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Revisão
Rituximabe no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico - revisão da literatura
Emilia Inoue Sato
Professora titular de Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Numeração de páginas na revista impressa: 22 À 24

Introdução


Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico (murino/humano) dirigido contra antígeno CD20, indicado para o tratamento de pacientes com linfoma de células B CD20 positivas e, mais recentemente, aprovada para o tratamento de pacientes com artrite reumatóide refratários à terapia anti-TNF.

O rituximabe também tem sido utilizado no tratamento de outras doenças hematológicas como leucemia linfocítica crônica, macroglobulinemia de Waldenstrom´s e púrpura trombocitopênica idiopática ou imunológica. Também tem sido usada no tratamento de linfomas primários cutâneos de células B e outros linfomas cutâneos, assim como na crioglobulinemia mista. Há também vários relatos de casos ou de séries de casos com uso do rituximabe no tratamento de diversas doenças reumáticas auto-imunes.

Nesta revisão vamos nos referir apenas às publicações com uso do rituximabe em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES)

Antígeno CD20

O CD20 é uma fosfoproteína não glicosilada de 35 KD, exclusiva de membrana de células da linhagem B, expressa somente em células pré-B, células B imaturas, células B maduras naive, células B maduras de centros pré-germinativos, células B maduras de centros germinativos e células B de memória. O CD20 não é expresso em plasmócitos.

Potenciais mecanismos de ação do Rituximabe em pacientes com LES

O mecanismo através do qual o Rituximabe leva à depleção de células CD20 positivas ainda não é totalmente conhecido. Estudos in vitro sugerem que rituximabe induz a lise de células de linfoma CD20 positivas através de três possíveis mecanismos:

a) Citotoxicidade mediada por células, dependente de anticorpo;
b) Citotoxicidade dependente de complemento; e
c) Ativação de sinais que levam à apoptose celular.

Mais recentemente, estudos em humanos evidenciaram que a lise de células B em pacientes com LES ocorre principalmente por citotoxicidade mediada por célula, dependente de anticorpo e/ou a indução de apoptose.
Anollik JH et al. observaram que após uso do rituximabe, pacientes com LES e genótipo FcgammaRIIIa apresentaram maior depleção de linfócitos B do que os pacientes com o genótipo FcgammaRIIa . Este estudo concluiu que o polimorfismo de receptores Fc é um determinante importante para predizer a eficácia do rituximabe na depleção de células B. Os resultados também indicaram a importância da expressão de FcgammaRIIIa nas células efetoras para a citotoxicidade mediada por célula, dependente de anticorpo e/ou a indução de apoptose nestes pacientes.

Este estudo corroborou resultado do estudo de Cartron G et al. que haviam mostrado que a atividade terapêutica de anticorpo monoclonal anti-CD20 era relacionado ao polimorfismo do receptor FcgammaRIIIa em pacientes com linfoma.

Teoricamente, anticorpos anti-CD20 são capazes de eliminar todas as células B CD20 positivas, incluindo aquelas com anormalidade na tolerância e assim, prevenir a geração e/ou expansão de linfócitos que secretem auto-anticorpos. Desta forma o paciente teria uma oportunidade de reconstituir o sistema imunológico sem o viés da auto-imunidade.

Além disso, anticorpos anti-CD20 podem atuar no LES através de sua ação nas moléculas co-estimulatórias de células B e T, pois nestes pacientes há maior interação de CD40/CD40 ligante e CD28/CD80 nos linfócitos. Esta parece ter relevante papel na patogênese e na manutenção da perda da tolerância imune. Com a eliminação de linfócitos B e conseqüentemente das moléculas co-estimulatórias, o rituximabe também atuaria na função dos linfócitos T. Assim, Takenaga M et al., 2005 observaram que houve down-regulation de CD40 e CD80 após uma semana da aplicação de rituximabe em células CD19 positivas, com conseqüente diminuição de ativação de linfócitos T.

Rituximabe em pacientes com LES

A experiência clínica do uso de rituximabe em pacientes com LES ainda é limitada, e, as publicações são restritas a relatos de casos ou de séries de casos. Está em andamento estudo multicêntrico, internacional para avaliar a eficácia e tolerabilidade do uso de rituximabe em pacientes com LES, mas, nenhum resultado ainda foi publicado.

Em 2002, Perrota S et al. foram os pioneiros a publicarem o caso de uma paciente com LES e anemia hemolítica refratária aos tratamentos convencionais, e, que apresentou uma ótima resposta com o uso de rituximabe. Estes autores utilizaram a medicação, baseado em relatos anteriores mostrando bons resultados com uso de rituximabe em pacientes com plaquetopenia autoimune (PTI) refratária a corticosteróides e imunossupressores.

No mesmo ano, Leandro MJ et al, relataram a experiência do serviço com o uso de rituximabe em 6 pacientes com LES e nefrite refratários ao tratamento convencional e referindo bons resultados em cinco casos. Knertz et al. também referiram bons resultados no tratamento de quatro pacientes com LES e púrpura trombocitopênica refratária.

Desde então, relatos de casos com bons resultados foram publicados com o uso de rituximabe em pacientes com LES refratários a tratamento convencional e que apresentavam outros comprometimentos, como vasculite urticária hipocomplementêmica associado a angioedema, comprometimento do sistema nervoso central, anemia hemolítica autoimune, anemia hemolítica associada a síndrome antifosfolípide primária e pneumonite lúpica. Todos estes casos foram considerados refratários ao tratamento convencional com corticosteróide e imunossupressores.

Em 2004, Looney RJ et al. publicaram o estudo de fase I/II no qual foram incluídos 17 pacientes com LES, principalmente para avaliar a dose mais eficaz. Neste estudo observou-se que os títulos de anticorpos anti-DNA não diminuíram de forma significante e houve desenvolvimento de anticorpos anti-quimera principalmente em pacientes que haviam recebido doses baixas de rituximabe.

Van Vollenhovem et al., 2004, demonstraram melhora da atividade histológica da nefrite em duas pacientes com nefrite lúpica refratárias ao uso de ciclofosfamida e que receberam rituximabe. Os autores fizeram biópsia renal antes e após o tratamento com anti-CD20.

Em 2005, Leandro MJ et al. publicaram estudo aberto com o uso do rituximabe em 24 pacientes com LES considerados refratários ao tratamento convencional. Neste estudo foram aplicados 1 g de rituximabe associado a ciclofosfamida 750 mg e metilprednisolona 250 mg, por duas vezes, com intervalo de duas semanas. Os autores relataram que houve diminuição dos escores de atividade da doença, medido através do BILAG, assim como observaram diminuição significante de anticorpos anti-DNA na avaliação após 6 meses do início do tratamento. A depleção de linfócitos B durou 3 a 8 meses, mas, uma das pacientes ficou com depleção por mais de 4 anos. Estes resultados justificam a realização de estudos controlados para melhor avaliar a eficácia do rituximabe em pacientes com LES.

Willems M et al., em 2006, publicaram estudo aberto com 11 pacientes com LES com início na infância, 8 dos quais com nefrite refratária ao tratamento convencional e observaram melhora da nefrite em 6 dos 8 casos e diminuição de anticorpos anti-DNA em 6 dos 11 pacientes. Entretanto, encontraram efeitos colaterais graves em 45% dos casos.

Lehembre S et al. relataram o caso de uma paciente com LES, que estava em tratamento para tuberculose multissistêmica e que desenvolveu grave plaquetopenia. Após insucesso com uso de imunoglobulina intravenosa, e devido a impossibilidade de se usar corticosteróide em dose alta e/ou imunossupressores, devido ao risco de reativar a tuberculose, osautores optaram por tratar com rituximabe. Após aplicação de rituximabe na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea por quatro vezes, a intervalo semanal, houve normalização da contagem de plaquetas sem que tenha havido reativação da tuberculose.

A revisão da literatura mostra que ainda não há consenso sobre o esquema de aplicação de rituximabe para pacientes com LES. Na maioria dos casos relatados foi utilizada a dose de 375 mg/m2 a intervalos semanais, por quatro vezes, mas, em alguns estudos foram utilizadas doses de 500 mg a intervalos quinzenais, com apenas duas aplicações. Também não está estabelecido o intervalo em que será necessária a reaplicação da droga para um tratamento mais prolongado. Nas duas séries de casos da literatura com tratamento mais prolongado, foram feitas aplicações de rituximabe a intervalos trimestrais. Também varia a dose de corticóide, assim como do imunossupressor utilizado concomitantemente com o rituximabe nos diferentes estudos.

Outros dados que são conflitantes são os títulos de anticorpos anti-DNA e níveis de complemento. Em alguns pacientes que melhoraram com o uso de rituximabe não se observou melhora destes parâmetros, enquanto em outros pacientes considerados como não responsivos ao uso de rituximabe evoluíram com melhora significativa de anti-DNA e complemento.

Altos títulos de anticorpos antiquiméricos foram reportados em até 33% dos pacientes que receberam dose única de rituximabe. Estes anticorpos foram associados à raça negra, menor depleção de células B e a menor nível sérico de rituximabe nos dois meses após infusão.

Efeitos colaterais

Os relatos de efeitos colaterais devido ao uso de rituximabe em pacientes com LES na maioria dos casos, são leves e, semelhantes aos relatados com o uso da droga em outras doenças autoimunes. Reações transfusionais leves a moderados são os efeitos colaterais mais freqüentes. Para diminuir estes efeitos recomenda-se prescrever acetaminofeno 1 g, VO e associar corticosteróide à infusão do rituximabe.

Níveis de IgG, IgM podem diminuir nos 6 a 12 meses após a aplicação do Rituximabe, mas, geralmente não caem além dos limites da normalidade. A IgA não se altera significativamente. Raros casos de hipogamaglobulinemia foram descritos. Não há evidências científicas para o uso de imunoglobulina intravenosa de rotina em pacientes com LES que receberem rituximabe.

A avaliação dos efeitos colaterais em pacientes com LES que receberam rituximabe é dificultada pela possibilidade destes efeitos também poderem ser causados pela própria doença ou pelo uso concomitante de outros imunossupressores.

Conclusão

A revisão da literatura, assim como a nossa pequena experiência sugere que o rituximabe tem demonstrado trazer benefícios a alguns pacientes com LES, com tolerabilidade relativamente boa.

Deveremos aguardar os resultados dos estudos controlados com o rituximabe e outras drogas com ação semelhante, confirmando sua eficácia e tolerabilidade para que tenhamos melhor definição de quando indicar depleção de células B em pacientes com LES.

Estudos avaliando custo/benefício do uso do rituximabe em pacientes com LES também serão necessários para que as autoridades competentes possam ter subsídios para oferecer este tipo de tratamento aos pacientes da rede pública de saúde, visto o alto custo deste tipo de medicamento.

No momento, o rituximabe deve ser indicado apenas aos pacientes com LES não responsivo ou que tenha contra-indicação ao tratamento convencional.




Bibliografia
1. Anolik JH et al. Arthritis Rheum 48:455-459, 2003.
2. Leandro MJ et al. Arthritis Rheum 46:2673-2677, 2002.
3. Leandro MJ. Rheumatol 44:1542-1545, 2005.
4. Lehembre S et al. Ann Dermatol Venerol 133:53-55, 2006.
5. Looney RJ et al. Arthritis Rheum 50:2580-2589, 2004.
6. Perrota S et al. Br J Haematol 16:465-467, 2002.
7. Takenaga M et al Rheumatol 44:176-182, 2005.
8. Thatayatikom A & White Autoimmunity reviews, 5:18-24, 2006.
9. Van Vollenhovem et al. Scand J Rheumatol 33:423-427, 2004.
10. Willems, M et al. J Pediatr 148:623-627, 2006.