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Saúde da Mulher
Terapêutica antimicrobiana durante a gestação
Antimicrobial therapy during pregnancy


Fernando de Sá Del Fiol
Mestre e doutor em Farmacologia pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). Professor da Universidade de Sorocaba.
Marli Gerenutti
Mestre e doutora em Toxicologia pela Universidade de São Paulo (USP). Pró-reitora de Pesquisa e Pós-graduação da Universidade de Sorocaba.
Francisco Carlos Groppo
Professor livre-docente de Farmacologia, Anestesiologia e Terapêutica da Faculdade de Odontologia da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).
Trabalho realizado na Universidade de Sorocaba
Rodovia Raposo Tavares, Km 92,5 - CEP 18023-000
Sorocaba - SP.

Endereço para correspondência:
Prof. dr. Fernando de Sá Del Fiol
Rua Eng. Urbano Pádua Araújo, 134, ap. 42
CEP 18520-000 - Cerquilho - SP
Fone: (015) 9723-9658
E-mail: fernando.fiol@uniso.br

Recebido para publicação em 08/2005.
Aceito em 01/2006.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

RBM Mar 07 V 64 N 3

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642007006800006

Unitermos: gestação, antibióticos, segurança.
Unterms: pregnancy, antibiotics, safety.

Numeração de páginas na revista impressa: 111 à 119

Resumo


Como quaisquer pessoas, gestantes estão sujeitas às infecções. O correto tratamento dessas mulheres deve considerar, além da sensibilidade dos patógenos, o local da infecção, a farmacocinética do antibiótico, os possíveis efeitos colaterais no feto e no neonato. Ao prescrever nessa condição especial, o médico deve lembrar-se que estará prescrevendo para dois organismos distintos e o fármaco deve tratar a mãe sem afetar o feto. Os beta-lactâmicos têm uma longa história de uso sem efeitos significativos nos fetos e ainda são a escolha mais segura durante a gestação, embora o constante aumento no número de microrganismos multirresistentes tenha forçado os médicos a prescreverem diferentes antimicrobianos. Normalmente os dados a respeito da segurança de fármacos durante a gestação são muito limitados, causando dúvidas no momento da prescrição. Some-se a isso o fato de que muitos estudos sobre a segurança de antibióticos durante a gestação são inconclusivos ou demandam maiores evidências. O presente trabalho é uma ampla revisão a respeito do uso de antibióticos durante a gestação, sua farmacocinética e experiência clínica recente.

INTRODUÇÃO

O uso de medicamentos durante a gestação compreende uma situação única, na qual a exposição à determinada droga envolve dois organismos - mãe e feto. A exposição do feto ao medicamento pode ter conseqüências imprevisíveis e irreversíveis, como alterações no desenvolvimento físico e neurocomportamental do recém-nascido(1).

Alguns estudos conduzidos no Brasil mostram que entre 83,8%(2) e 97,6%(3) das gestantes no país são expostas a, pelo menos, um medicamento durante a gestação, com uma média de 4,2 medicamentos por gestação(2). Nestes estudos, a exposição a antibióticos no período gestacional esteve em torno de 11% a 15% das gestantes, sendo que a grande maioria foi motivada por infecções urinárias ou respiratórias.

Os exemplos de infecções mais comuns durante a gestação são as do trato urinário, que devem ser tratadas adequadamente para que não comprometam a saúde materna e fetal. Tais infecções, se não forem tratadas, podem ser transferidas ao feto, induzir nascimentos prematuros e de crianças com baixo peso(4). Alguns autores relatam que infecções urinárias não tratadas em gestantes estão associadas a um aumento de até 50% no risco de nascidos de baixo peso e de parto prematuro, eclâmpsia, hipertensão e anemias, além de endometriose pós-parto(5).

As infecções urinárias, como bacteremias, cistites e pielonefrites, estão entre as mais comuns, estimando-se que 2% a 7% de todas as mulheres desenvolvem algum tipo de infecção urinária na gestação, as quais deverão ser tratadas com o auxílio de fármacos de ação antibacteriana(6).
O risco fetal pelo uso de fármacos sempre vai existir, pois os antibióticos, em geral, apresentam baixo peso molecular facilitando sua difusão através da placenta e excreção pelo leite, expondo o feto e o neonato aos seus possíveis efeitos tóxicos(6). Há necessidade de se estabelecer uma relação risco-benefício ao utilizar antibióticos em gestantes, ou seja, deve-se questionar se o benefício da utilização de um antibiótico na gestante é maior do que o risco de possíveis alterações no feto.
Se a resposta for afirmativa e a terapêutica estabelecida, há a necessidade do clínico conhecer muito bem os possíveis riscos a que o feto estará exposto em função do antibiótico que será escolhido para iniciar a terapia.

Os dados relativos à segurança e eficácia do uso de antibióticos durante a gestação ainda são muito escassos em virtude da dificuldade de se estudar a ação desses fármacos em fetos e neonatos. Os estudos clínicos e epidemiológicos relacionados à segurança de antibióticos, por questões éticas e legais, são realizados em mulheres não gestantes e seus resultados extrapolados para gestantes. Além disso, diversas alterações fisiológicas que ocorrem na gestante interferem diretamente na farmacocinética dos antibióticos, podendo levar a aumentos na concentração plasmática e efeitos tóxicos desses fármacos ou, ainda, a concentrações plasmáticas subinibitórias, anulando o feito do antibiótico, trazendo como conseqüência o insucesso terapêutico e o aparecimento de resistência bacteriana(7).

Dessa forma, o objetivo deste trabalho é a ampla revisão sobre o uso de antibióticos na gestação, seus aspectos farmacocinéticos e a experiência clínica com seu uso nos últimos anos. Esta revisão deve facilitar a prescrição dos clínicos e dar mais segurança aos farmacêuticos no atendimento de gestantes que farão uso destes antibióticos.

ALTERAÇÕES FISIOLÓGICAS NA GESTAÇÃO

Quando se prescreve um antibiótico para uma gestante é importante conhecer e considerar que as alterações fisiológicas que ocorrem neste período, na mulher, alteram de forma significativa a farmacocinética e a farmacodinâmica dos antibióticos. Alterações funcionais do trato gastrointestinal, em virtude de ações estrogênicas, levam ao esvaziamento gástrico retardado, dispepsia, náuseas, vômitos e podem diminuir sensivelmente a absorção de antibióticos por via oral, diminuindo a ASC (Área Sob a Curva de Concentração) para esses fármacos(8).

Em torno da 20ª semana gestacional o aumento no volume sangüíneo estará em torno de 40%(9) e, paralelamente, há um aumento na taxa de filtração glomerular e na atividade hepática, levando a uma diminuição significativa na concentração plasmática do antibiótico. Como exemplo, temos que doses convencionais de cefalosporinas levarão a menores concentrações plasmáticas na mulher gestante, quando comparadas a uma mulher não gestante de mesmo peso(10).

Outra alteração importante na relação da gestante com a farmacocinética dos antibióticos diz respeito à quantidade de albumina plasmática circulante. Ocorre um aumento no volume sangüíneo e, como conseqüência, uma diminuição da concentração da albumina plasmática. O efeito imediato desta diminuição é o aumento proporcional da fração livre de antibióticos, que estará mais disponível para atravessar a placenta, atingir o feto, ser metabolizada e excretada(8).

De uma forma geral as concentrações plasmáticas de antibióticos são menores em mulheres gestantes do que em mulheres não gestantes. Esta diferença é atribuída a alterações no volume de distribuição destes fármacos, associada a um aumento na taxa de filtração glomerular(11). Alguns trabalhos têm mostrado um aumento na concentração urinária de antibióticos em mulheres gestantes quando comparadas a mulheres não gestantes(12).

TRANSFERÊNCIA PLACENTÁRIA

O processo de transferência de fármacos para o feto é a difusão simples. Este processo é influenciado por fatores físico-químicos dependentes do antibiótico como: peso molecular, lipossolubilidade, grau de ionização em pH fisiológico e, ainda, o grau de ligação a proteínas plasmáticas. Como os antibióticos, em sua maioria, são substâncias altamente lipossolúveis, de baixo peso molecular que atravessam com muita facilidade a placenta e atingem o compartimento intra-uterino, expondo o feto e diminuindo a concentração plasmática materna(11), os antibióticos com baixo índice de ligação a proteínas plasmáticas são os que alcançam maiores concentrações no soro fetal(13).

Em vista disso, parece muito claro que as alterações fisiológicas decorrentes da gestação alteram de forma significativa a farmacocinética dos antibióticos, levando a uma diminuição da concentração plasmática materna em torno de 10% a 50%. Essa diminuição pode acarretar em concentrações subinibitórias do antibiótico no foco infeccioso, levando ao fracasso terapêutico(12). Em contrapartida, altas concentrações no sangue materno podem atingir o feto, provocando alterações em sua formação e desenvolvimento. O clínico deve estar atento para estes fatores quando da prescrição de um antibiótico e, caso haja necessidade, de uma alta concentração no sangue materno, deve dar preferência para os de classes de segurança bem estabelecida.

Para estabelecer padrões de segurança para o uso de fármacos durante a gestação e fornecer aos clínicos referências para a prescrição, o FDA (Food and Drug Administration) divide os fármacos em cinco categorias, apresentadas a seguir:

· Categoria A: Estudos controlados conduzidos em mulheres não demonstraram risco para o feto no primeiro trimestre de gestação (também não há risco durante os trimestres subseqüentes) e a possibilidade de dano ao feto parece remota
· Categoria B: Estudos de reprodução animal não demonstraram riscos de malformações fetais. Não existem estudos controlados em gestantes ou em animais que demonstraram algum efeito adverso e não foram confirmados em estudos controlados conduzidos em humanos
· Categoria C: Estudos conduzidos em animais têm demonstrado efeitos adversos nos fetos, como malformações ou embriotoxicidade ou não há estudos controlados em humanos
· Categoria D: Existe forte evidência de risco fetal, porém os benefícios do uso na gestante podem superar o risco para o feto
· Categoria X: Forte evidência de risco fetal. Estudos em animais e humanos têm demonstrado anormalidades fetais. O risco do uso desses fármacos durante a gestação supera qualquer possível benefício(14).

CLASSES DE ANTIBIÓTICOS

1. Inibidores da síntese da parede celular

a. Penicilinas
O grupo das penicilinas é, sem dúvida, o grupo de antibióticos mais prescrito para gestantes(15). As penicilinas são classificadas como naturais (penicilina G, penicilina V), penicilinase resistente (cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, oxacilina), aminopenicilinas (amoxicilina, ampicilina) e penicilinas de espectro ampliado (carbenicilina, piperacilina, ticarcillin). Todas as penicilinas são classificadas na categoria B do FDA. As razões para isso são seu próprio mecanismo de ação, atuando em uma estrutura - parede celular, presente apenas na bactéria, o que aumenta muito sua toxicidade seletiva e, finalmente, por ser a classe de antibióticos mais antiga, com pelo menos 60 anos de experiência clínica(15).

As penicilinas são utilizadas em gestantes principalmente para o tratamento de sífilis, infecções das vias aéreas superiores associadas a estreptococos do grupo B, infecções enterococicas e em regimes profiláticos para endocardite bacteriana(6). Para o tratamento de infecções urinárias, o uso de agentes beta-lactâmicos, como as penicilinas, tem sido cada vez menor em virtude do constante aumento nos índices de resistência de E.coli, principal agente causador dessas infecções. Os fármacos mais prescritos do grupo são: a penicilina G, fenoximetilpenicilina, ampicilina, amoxicilina, associada ou não ao ácido clavulânico(5), utilizado principalmente para combater a resistência mediada por beta-lactamases(7).

Existe uma implicação importante, quando se administram penicilinas associadas ao ácido clavulânico em gestantes, pois existem estudos mostrando que esse coadjuvante terapêutico interfere em testes laboratoriais muito comuns em gestantes, como o teste de Coombs, utilizado para se detectar a eritroblastose fetal. O ácido clavulânico interfere no resultado do teste, levando a resultados falso-positivos(16,17). Em vista disso, o clínico deve estar atento, caso observe resultados positivos para o teste de Coombs em pacientes fazendo uso de ácido clavulânico. A toxicidade direta do ácido clavulânico foi estudada em 556 crianças expostas no primeiro trimestre da gestação e nenhuma alteração, ao nascer, foi observada(14).

Um estudo realizado na Hungria monitorou o uso de antibióticos por gestantes durante 16 anos e concluiu que das 38.151 mulheres participantes do programa, 17,2% fizeram uso de algum antibiótico e que deste número, 84,3% fizeram uso de algum tipo de penicilina(18). Estudo semelhante foi realizado no Brasil e mostra que dos antibióticos utilizados por gestantes, as penicilinas representaram 54%, seguido das cefalosporinas com 23,4%(19).

A segurança das penicilinas tem sido estabelecida em muitos estudos clínicos conduzidos nos últimos anos. Esses trabalhos relatam a segurança da fenoximetilpenicilina (penicilina V)(20,21), pivampicilina(22), oxacilina(23), dicloxacilina(24), amoxicilina(25), amoxicilina associada ao ácido clavulânico(26), ampicilina(15) e mostraram a segurança do uso destes fármacos durante o período gestacional.

O grande problema das penicilinas e dos beta-lactâmicos em geral não diz respeito à sua toxicidade direta, mas sim às reações alérgicas advindas de seu uso, um efeito quase impossível de se prevenir. Alguns dados sugerem que uma porcentagem, variando entre 5% e 10% da população, possa apresentar algum tipo de reação alérgica às penicilinas(27). Essas reações podem variar de uma simples urticária a um choque anafilático, podendo, em virtude da grande liberação de histamina, levar a um parto prematuro.

Com relação à farmacocinética das penicilinas em gestantes, alguns estudos têm mostrado que a concentração destes fármacos diminui sensivelmente no sangue materno em função do aumento do fluxo sangüíneo renal e do aumento da taxa de filtração glomerular(11,28). Assim, a dose deve ser ajustada para que se obtenham concentrações no plasma materno semelhantes às encontradas em mulheres não gestantes. Considerando-se o aumento do volume de distribuição, decorrente do aumento do volume sangüíneo e, principalmente do aumento do clearance renal, a concentração plasmática materna de ampicilina pode estar diminuída em até 50% na gestante quando comparada a não gestante(29).

Todas as penicilinas atravessam a placenta por difusão passiva chegando ao feto. Próximo ao parto as concentrações são iguais no plasma materno, líquido amniótico e feto. Deve-se considerar que os valores de depuração são consideravelmente menores em recém-nascidos e lactentes e sua persistência no sangue de prematuros é maior que no sangue de crianças e adultos(14).

Em vista disso, parece-nos muito claro que penicilinas não apresentam toxicidade direta ao feto e/ou à mãe, podendo ser utilizadas, sempre que necessárias, durante a gestação.

b. Cefalosporinas
As cefalosporinas são antibióticos que possuem um anel beta-lactâmico, sendo, portanto, muito parecidas com as penicilinas e compartilham de mesmo mecanismo de ação, atuando na síntese da parede celular bacteriana. Do mesmo modo que as penicilinas, o mecanismo de ação das cefalosporinas as torna fármacos de alta toxicidade seletiva e, em virtude disso, depois das penicilinas, são a classe de antibióticos mais prescrita para gestantes(18). Este estudo acompanhou a gestação de 38.151 mulheres. Destas, 17,2% fizeram uso de antibióticos, sendo 14,5% penicilinas, seguidas de 1,2% de cefalosporinas(18).

Descobertas na Itália nos anos 40 e com uso clínico datado da década de 60, as cefalosporinas são divididas em quatro gerações, de acordo com seu espectro de atividade. Os principais representantes são: primeira geração: cefalexina, cefadroxil segunda geração: cefuroxima, cefoxitina e cefaclor terceira geração: ceftriaxona, cefotaxima e quarta geração: cefepima, cefpiroma.

As cefalosporinas têm sido muito utilizadas em gestantes para a profilaxia de infecções pós-cesarianas, infecções urinárias leves causadas por bastonetes gram-negativos, em pielonefrites agudas e, mais raramente, em casos de resistência bacteriana a outros antibióticos de primeira escolha em outras infecções(5).

São antibióticos classificados na categoria B do FDA, atravessando a placenta por difusão passiva com muita facilidade. Os níveis plasmáticos maternos são menores do que em mulheres não gestantes, devendo ser ajustada a dose para obtenção de concentrações mínimas inibitórias no sangue materno(11). Apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas que podem variar de 20 a 80%, com concentrações fetais de 15% a 20% daquelas observadas na gestante, porém suficientes para serem consideradas como bactericidas no líquido amniótico e no feto.

Das cefalosporinas atualmente disponíveis no mercado, a cefalexina é sem dúvida alguma a mais utilizada em todos os períodos gestacionais. Em um estudo conduzido na Hungria (Hungarian Case-Control Surveuillance of Congenital Abnormalities), entre os anos de 1980 e 1996, não se detectou qualquer risco de teratogenicidade em mulheres que fizeram uso desses antibióticos(30).

Einarson e cols.(29) demonstraram que em 3.613 recém-nascidos expostos a cefalexina durante o primeiro trimestre da gestação houve uma taxa de 4,9% de malformações. Neste mesmo estudo, 1.325 exposições ao cefaclor foram relacionadas a 5,7% de malformações 722 exposições ao cefadroxil apresentaram taxas de 3,7% 143 exposições a cefuroxima com 2,1% e 60 exposições a ceftriaxona com taxas de 6,7% de malformações. Embora algumas destas taxas estejam ligeiramente acima do baseline de 3%, não houve padrões claros de malformações encontradas, excluindo um risco de teratogenicidade para este grupo de fármacos. Não há dados na literatura relacionando o uso de cefalosporinas e malformações em humanos e/ou animais (14).

c. Outros beta-lactâmicos
Imipenem e meropenem são antibióticos carbapenêmicos que possuem anel beta-lactâmico. O imipenem é administrado com a cilastatina, um coadjuvante terapêutico, cuja função é de inibir a deieptidase renal, a fim de minimizar sua metabolização(31). Estudos conduzidos em macacas utilizando o imipenem, em doses três vezes maiores que a recomendada para humanos, não apresentaram indícios de teratogenicidade, porém houve um aumento do número de abortos espontâneos quando comparados a macacas gestantes que não fizeram o uso da droga(14). O fármaco tem sido muito utilizado, com sucesso, no tratamento de infecções pós-parto(32). Contudo, existe pouca ou nenhuma experiência clínica comprovada acerca do uso de imipenem na gestação não apresenta relatos de teratogenicidade e é classificado na categoria C do FDA(31).

Aztreonam é um antibiótico monocíclico, beta-lactâmico com grande atividade contra bacilos gram-negativos aeróbios. Seu espectro de atividade se assemelha muito aos aminoglicosídeos, com a vantagem de não apresentar efeitos colaterais como oto e nefrotoxicidade(6). Estudos recentes mostraram que doses de 1 e 2 g administradas no último trimestre de gestação levaram a concentrações no sangue do cordão umbilical em torno de 14,43 mg/ml e 11,86 mg/ml, respectivamente. Embora seja classificado na categoria B do FDA, não há dados na literatura até momento acerca de estudos certificando e garantindo a segurança do uso deste fármaco, principalmente no primeiro trimestre da gestação. Os únicos estudos disponíveis são aqueles conduzidos em animais e não há estudos controlados em mulheres gestantes, de forma que o fármaco deverá ser usado apenas quando estritamente necessário(32).

d. Vancomicina
A vancomicina atua ligando-se ao terminal D-alanina D-alanina das unidades do peptidoglicano, inibindo a síntese da parede celular bacteriana em um local específico, diferente dos antibióticos beta-lactâmicos. A molécula da vancomicina é muito grande para conseguir transpor a membrana externa dos gram-negativos e, dessa forma, seu espectro de atividade se restringe a microrganismos gram-positivos, especialmente Staphylococcus aureus meticilina resistentes - MRSA(33). Outra indicação importante para o uso da vancomicina é na colite pseudomembranosa causada pelo Clostridium difficile, situação em que deve ser administrada por via oral(6).

Existem poucos dados na literatura sobre o uso de vancomicina em gestantes, e relatam que "... o uso durante o segundo e terceiro trimestres de gestação não produz perda de audição ou nefrotoxicidade no neonato...", porém a experiência com seu uso ainda é pequena e não se recomenda o uso em qualquer trimestre na gestação(34). É classificada na categoria C do FDA(6).

INIBIDORES DA SÍNTESE PROTÉICA

1. Macrolídeos

Descobertos em 1952, a partir de uma cepa de Streptomyces erythreus encontrada nas Filipinas, os macrolídeos, em função de seu espectro de atividade, tornaram-se o grupo de escolha para os pacientes alérgicos às penicilinas. São agentes que atuam no ribossomo bacteriano, ligando-se à subunidade 50S, inibindo a síntese protéica, atuando de maneira bacteriostática(35).

Atuam preferencialmente sobre cocos gram-positivos, sem muita atividade diante do S. aureus. Em gestantes o uso de macrolídeos se restringe ao tratamento de sífilis e infecções de vias aéreas superiores em pacientes alérgicas às penicilinas, no tratamento da toxoplasmose e de uretrites causadas por Chlamydia trachomatis(36,29).

a. Eritromicina
Classificada na categoria B do FDA, a eritromicina é o mais antigo dos macrolídeos, apresentada comercialmente na forma de estolato e estearato. Sua concentração plasmática na gestante pode variar muito, de acordo com o trimestre da gestação, podendo atingir concentrações plasmáticas subinibitórias ou, ainda, superexposições, trazendo toxicidade ao feto(37). O fármaco atravessa livremente a placenta, acarretando em concentrações fetais baixas, em torno de 5% a 20% da concentração materna(38).

O uso do estolato deve ser evitado em gestantes, em função da hepatotoxicidade que promovem. Acometem de 2% a 10% dos pacientes tratados, com elevações de 2 a 10 vezes os padrões normais de AST (aspartato-aminotransferase) e ALT (alanina aminotransferase) e em até três vezes os níveis normais de fosfatase alcalina(39). Não existem relatos na literatura acerca de efeitos teratogênicos com o uso de eritromicina. Alguns estudos não encontraram qualquer risco de malformações em 230 gestantes expostas à eritromicina nos vários períodos da gestação(29).

Outros trabalhos semelhantes, como o Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities, estudaram durante os anos de 1980 e 1996 grandes grupos de gestantes que deram luz a recém-nascidos com malformações (22.865) e sem malformações (38.151). O estudo mostrou que 0,5% das gestantes, dos dois grupos, fez uso de eritromicina, não encontrando qualquer risco de teratogenicidade aumentado em mulheres que fizeram o uso do fármaco(11,38).

Importante lembrar que alguns relatos na literatura afirmam que mães expostas à eritromicina teriam um risco maior de gerar filhos com estenose pilórica. Este estudo foi conduzido pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC), em Atlanta, e concluiu que o uso de eritromicina em gestantes deveria ser reavaliado e muito bem empregado, caso fosse necessário(40). Resultados como este motivaram os pesquisadores a aprofundar o estudo a respeito do uso da eritromicina na gestação e concluir, em estudos mais abrangentes, sobre a segurança do uso da droga durante a gestação. Neste trabalho os autores concluem: "Nós não encontramos evidência de qualquer risco aumentado de estenose pilórica entre neonatos nascidos de mães expostas à eritromicina durante a gestação"(41).

Vale ainda lembrar que um estudo publicado, no ano de 2003, relaciona a estenose pilórica em neonatos a mães amamentando e expostas à eritromicina "O uso de macrolídeos durante a amamentação aumenta o risco de estenose hipertrófica infantil"(42).

b. Claritromicina
O fármaco é classificado como um novo macrolídeo, tendo como principal utilidade o tratamento de infecções de vias aéreas superiores, a erradicação do H. pylori e, especialmente na gestação, a profilaxia contra Mycobacterium avium em pacientes HIV positivos. Os dados da literatura referentes ao uso da claritromicina na gestação ainda são poucos e contraditórios. Einarson e cols.(43) compararam 157 gestantes que foram expostas a claritromicina a um grupo de gestantes que não foi exposto a qualquer agente teratogênico (drogas, cigarro, álcool etc.). Considerando-se que 122 das gestantes fizeram uso deste antibiótico no primeiro trimestre da gestação, observou-se que não houve diferenças significantes em relação a malformações entre os dois grupos, porém a taxa de aborto espontâneo foi significantemente maior (14%) no grupo exposto ao antibiótico do que no grupo-controle (7%).

Alguns estudos em ratos e coelhos com doses de duas a quatro vezes superiores às usuais empregadas em humanos não demonstraram qualquer potencial teratogênico. Este mesmo modelo experimental, com as mesmas doses e vias de administração, porém, utilizando linhagens de ratos diferentes, apresentou anomalias cardiovasculares nos filhotes. Outros estudos, conduzidos em ratos com doses quatro vezes as utilizadas em humanos, mostraram uma incidência variável de fissuras orais(44). Em vista disso, sua classificação no FDA se dá na categoria C, de modo que deve ser usada na gestação apenas quando não houver outra opção terapêutica segura(44).

c. Azitromicina
Classificada como um novo macrolídeo, o fármaco tem sido muito utilizado no tratamento de infecções faríngeas e em pneumonias comunitárias, pois sua farmacocinética permite que seja administrado apenas uma vez ao dia, facilitando a adesão do paciente ao tratamento(45). Na gestante seu uso tem sido muito freqüente para o tratamento de uretrites causadas por Chlamydia trachomatis(46). Os dados referentes à sua segurança na gestação ainda são poucos e não mostraram qualquer potencial de teratogenicidade. É classificada na categoria B no FDA(47).

d. Teletromicina
Novo membro da classe dos macrolídeos, esse ketolídeo tem muita semelhança estrutural com os macrolídeos clássicos. Apresenta como diferença em seu mecanismo de ação, ligar-se a sítios acessórios do ribossomo bacteriano na porção 23S, inibindo a síntese protéica de uma forma muito mais intensa do que os macrolídeos clássicos(48). O espectro antibacteriano do fármaco inclui bacilos e cocos gram-positivos, cocos gram-negativos, alguns bacilos gram-negativos, patógenos entéricos e alguns microrganismos anaeróbios(49).

Estudos em gestantes ainda não foram conduzidos. Os dados referentes à teratogenicidade do fármaco foram obtidos em estudos animais utilizando coelhos e ratos. As doses empregadas foram muito superiores às empregadas em humanos e não mostraram qualquer evidência de teratogenicidade. "O fármaco deve ser usado durante a gestação apenas se o benefício decorrente de seu uso superar os riscos da exposição do feto" (50). Classificada na categoria C do FDA.

2. Lincosaminas
Existem apenas duas lincosaminas de importância clínica, a lincomicina, retirada originalmente do Streptomyces lincolnensis, e seu derivado, a clindamicina. Atuam por inibição da síntese protéica de maneira muito semelhante aos macrolídeos, apresentando atividade contra estafilococos, estreptococos e, especialmente, contra Bacteroides fragilis e muitos anaeróbios(33).

As concentrações plasmáticas de clindamicina no feto atingem cerca de 50% daquelas obtidas no sangue materno(51) e parecem não variar entre mulheres gestantes e não gestantes(52). Alguns estudos conduzidos em humanos atestam a segurança do uso de lincosaminas durante a gestação(14,53). Ambas são classificadas na categoria B do FDA.

3. Aminoglicosídeos
São antibióticos bactericidas que atuam através da inibição da síntese protéica através da ligação à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, atuando especialmente contra bactérias aeróbicas gram-negativas. São fármacos de grande polaridade, o que dificulta sua administração e conseqüente absorção por via oral. Em função disso, esses antibióticos são administrados somente por via parenteral. Os principais representantes desta classe são a gentamicina, estreptomicina e amicacina(33).

A gentamicina é o fármaco do grupo mais utilizado durante a gestação, com indicação para pielonefrites que não respondem aos tratamentos utilizando agentes beta-lactâmicos(5). Os aminoglicosídeos também podem ser utilizados em associação às penicilinas no tratamento de infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa(6). A gentamicina atravessa livremente a placenta com picos de concentração fetal em torno de 40% da concentração materna, uma a duas horas após uma administração intramuscular(52).

Não há na literatura relatos de teratogenicidade causada pela gentamicina(54), porém alguns trabalhos mostram nefrotoxicidade em neonatos(55). O antibiótico é classificado na categoria C do FDA.
A estreptomicina é classificada na categoria D do FDA em função de muitos relatos de ototoxicidade e nefrotoxicidade em neonatos cujas mães foram expostas ao fármaco no primeiro trimestre de gestação. Em um estudo conduzido no ano de 1965, de dez crianças cujas mães fizeram uso da estreptomicina, 40% apresentaram exame audiométrico anormal(56). Estudos de acompanhamento em 33 crianças, cujas mães foram expostas ao fármaco, mostraram que duas dessas crianças tiveram perda relativa de audição(57). Com relação à teratogenicidade, muitos trabalhos conduzidos em mães tuberculosas não mostraram efeitos teratogênicos do fármaco quando comparado com grupos-controle(58).

Os dados relativos à amicacina são muito escassos, entretanto em um estudo retrospectivo com 391 mães que fizeram uso da droga, 2,3% dos nascidos apresentaram dificuldades auditivas. Não há relatos de teratogenicidade na literatura, é classificada na categoria D do FDA(29).
De uma forma geral, apenas a gentamicina pode ser usada com certa segurança na gestação. Importante lembrar que o uso de aminoglicosídeos concomitante à bloqueadores neuromusculares em pacientes miastênicos pode dificultar o trabalho de parto ou trazer dificuldades respiratórias à gestante em função da potencialização do bloqueio neuromuscular(59).

O uso de aminoglicosídeos associado a cefalosporinas pode potencializar sua nefrotoxicidade (11). Desse modo, os aminoglicosídeos devem ser reservados para os casos de indicação formal para seu uso, sempre nas menores doses e pelo menor tempo possível.

4. Tetraciclinas
São uma classe de antibióticos bacteriostáticos que se ligam à subunidade 30S do ribossomo bacteriano inibindo a síntese protéica. Apresentam amplo espectro de atividade: aeróbicos e anaeróbicos gram-positivos e negativos, rickettsias, micoplasmas e clamídias(60). Os fármacos mais prescritos do grupo são: tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina e minociclina.

Todas as tetraciclinas atravessam livremente a placenta, atingindo níveis significantes no feto, as concentrações no plasma do cordão umbilical atingem 60% e no líquido amniótico 20% dos níveis circulantes da mãe. No leite materno, tais fármacos também são encontrados em concentrações relativamente altas(61).

Ligam-se de maneira muito forte, quelando o cálcio em ossos e dentes em desenvolvimento(11). Essa quelação das tetraciclinas com o cálcio presente em ossos e dentes decíduos, leva ao aparecimento de manchas amarelo-amarronzadas nos dentes e ossos, pois se deposita nesses tecidos durante a calcificação. Em vista disso, o uso de tetraciclinas em gestantes está completamente contra-indicado na fase de calcificação destes tecidos, ou seja, a partir da 20ª semana de gestação(29). Os dentes permanentes não são afetados, a não ser que a administração ocorra após o nascimento e até os oito anos de idade(14).

Outro efeito importante das tetraciclinas na gestação diz respeito à hepatotoxicidade na gestante, em função de necrose gordurosa aguda(62). Com relação à teratogenicidade, a literatura é muito controversa. Enquanto alguns autores relatam a sua segurança no primeiro trimestre de gestação(11), outros relatam que "o tratamento com oxitetraciclina durante o segundo mês da gestação apresenta risco de teratogenia"(61). Neste trabalho, o mais recente, o autor aponta riscos de "defeitos no tubo neural, fissuras orais e anormalidades cardiovasculares congênitas severas".

Por esses motivos, aliados ainda à classificação do FDA das tetraciclinas na categoria D, parece-nos muito claro que seu uso é completamente contra-indicado na gestação, no primeiro trimestre, pelo risco de teratogenicidade e nos últimos meses, em função das manchas nos dentes.

5. Cloranfenicol
O fármaco foi descoberto em 1947, retirado do Streptomyces venezuelae. Atua de forma bacteriostática pela inibição da síntese protéica através da ligação à sub-unidade 50S do ribossomo bacteriano. É um fármaco muito lipossolúvel atravessando com facilidade a placenta e atingindo altas concentrações no feto(63).

O fármaco é metabolizado por conjugação hepática e forma um glicuronídeo excretado pelos rins. Recém-nascidos não conseguem conjugar o fármaco que permanece livre em altas concentrações, resultando na síndrome Cinzenta(64). A síndrome se caracteriza por palidez cianose, distensão abdominal, vômitos e colapso circulatório, resultando em uma taxa de mortalidade de 50% das crianças afetadas (65). Só deve ser utilizado na gestação em casos de absoluta necessidade. É classificado na categoria C do FDA.

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA BACTERIANO

1. Metronidazol

O metronidazol é um derivado nitroimidazólico que atua inibindo a replicação do DNA bacteriano. Foi originalmente usado no tratamento de infecções por protozoários e, posteriormente, em tricomoníases e amebíases. Algum tempo depois, o fármaco mostrou intensa atividade antibacteriana, especialmente contra anaeróbios(33). O uso na gestação se restringe ao tratamento de infecções por Trichomonas vaginalis ou infecções causadas por microrganismos anaeróbios(66). O antibiótico atravessa livremente a placenta, penetrando em altas concentrações no feto e líquido amniótico(67).

A exposição crônica a altas doses ao metronidazol se tem mostrado cancerígena em roedores e se mostrado mutagênica para microrganismos, o que vem sendo relacionado com a possibilidade de teratogenicidade ou aparecimento de câncer no feto(11). Estudos prospectivos e retrospectivos não têm confirmado tal evidência, falhando em mostrar qualquer efeito tóxico sobre a gestante ou sobre o recém-nascido(61,66,68,69).
O metronidazol é classificado na categoria B do FDA.

2. Quinolonas
São antibióticos bactericidas, de amplo espectro de atividade, que atuam por inibição da DNA girase bacteriana. São representantes deste grupo: ciprofloxacina, norfloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, ofloxacina(70). Em função da DNA girase dos mamíferos ser muito semelhante à girase bacteriana e, ainda, aliado ao fato de que as quinolonas atravessam a placenta atingindo altas concentrações no líquido amniótico e cordão umbilical, existe muita preocupação a respeito de seu uso em gestantes(71). As quinolonas atingem altas concentrações no trato urinário e são empregadas em infecções urinárias em gestantes que não respondem a tratamentos convencionais(72).

O uso desses fármacos durante a gestação ainda é muito controverso. Alguns trabalhos conduzidos em animais mostraram danos às cartilagens nas articulações de cães filhotes de cadelas expostas às quinolonas(73). Inúmeros outros estudos (animais) têm mostrado que filhotes expostos à quinolonas têm desenvolvido artropatias severas causadas por esses antibióticos(74,75). Um estudo (ainda não publicado) realizado pelos autores deste trabalho mostrou que a ciprofloxacina, administrada a ratas prenhes em doses de 20 e 40 mg/kg, alterou parâmetros físicos dos fetos tais como peso, medidas do crânio e do tórax, promovendo também achatamento do crânio e alterando o número de ossificações do osso esterno.

Embora esses achados sejam constantes em animais, vários estudos conduzidos em humanos não mostraram essas alterações nas articulações de crianças nascidas de mães expostas às várias quinolonas em diversos períodos gestacionais(71,76,77).

Em função das controvérsias da literatura e do período de experiência com estes fármacos ser relativamente pequeno, o uso deve ser evitado durante a gestação. Categoria C no FDA.

ANTIMETABÓLICOS

1. Sulfonamidas

As sulfonamidas são a classe de antibióticos mais antiga, introduzida na terapêutica na década de 30. Atuam inibindo a síntese do ácido fólico bacteriano, exercendo ação bacteriostática(78). Atravessam livremente a placenta, estabelecendo um equilíbrio entre a concentração materna e fetal 120 minutos após a ingestão do fármaco(79). Sua principal indicação na gestação se refere a infecções do trato urinário causada por cocos gram-positivos ou bastonetes gram-negativos(6).

Se as sulfas forem administradas às gestantes em períodos próximos ao parto, podem competir com a bilirrubina por sua ligação à albumina plasmática, deslocando-a, trazendo altas concentrações de bilirrubina livre no sangue fetal, levando a um quadro de icterícia(80). Outro efeito colateral importante é a anemia hemolítica que aparece em fetos com deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase(81).

Embora haja estes efeitos decorrentes do metabolismo do fármaco, efeitos teratogênicos parecem não estar relacionados com o uso de sulfas. São classificadas na categoria B do FDA(6).
As sulfas normalmente vêm associadas à trimetoprima, que atua como inibidora competitiva da folato-redutase, resultando em uma ação sinérgica muito importante, principalmente no combate a infecções urinárias. Outras indicações do uso de sulfas associadas à trimetoprima incluem protocolos profiláticos de pneumonia por Pneumocystis carinii em gestantes portadoras de HIV(6). A associação também atravessa a placenta produzindo níveis plasmáticos semelhantes na mãe e no feto(78).

Embora a afinidade da trimetoprima seja em torno de 50.000 vezes maior pela folato-redutase da bactéria do que pela mesma enzima do mamífero, alguns estudos têm mostrado que este fármaco é capaz de interferir na formação do feto, levando a malformações do trato urinário, cardiovasculares e, ainda, fissuras orais(79,82). Um estudo publicado recentemente mostra que suplementos vitamínicos contendo ácido fólico podem reduzir o índice dessas malformações em gestantes fazendo uso de antagonistas do folato(82). A trimetoprima é classificada na categoria C do FDA e não deve ser utilizada no primeiro trimestre da gestação.

CONCLUSÕES

De acordo com o que foi exposto nesta revisão, pode-se perceber que a maioria dos antibióticos pode seu usada com muita segurança durante a gestação, devendo-se evitar aqueles classificados nas categorias C e D no FDA. Os prescritores devem estar muito bem informados com relação ao potencial teratogênico e de sensibilidade bacteriana dos antibióticos para que possam promover uma terapêutica segura e de qualidade para a gestante acometida por qualquer infecção. Aos farmacêuticos cabe conhecer os potenciais teratogênicos de todos os antibióticos para que possam orientar as gestantes que buscam nas farmácias, além dos medicamentos, informações mais claras sobre o real risco ou segurança do uso destes medicamentos. Bulas contendo informações como "Use com cautela, especialmente durante o primeiro trimestre" ou "os benefícios do uso devem ser maiores que os riscos a que o feto estará sujeito", mais do que auxiliar, confundem as futuras mães que, preocupadas com a segurança de seus filhos, procuram orientação sobre o uso desses fármacos com seu farmacêutico. Este artigo deverá auxiliar clínicos e farmacêuticos na prescrição e orientação de gestantes portadoras de infecções.




Bibliografia
1. Mantovani A, Calamandrei G. Delayed developmental effects following prenatal exposure to drugs. Curr Pharm Des. 2001 7: 859-880.
2. Mengue SS, Schenkel EP, Duncan BB, Schmidt MI. Drug use by pregnant women in six Brazilian cities. Rev Saude Publica. 2001 35: 415-420.
3. Gomes KR, Moron AF, Silva R, Siqueira AA. Prevalence of use of medicines during pregnancy and its relationship to maternal factors. Rev Saude Publica. 1999 33: 246-254.
4. Rao JM, Arulappu R. Drug use in pregnancy. How to avoid problems. Drugs. 1981 22: 409-414.
5. Christensen B. Which antibiotics are appropriate for treating bacteriuria in pregnancy? J Antimicrob Chemother. 2000 46: 29-34.
6. Dashe JS, Gilstrap LC. Antibiotic use in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am. 1997 24: 617-629.
7. Sa Del Fiol F, Rocha De Mattos Filho T, Groppo FC. Evaluation in an animal model and in vitro of the combination clavulanic acid and cephalosporins against beta-lactamase producing and nonproducing Staphylococcus aureus strains. Braz J Infect Dis. 2000 4: 36-42.
8. Loebstein R, Lalkin A, Koren G. Pharmacokinetic changes during pregnancy and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet. 1997 33: 328-343.
9. Weller TMA, Rees EN. Antibacterial use in pregnancy. Drug Saf. 2000 22: 335-338.
10. Philipson A, Stiernstedt G, Ehrnebo M. Comparison of the pharmacokinetics of cephradine and cefazolin in pregnant and non-pregnant women. Clin Pharmacokinet. 1987 12: 136-144.
11. Niebyl JR. Antibiotics and other anti-infective agents in pregnancy and lactation. Am J Perinatol. 2003 20: 405-414.
12. Loebstein R, Koren G. Clinical relevance of therapeutic drug monitoring during pregnancy. Ther Drug Monit. 2002 24: 15-22.
13. Boobis AR, Lewis P. Drugs in pregnancy. Altered pharmacokinetics. Br J Hosp Med. 1982 28: 566-573.
14. Briggs, GG, Freeman, RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. 2002, 6th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 284-312.
15. Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. A population-based case-control teratologic study of ampicillin treatment during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2001 185: 140-147.
16. Blanchard M, Oppliger R, Bucher U. Positive direct Coombs' test in acute leukemias and other hemoblastoses: relation to clavulanic acid-containing antibiotics? Schweiz Med Wochenschr. 1989 119: 39-45.
17. Williams ME, Thomas D, Harman CP, Mintz PD, Donowitz GR. Positive direct antiglobulin tests due to clavulanic acid. Antimicrob Agents Chemother. 1985 27: 125-127.
18. Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J. Use of antibiotics during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998 81: 1-8.
19. Fonseca MRCC, Fonseca E, Bergsten-Mendes G. Prevalence of drug use during pregnancy: a pharmacopepidemiological approach. Rev Saude Publica. 2002 36: 205-212.
20. Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sorensen HT. Oral phenoxymethylpenicillin treatment during pregnancy. Results of a population-based Hungarian case- control study. Arch Gynecol Obstet. 2000 263: 178-181.
21. Dencker BB, Larsen H, Jensen ES, Schonheyder HC, Nielsen GL, Sorensen HT Birth outcome of 1886 pregnancies after exposure to phenoxymethylpenicillin in utero. Clin Microbiol Infect. 2002 8: 196-201.
22. Larsen H, Nielsen GL, Sorensen HT, Moller M, Olsen J, Schonheyder HC. A follow-up study of birth outcome in users of pivampicillin during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000 79:379-383.
23. Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. Teratogenic evaluation of oxacillin. Scand J Infect Dis. 1999 31: 311-312.
24. Aselton P, Jick H, Milunsky A, Hunter JR, Stergachis A. First-trimester drug use and congenital disorders. Obstet Gynecol. 1985 65: 451-455.
25. Jepsen P, Skriver MV, Floyd A, Lipworth L, Schonheyder HC, Sorensen HT. A population-based study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark. Br J Clin Pharmacol. 2003 55: 216-221.
26. Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. Augmentin treatment during pregnancy and the prevalence of congenital abnormalities: a population-based case-control teratologic study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 97: 188-192.
27. Shepherd GM. Hypersensitivity reactions to drugs: evaluation and management. Mt Sinai J Med. 2003 70: 113-25.
28. Heikkila A, Erkkola R. Review of beta-lactam antibiotics in pregnancy. The need for adjustment of dosage schedules. Clin Pharmacokinet. 1994 27: 49-62.
29. Einarson A, Shuhaiber S, Koren G. Effects of antibacterials on the unborn child: what is known and how should this influence prescribing. Paediatr Drugs. 2001 3: 803-816.
30. Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. Use of cephalosporins during pregnancy and in the presence of congenital abnormalities: a population-based, case-control study. Am J Obstet Gynecol. 2001 184: 1289-1296.
31. Heikkila A, Renkonen OV, Erkkola R. Pharmacokinetics and transplacental passage of imipenem during pregnancy. Antimicrob Agents Chemother. 1992 36: 2652-2655.
32. Bristol-Myers Squibb Company: Azactam®: Food and Drug Administration. 2004 http://www.fda.gov/cder/foi/label/2002/50580slr033lbl.pdf, searched May 2004.
32. Matsuda S, Suzuki M, Oh K, Ishikawa M, Soma A, Takada H, Shimizu T, Makinoda S, Fujimoto S, Chimura T, et al. Pharmacokinetic and clinical studies on imipenem/cilastatin sodium in the perinatal period. A study of imipenem/cilastatin sodium in the perinatal co-research group. Jpn J Antibiot. 1988 41: 1731-1741.
33. Greenwood, D. Inhibitors of bacterial protein synthesis. In: Greenwood D (ed) Antimicrobial chemotherapy 1997, 3rd ed., Oxford University Press, 32-48.
34. Reyes MP, Ostrea EM Jr, Cabinian AE, Schmitt C, Rintelmann W. Vancomycin during pregnancy: does it cause hearing loss or nephrotoxicity in the infant? Am J Obstet Gynecol. 1989 161: 977-981.
35. Mensa J, García-Vázquez E, Vila J. Macrólidos, cetólidos y estreptograminas. Enferm Infecc Microbiolo Cin. 2003 21: 200-208.
36. Hedstrom S, Martens MG. Antibiotics in pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 1993 36: 886-892.
37. Larsen B, Glover DD. Serum erythromycin levels in pregnancy. Clin Ther. 1998 20: 971-977.
38. Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. A population-based case-control teratologic study of oral erythromycin treatment during pregnancy. Reprod Toxicol. 1999 13: 531-536.
39. Lewis JH. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am. 2000 84: 1275-1311.
40. Honein MA, Paulozzi LJ, Himelright IM, Lee B, Cragan JD, Patterson L, Correa A, Hall S, Erickson JD. Infantile hypertrophic pyloric stenosis after pertussis prophylaxis with erythromcyin: a case review and cohort study. Lancet. 1999 354: 2101-2105.
41. Louik C, Werler MM, Mitchell AA. Erythromycin use during pregnancy in relation to pyloric stenosis. Am J Obstet Gynecol. 2002 186: 288-290.
42. Sorensen HT, Skriver MV, Pedersen L, Larsen H, Ebbesen F, Schonheyder HC Risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis after maternal postnatal use of macrolides. Scand J Infect Dis. 2003 35: 104-106.
43. Einarson A, Phillips E, Mawji F, D'Alimonte D, Schick B, Addis A, Mastroiacova P, Mazzone T, Matsui D, Koren G A prospective controlled multicentre study of clarithromycin in pregnancy. Am J Perinatol. 1998 15: 523-525.
44. Food and Drug Administration Revision - Biaxin® Granules - Abbott Laboratories 2000 http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/50662S29lbl.pdf, searched May 2004.
45. Schonwald S, Kuzman I, Oreskovic K, Burek V, Skerk V, Car V, Bozinovic D, Culig J, Radosevic S. Azithromycin: single 1.5 g dose in the treatment of patients with atypical pneumonia syndrome-a randomized study. Infection. 1999 27: 198-202.
46. Bush MR, Rosa C. Azithromycin and erythromycin in the treatment of cervical chlamydial infection during pregnancy. Obstet Gynecol. 1994 84: 61-3.
47. Pfizer Laboratories: Zithromax®. Food and Drug Administration 2003 http://www.fda.gov/cder/foi/label/2004/50670slr021,50693slr008,50730slr011_ zithromax_lbl.pdf, searched may, 2004.
48. Douthwaite S, Hansen LH, Mauvais P. Macrolide-ketolide inhibition of MLS-resistant ribosomes is improved by alternative drug interaction with domain II of 23S rRNA. Mol Microbiol. 2000 36: 183-93.
49. Jamjian C, Biedenbach DJ, Jones RN. In vitro evaluation of a novel ketolide antimicrobial agent, RU-64004. Antimicrob Agents Chemother. 1997 41: 454-9.
50. Aventis Pharmaceutical Inc. KETEKTM - Telithromycin. Food and Drug Administration 2004. http://www.fda.gov/cder/foi/label/2004/21144_ketek_l bl.pdf, searched may, 2004.
51. Philipson A, Sabath LD, Charles D. Transplacental passage of erythromycin and clindamycin. N Engl J Med. 1973 288: 1219-1221.
52. Weinstein AJ, Gibbs RS, Gallagher M. Placental transfer of clindamycin and gentamicin in term pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1976124: 688-691.
53. Mickal A, Panzer JD. The safety of lincomycin in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1975 121: 1071-1074.
54. Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sorensen HT. A teratological study of aminoglycoside antibiotic treatment during pregnancy. Scand J Infect Dis. 2000 32: 309-313.
55. Chan KW, Ng WL. Gentamicin nephropathy in a neonate. Pathology. 1985 17: 514-515.
56. Conway N, Birt BD. Streptomycin in pregnancy: Effect on the foetal ear. Br Med J. 1965 31: 260-263.
57. Donald PR, Sellars SL. Streptomycin ototoxicity in the unborn child. S Afr Med J. 1981 22: 316-318.
58. Marynowski A, Sianozecka E. Comparison of the incidence of congenital malformations in neonates from healthy mothers and from patients treated because of tuberculosis. Ginekol Pol. 1972 43: 713-715.
59. Murphy JF. Drugs and pregnancy. Ir Med J. 1984 77: 52-56.
60. Chambers HS Antimicrobial Agents: Protein Synthesis Inhibitors and Miscellaneous Antibacterial Agents. In: Hardman JG, Gilman AG, Limbird LE (ed.) Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996, McGraw-Hill, 1239-1272.
61. Czeizel AE, Rockenbauer M. A population-based case-control teratologic study of oral oxytetracycline treatment during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000 88: 27-33.
62. Hautekeete ML. Hepatotoxicity of antibiotics. Acta Gastroenterol Belg. 1995 58: 290-296.
63. Onur MA, Vural I, Kas HS, Hincal AA, Coskun T, Kanra G, Tumer A. Decrease in the placental transfer of chloramphenicol when administered in albumin microspheres into rats. J Microencapsul. 1993 10: 367-374.
64. Johnson TN. The development of drug metabolising enzymes and their influence on the susceptibility to adverse drug reactions in children. Toxicology. 2003 92: 37-48.
65. Knight M. Adverse drug reactions in neonates. J Clin Pharmacol. 1994 34: 128-135.
66. Sorensen HT, Larsen H, Jensen ES, Thulstrup AM, Schonheyder HC, Nielsen GL, Czeizel A. Safety of metronidazole during pregnancy: a cohort study of risk of congenital abnormalities, preterm delivery and low birth weight in 124 women. J Antimicrob Chemother. 1999 44: 854-856.
67. Rodin P, Hass G Metronidazole and pregnancy. Br J Vener Dis. 1966 42: 210-212.
68. Piper JM, Mitchel EF, Ray WA. Prenatal use of metronidazole and birth defects: no association. Obstet Gynecol. 1993 82: 348-352.
69. Beard CM, Noller KL, O'Fallon WM, Kurland LT, Dahlin DC. Cancer after exposure to metronidazole. Mayo Clin Proc. 1988 63: 147-153.
70. Saravanos K, Duff P. The quinolone antibiotics. Obstet Gynecol Clin North Am. 1992 19: 529-537.
71. Loebstein R, Addis A, Ho E, Andreou R, Sage S, Donnenfeld AE, Schick B, Bonati M, Moretti M, Lalkin A, Pastuszak A, Koren G. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother. 1998 42: 1336-9.
72. Hooton TM, Stamm WE. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am. 1997 11: 551-81.
73. Grady R Safety profile of quinolone antibiotics in the pediatric population. Pediatr Infect Dis J. 2003 22: 1128-1132.
74. Yabe K, Yoshida K, Yamamoto N, Nishida S, Ohshima C, Sekiguchi M, Yamada K, Furuhama K. Diagnosis of quinolone-induced arthropathy in juvenile dogs by use of magnetic resonance (MR) imaging. J Vet Med Sci. 1997 59: 597-9.
75. Nagai A, Miyazaki M, Morita T, Furubo S, Kizawa K, Fukumoto H, Sanzen T, Hayakawa H, Kawamura Y. Comparative articular toxicity of garenoxacin, a novel quinolone antimicrobial agent, in juvenile beagle dogs. J Toxicol Sci. 2002 27: 219-28.
76. Berkovitch M, Pastuszak A, Gazarian M, Lewis M, Koren G. Safety of the new quinolones in pregnancy. Obstet Gynecol. 1994 84: 535-538.
77. Danisovicova A, Brezina M, Belan S, Kayserova H, Kaiserova E, Hruskovic I, Orosova K, Dluholucky S, Galova K, Matheova E, et al. Magnetic resonance imaging in children receiving quinolones: no evidence of quinolone-induced arthropathy. A multicenter survey. Chemotherapy 1994 40: 209-214.
78. Reid DW, Caille G, Kaufmann NR. Maternal and transplacental kinetics of trimethoprim and sulfamethoxazole, separately and in combination Can Med Assoc J. 1975 14: 67-72.
79. Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. The teratogenic risk of trimethoprim-sulfonamides: a population based case-control study. Reprod Toxicol. 2001 15: 637-646.
80. Ahlfors CE. Unbound bilirubin associated with kernicterus: a historical approach. J Pediatr. 2000 137: 540-544.
81. Perkins RP. Hys fetalis and stillbirth in a male glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient fetus possibly due to maternal ingestion of sulfisoxazole a case report. Am J Obstet Gynecol. 1971 111:379-381.
82. Hernandez-Diaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2000 30v. 343:1608-1614.