculares calcificantes (CVC), uma ligação evidente da similaridade entre a mineralização óssea e vascular. Outro achado importante sobre o papel da diferenciação celular na calcificação vascular é a formação de tecido ósseo ectópico em placas ateroscleróticas calcificadas, apesar de incerta a origem das células envolvidas. In vitro, o peróxido de hidrogênio, íons superóxidos e metabólitos do óxido nítrico aumentam o estresse oxidativo intracelular e amplificam a diferenciação de células endoteliais em osteoblastos, caracterizados pelo aumento da atividade da fosfatase alcalina e marcadores de mineralização. Em contrapartida, no tecido ósseo, essas mesmas substâncias oxidantes são capazes de inibir a diferenciação de osteoblastos e células estromais da medula óssea. Além disso, a LDL-Ox, ao aumentar o estresse oxidativo, é capaz de ocasionar maior diferenciação das células vasculares e inibir a diferenciação das células ósseas (Figura 4). Esses efeitos podem ser revertidos após uso de agentes antioxidantes, ou seja, parece que o estresse oxidativo modula a diferenciação de células vasculares e ósseas de forma oposta e explica a relação inversa entre a calcificação vascular e a massa óssea (Figura 5)(44).


Figura 5 - Hipótese do estresse oxidativo para explicar a concomitância entre osteoporose e aterosclerose.

Calcificação vascular e desmineralização óssea

A calcificação arterial é um achado presente em mais de 90% das lesões por aterosclerose. O processo se inicia com a formação de vesículas na matriz endotelial, seguida por proliferação da camada médio-intimal da artéria e posterior mineralização, semelhante à ocorrida no tecido ósseo. Vários reguladores da remodelação óssea, como a osteocalcina, cristais de hidroxiapatita, osteopontina, BMP-2, osteoprotegerina, leptina, lipídios oxidados e o fator relacionado ao sensor de cálcio, já foram descritos em lesões ateroscleróticas calcificadas(47). A gravidade e extensão da lesão coronariana, aorta abdominal e o elevado escore de calcificação da placa de aterosclerose das carótidas apresentam correlação inversa e significativa com a densidade óssea vertebral. Pennisi et al.(48) encontraram aumento da remodelação óssea e diminuição das medidas de massa óssea em pacientes com aterosclerose avançada. No entanto, ainda é incerto se a baixa massa óssea resulta da maior calcificação arterial ou vice-versa, ou, ainda, se compartilham apenas o mesmo mecanismo fisiopatológico. A teoria de que exista migração do cálcio do tecido ósseo para o tecido vascular é apontada por alguns autores, na qual a desmineralização óssea é diretamente proporcional à mineralização da matriz colágena vascular. Assim, mulheres com osteoporose têm maior risco de desenvolver aterosclerose, mas o inverso ainda não foi bem demonstrado(9,49,50).



A presença de calcificação vascular da aorta abdominal, do ligamento longitudinal, dos discos intervertebrais e de osteófitos da coluna vertebral são reconhecidos como importantes limitações da densitometria óssea para identificação de pacientes com maior risco de fratura, uma vez que superestimam a real densidade óssea vertebral. Quando isso ocorre, geralmente, despreza-se esse sítio esquelético para a avaliação da massa óssea. No entanto, a presença de lesões calcificadas da aorta está associada a maior perda óssea vertebral e maior risco de fratura, bem como de mortalidade cardiovascular. Hak et al.(51) observaram associação entre a progressão da calcificação da aorta abdominal, avaliada por radiografia simples, e a perda óssea metacárpica, medida por radiogrametria, em 236 mulheres na pré-menopausa e 720 na pós-menopausa, durante nove anos de seguimento, mesmo após ajustes para idade e tradicionais fatores de risco para doença cardiovascular aterosclerótica. Kiel et al.(52), ao analisarem 364 mulheres idosas, provenientes do banco de dados do estudo populacional de Framingham, relataram também correlação entre a progressão da calcificação da parede da aorta abdominal e maior perda óssea densitométrica dos metacarpos. A associação linear entre o maior escore de calcificação da placa coronariana e maior taxa de mortalidade também já foi demonstrada(53). Diversos estudos clínicos apontaram associação entre a presença de calcificação arterial, evento cardiovascular e densidade óssea avaliada por diversos métodos, como radiografia simples, densitometria e ultra-sonometria óssea (Tabela 1).

A proteína da matriz Gla (MGP) é sintetizada, de maneira dependente da vitamina K, por osteoblastos e pelas células musculares lisas de artérias saudáveis e das lesões ateroscleróticas e aponta para o papel dessa proteína na regulação da calcificação vascular e do tecido ósseo. Camundongos que apresentam deficiência da proteína Gla desenvolvem calcificação vascular e morrem prematuramente de doença cardíaca ou rotura da aorta.

Aspectos nutricionais e lipoproteínas

Nas populações ocidentais o contexto multifatorial, em particular dos aspectos nutricionais, como lipídios, cálcio, proteínas, folato e vitamina lipossolúveis, pode influenciar a incidência e a patogênese de ambas as doenças. Com o envelhecimento e, em especial, após a menopausa, ocorre aumento progressivo da homocisteína sérica(57). O nível sérico da homocisteína tem sido associado à formação da placa de aterosclerose e disfunção endotelial, bem como ao envelhecimento da artéria e a maior taxa de mortalidade por doença cardiovascular. Tem sido demonstrada a reversibilidade da disfunção endotelial após reposição de ácido fólico e vitamina B12(12,58,59). Em pacientes com diagnóstico de homocistinúria clássica, que é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da cistationina b-sintase, a associação entre elevados níveis séricos de homocisteína e osteoporose e fratura surgiram com as primeiras observações do comprometimento do desenvolvimento esquelético. Baixa massa óssea, redução da formação óssea, ossificação acelerada das epífises, maior crescimento radial dos ossos longos, metáfises radiotransparentes e menor resistência óssea ao impacto, mas sem alteração da mineralização são observadas nas fases iniciais deste comprometimento(60). Apesar de haver dano da microestrutura óssea e conseqüentemente menor resistência óssea, Lubec et al.(61) não demonstraram comprometimento da síntese do colágeno tipo I e III em pacientes com homocistinúria. Altos valores de homocisteína e baixos valores de densidade óssea estão associados à deficiência subclínica da vitamina B12(62) e folato(63), principalmente em mulheres na pós-menopausa e idosos frágeis. A terapia de reposição estrogênica, o raloxifeno e a suplementação de vitamina B12 e ácido fólico são capazes de reduzir os níveis séricos da homocisteína. E, podem, eventualmente, reduzir a taxa de fraturas por osteoporose, como acontece com a doença arterial aterosclerótica(64,65).

O calcitriol estimula a mineralização da matriz óssea e, também, é um regulador do sistema renina-angiotensina. Watson et al.(66), estudando 173 indivíduos com doença coronariana, observaram correlação inversa entre o nível sérico do calcitriol e a gravidade da calcificação vascular e sugerem o papel da vitamina D na fisiopatologia dos dois processos. Dessa maneira, a hipovitaminose D poderia estar relacionada à hipertensão, ao maior risco de calcificação da placa de aterosclerose e à maior chance de fratura por osteoporose(67,68\).

O colesterol e o cálcio são muito importantes para as atividades celulares de diversos tecidos. A síntese de sais biliares, vitamina D e esteróides sexuais são dependentes de colesterol e destacam sua relevância biológica para a homeostase mineral. A prenilação do colesterol também é fundamental para a ativação dos osteoclastos. No entanto, o acúmulo de colesterol e a oxidação dos lipídios desempenham efeitos deletérios sobre as artérias, ocasionando o desenvolvimento do ateroma. O cálcio é fundamental para a contração muscular, mineralização óssea e sinapses dos neurônios. Ademais, a ingestão adequada de cálcio está associada à promoção de saúde, como redução da incidência de câncer colorretal, hipertensão, síndrome de tensão pré-menstrual e pré-eclâmpsia. Não é sabido se a suplementação dietética de cálcio promove piora da calcificação arterial(69,70).

O colesterol e o cálcio são muito importantes para as atividades celulares de diversos tecidos. A síntese de sais biliares, vitamina D
e esteróides sexuais são dependentes de colesterol e destacam sua relevância biológica para a homeostase mineral. A prenilação do colesterol também é fundamental para a ativação dos osteoclastos.

No entanto, o acúmulo de colesterol e a oxidação dos lipídios desempenham
efeitos deletérios sobre as artérias, ocasionando o desenvolvimento do ateroma.


Dieta rica em sódio, gorduras saturadas e pobre em cálcio e proteínas estão relacionadas a maior chance de doença cardiovascular e osteoporose(71,72). Drake et al.(73) investigaram a relação genética e fenotípica entre as alterações do metabolismo ósseo e do tecido adiposo e cardiovascular em camundongos fêmeas com dieta aterogênica e verificaram relação inversa entre a extensão das lesões ateroscleróticas na aorta e o perfil lipídico pró-oxidante e massa óssea dos animais. Caracteristicamente, dieta rica em ácidos graxos saturados e elevados níveis de LDL e baixos de HDL-colesterol são fatores de risco para aterosclerose e podem estar envolvidos também na patogênese da osteoporose.
Na placa aterosclerótica, a LDL rapidamente se acumula em macrófagos repletos de colesterol(74,75). A oxidação da LDL é uma condição essencial para haver captação de mais lipoproteínas pelas células espumosas, perpetuando o processo aterogênico(76). No início, o aumento dessa captação é adaptativo, pois previne a injúria endotelial induzida pela LDL. Entretanto, o acúmulo crescente de colesterol, pelas células espumosas, ocasiona disfunção mitocondrial, apoptose e necrose celular, com posterior liberação de proteases, citocinas pró-inflamatórias e moléculas pró-trombóticas(77). A HDL tem propriedades antiaterogênicas e está associada a maior longevidade, ou seja, promove reversão do transporte de colesterol, manutenção da função endotelial e viscosidade sangüínea, bem como proteção contra trombose e maior capacidade de deformação das hemácias. Propriedades semelhantes são observadas com o aumento da expressão da IL-4 e IL-10. Estudando 214 mulheres japonesas na pós-menopausa.

Yamaguchi et al.(78) observaram relação inversa entre os níveis de LDL e a densidade óssea vertebral e do rádio, bem como associação positiva entre os níveis de HDL e a densidade óssea nesses sítios. Os níveis de triglicerídeos eram mais baixos em mulheres com fratura vertebral. Stulc et al.(79), ao avaliarem 18 mulheres homozigóticas para apolipoproteína E2/2 e E4/4 e 130 mulheres na pós-menopausa, encontraram correlação negativa entre densidade óssea vertebral e nível sérico de colesterol e triglicerídeos (r = 0,20-0,39; p<0,05), corroborando a hipótese de que a presença de lipoproteínas plasmáticas pode aumentar a isquemia do tecido e comprometer o metabolismo ósseo.


Figura 6 - A via do mevalonato - biossíntese do colesterol e isoprenóides - e o mecanismo de ação dos aminobisfosfonatos.

Drogas

As estatinas têm sido usadas pelas ações farmacológicas sobre os lipídios, mas também pelos efeitos não lípides, baseados na inibição da síntese de isoprenóides, como redução da mortalidade e de fraturas por osteoporose; aumento da massa óssea; melhora da função endotelial; ação antiinflamatória; antioxidante; anticoagulante; antitrombótica; antiproliferativo (prevenção de crescimento tumoral); imunomoduladora (prevenção da doença de Alzheimer) e estabilização da placa aterosclerótica(80,81). As estatinas aumentam a massa óssea e os bisfosfonatos podem reduzir os níveis lipídicos plasmáticos e, assim, as duas classes de drogas poderiam ter efeito benéfico e sinérgico sobre o processo de aterosclerose e osteoporose. Os dados sobre a eficácia antifratura das estatinas ainda são conflitantes e não existem evidências, no momento, para indicá-las como droga para o tratamento ou prevenção da osteoporose(82).

A inibição da síntese dos isoprenóides - geranilação e farnesilação - também constitui a base farmacológica do mecanismo de ação anti-reabsortivo dos bisfosfonatos no tecido ósseo (Figura 6). Em modelos experimentais, os bisfosfonatos podem inibir o desenvolvimento da aterosclerose. Quando encapsulados em lisossomos, eles suprimem os macrófagos modificados, que desempenham papel chave na aterogênese.

Ylitalo et al.(83) demonstraram o efeito citotóxico direto do clodronato, etidronato e pamidronato sobre a viabilidade de macrófagos peritoneais de camundongos e células macrófago-símile (RAW 264), bem como o papel na degradação da LDL-Ox por estas células e a redução da formação de células espumosas. In vitro esses compostos hidrofílicos se acumulam na parede arterial e são capazes de reduzir o tônus arterial, induzido por estímulo a-adrenérgico e pela despolarização de membrana, desempenhando efeito inibitório sinérgico com os bloqueadores de canal de cálcio tipo L, como a nifedipina, reduzindo o dano vascular(84). Podem ainda inibir a calcificação arterial, espessamento arterial de carótidas humanas, acúmulo celular de lipídios, degradação da LDL-Ox, fibrose na placa de ateroma e biossíntese do colesterol(85). No entanto, não existem evidências clínicas consistentes que demonstrem o papel dessas drogas sobre a redução do risco cardiovascular em mulheres com osteoporose.

A aspirina também está associada a menor chance de osteoporose e doenças cardiovasculares(86). O uso intermitente de nitratos e de b-bloqueadores estão associados a maior densidade óssea do quadril e calcâneo(87) e, recentemente, Pasco et al.(88) demonstraram maior densidade óssea femural e redução do risco de fraturas por osteoporose em usuários de propranolol.

A aspirina também está associada a menor chance de osteoporose e doenças cardiovasculares.

O uso intermitente de nitratos e de b-bloqueadores estão associados a maior densidade óssea do quadril e calcâneo e, recentemente, Pasco et al. demonstraram maior densidade óssea femural e redução do risco de fraturas por osteoporose em usuários de propranolol.


Aspectos genéticos

O papel da hereditariedade é de grande relevância para a fisiopatologia da aterosclerose e da osteoporose, tradicionalmente reconhecidas como enfermidades poligênicas. A família RecQ de DNA-helicases tem importante papel no reparo, replicação e vias de recombinação do DNA. Em humanos o defeito genético de uma dessas helicases, codificada pelos genes BLM, WRN e RECQ4, determinam as síndromes de Bloom, Werner e Rothmund-Thomson, respectivamente, caracterizadas pelo envelhecimento precoce.

A síndrome de Werner é uma condição rara, autossômica recessiva, causada pela mutação do gene WRN, definida pelo início precoce de múltiplas alterações relacionadas à idade, como aterosclerose, osteoporose, catarata subcapsular, infertilidade e aspecto escleroderma-símile da pele, bem como diversas alterações metabólicas e hormonais (diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipotiroidismo, hipogonadismo hipergonadotrófico, hipocortisolismo e deficiência de GH).

A síndrome de Bloom e o fenótipo Rothmund-Thomson se destacam pela maior predisposição às neoplasias(89,90). O modelo transgênico de camundongo que exibe achados de envelhecimento precoce, com expressiva aterosclerose e osteoporose, foi desenvolvido após a inserção do gene klotho (kl). De modo geral, camundongos mutantes homozigóticos (kl/kl) são menores do que o tipo selvagem e exibem aterosclerose, enfisema pulmonar, hipogonadismo, calcificação heterotópica, morte prematura (três a quatro meses) e diversas alterações ósseas (osteoporose vertebral e deformidades das epífises dos ossos longos). Assim, nesse modelo de envelhecimento prematuro, observa-se a combinação das alterações vasculares e do metabolismo ósseo(91).

Saito et al.(92), utilizando o camundongo OLEFT (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty), considerado o modelo experimental de doença aterosclerótica porque apresenta diversos fatores de risco para aterosclerose (hipertensão, obesidade, hiperglicemia grave e hipertrigliceridemia), demonstraram melhor função endotelial em camundongos heterozigóticos para defeitos mutagênicos do gene klotho. A inserção desse gene, mediada por adenovírus, foi capaz de melhorar a disfunção endotelial, reduzir a hipertensão arterial e prevenir a hipertrofia da camada médio-intimal das artérias e a fibrose perivascular dos animais, sugerindo assim um potencial alvo terapêutico comum entre a doença aterosclerótica e osteoporose.

Em contrapartida, nem todos os genes envolvidos na gênese da osteoporose ou aterosclerose, isoladamente, podem determinar o surgimento das duas doenças de forma concomitante. Por exemplo, não há evidências convincentes de que o polimorfismo do receptor da vitamina D (VDR), colágeno tipo 1 (COL1A1) ou estrogênio possam ocasionar manifestações da aterosclerose. Assim como portadores do alelo 4 da apolipoproteína E, população de maior risco para aterosclerose, não têm risco aumentado para osteoporose(79).

Nem todos os genes envolvidos na gênese da osteoporose ou aterosclerose, isoladamente, podem determinar o surgimento das duas doenças de forma concomitante.

Por exemplo, não há evidências convincentes de que o polimorfismo do receptor da vitamina D (VDR), colágeno tipo 1 (COL1A1) ou estrogênio possam ocasionar manifestações da aterosclerose. Assim como portadores do alelo 4 da apolipoproteína E, população de maior risco para aterosclerose, não têm risco aumentado para osteoporose.


Controvérsias

Apesar de numerosas similaridades entre a osteoporose a aterosclerose, três aspectos principais denotam divergências entre as duas doenças. A obesidade é um fator de risco para as doenças ateroscleróticas e desempenham papel protetor sobre o risco de osteoporose. Do mesmo modo a heparina está associada à osteopenia, mas apresenta papel benéfico sobre a estabilização da placa de aterosclerose, reduz os eventos de reestenose e, provavelmente, reduz a incidência de novos eventos e a taxa de mortalidade(93). O hipoestrogenismo é um fator de risco para o surgimento da osteoporose e da doença arterial aterosclerótica. O aumento da concentração sérica da IL-6 e do TNF, durante a menopausa, contribui para a perda óssea e também está associada à aterogênese(94). A reposição hormonal aumenta a massa óssea e reduz os marcadores de reabsorção óssea e a taxa de fraturas vertebrais e não vertebrais em mulheres na pós-menopausa. Entretanto, conforme recentes evidências, a reposição hormonal parece desempenhar efeito deletério sobre a doença cardiovascular ao aumentar o risco de eventos tromboembólicos venosos e de doença arterial aterosclerótica, em especial a coronariana e cerebrovascular(95-98).

Diversos ensaios clínicos - EAGER (Estrogen and Bypass Graft Athersoclerosis Regression), WELLHART (Women's Lipid Lowering Heart Atherosclerosis Trial), ESPRIT (Estrogen in the Prevention of ReInfarction Trial), WAVE (Women's Angiographic Vitamin and Estrogen trial), WISDOM (Women's International Study of long Duration Oestrogen in the Menopause), HERS (Hormone Estrogen Replacement Study), WHI (Women's Health Initiative) e ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis) trial follow-up - estão ocorrendo em todo o mundo, para definir com segurança o papel da reposição estrogênica isolada ou em associação à progesterona sobre o risco/benefício cardiovascular.

Assim, uma nova interface de estudo parece estar iniciando-se ao integrar pesquisadores do metabolismo de lipídios e aterosclerose com os estudiosos do metabolismo mineral e ósseo. Novos estudos prospectivos e com amostragem maior são necessários para demonstrar a real associação entre osteoporose e aterosclerose, bem como auxiliar a compreensão dos mecanismos fisiopatogênicos da calcificação vascular e perda óssea. Na prática clínica, pacientes com osteoporose deveriam também ser avaliados para o risco de doença cardiovascular por aterosclerose.




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