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Destaque do Mês
Esteatose e esteato-hepatite não alcoólicas
Steatosis and steatohepatitis nonalcoholic


Moysés Mincis
Professor titular da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (Unifesp-EPM). Professor titular da Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de Ciências Médicas de Santos
Ricardo Mincis
Professor mestre da Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de Ciências Médicas de Santos.
Endereço para correspondência:
Dr. Moysés Mincis
Rua Baronesa de Itu, 821 - apto.142
CEP. 01231-001 - São Paulo - SP.

Recebido para publicação em 02/2006.
Aceito em 04/2006.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Unitermos: esteatose, esteato-hepatite, doença hepática
Unterms: fatty liver, steatohepatitis, liver disease

Numeração de páginas na revista impressa: 564 à 570

Resumo


A esteatose e a esteato-hepatite não alcoólicas são consideradas como fases de um amplo espectro denominado doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) que é uma das causas mais comuns de doença crônica do fígado, nos países ocidentais. O estudo dessa doença é especialmente importante porque pode evoluir para cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. A DHGNA resulta, na maioria das vezes, de uma síndrome metabólica, cujo elemento fisiopatológico fundamental é a resistência à insulina. Os autores comentam sobre as causas, diagnóstico, diagnóstico diferencial e o tratamento.

INTRODUÇÃO

A esteatose (EH) e a esteato-hepatite não alcoólicas (EHNA), que pode estar ou não associada à fibrose e à cirrose, são consideradas como fases de um amplo espectro denominado doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA).

Estudos baseados em alterações de testes sorológicos(1), em exames de ultra-sonografia(2) e de ressonância magnética(3), sugerem que a prevalência de DHGNA nos Estados Unidos da América do Norte seja de 30%.
Em outros países também há alta prevalência na população geral (cerca de 15% a 24%, conforme o país considerado)(4,5). A prevalência da DHGNA oscilaria entre 57,5% e 74% em obesos(2,4,6). Essa condição patológica afeta 22,5% das crianças(7) e 52,8% das crianças obesas(8). Estima-se que cerca de 50% dos pacientes diabéticos apresentem DHGNA(9). Em pacientes com grande obesidade e diabetes há em cerca de 100% dos casos esteatose pelo menos moderada; em 50% há esteato-hepatite e em 19% há cirrose(10). Com o aumento da prevalência de obesidade, diabetes e síndrome metabólica (SM) na população geral, a DHGNA passou a ser a causa mais comum de doença crônica do fígado(11). Não se conhece a real prevalência da DHGNA em nosso país. Verifica-se, na prática diária (principalmente baseado em exames ultra-sonográficos) que a DHGNA é de ocorrência comum principalmente em obesos, diabéticos e hipercolesterolêmicos. É causa freqüente de elevação sérica de enzimas hepáticas em doadores de sangue, em não portadores de outras doenças.

O estudo da DHGNA é especialmente importante porque pode evoluir para cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular(12-14).

Aspectos gerais sobre a patogenia e fisiopatologia da DHGNA

O mecanismo responsável por essa condição hepática está, como mencionado, relacionado com a doença que a causou (obesidade, diabetes, entre outras). Atualmente, a maioria dos autores ressalta que a DHGNA resulta de uma SM, cujo elemento fisiopatológico fundamental é a resistência à insulina que causa aumento de depósito de lipídios no fígado. Posteriormente ocorre o estresse oxidativo, conseqüente ao desequilíbrio entre pró-oxidantes e antioxidantes, que causaria aumento da peroxidação lipídica, ativação de células estelares, produção anormal de citocinas, causando dano à célula e fibrose(12). Os critérios para o diagnóstico da SM constam no Quadro 1.



ESTEATOSE HEPÁTICA

A esteatose hepática (EH) ou fígado gorduroso é uma condição histopatológica que se caracteriza por acúmulo de lipídios nos hepatócitos, excedendo 5% do peso desse órgão. Essa lesão é uma das causas mais comuns de doença hepática crônica nos países ocidentais. A EH foi verificada em aproximadamente um terço das autópsias de indivíduos adultos sadios que faleceram em acidentes. O fígado normal contém aproximadamente 5 g de lipídios por 100 g de peso, dos quais 14% são triglicérides, 64% fosfolípides, 8% colesterol e 14% ácidos graxos livres. A deposição excessiva de lipídios na EH é, na maioria dos casos, de triglicérides mas, em alguns, de fosfolipídios. Na EH os lipídios totais contribuem com mais de 50% para o peso do fígado, sendo mais da metade (dos lipídios) representados pelos triglicérides. A distribuição do acúmulo de lipídios nos ácinos hepáticos varia na dependência da etiologia e da duração da EH. Histologicamente a EH pode ser classificada em microgoticular (ou microvesicular) e, macrogoticular (ou macrovesicular) dependendo do tamanho dos vacúolos lipídicos. A esteatose microgoticular pode ser observada em algumas condições metabólicas congênitas, na esteatose da gravidez, na síndrome de Reye, nas reações hepatóxicas por drogas e toxinas. A esteatose macrogoticular é a alteração histológica mais comum conseqüente à deposição excessiva de triglicérides no fígado, ocorrendo mais comumente na esteatose alcoólica, que é a mais freqüente entre as hepatopatias alcoólicas e que constitui terreno predisponente para a hepatite alcoólica (HA). A EH pode também ocorrer em várias outras condições patológicas. O Quadro 2 lista causas principais da EH. Comentaremos, neste artigo, a respeito das esteatoses causadas pela obesidade, diabetes, desnutrição protéico-calórica, bypass jejunoileal, nutrição parenteral, hiperlipidemias, sobre a hepatite C, esteatose aguda da gravidez, drogas e produtos tóxicos e doenças sistêmicas.



Obesidade
A EH é comum na obesidade e relacionada com a intensidade desta. Estima-se que 60% a 90% dos pacientes com obesidade mórbida apresentam EH. Os pacientes são, em geral, assintomáticos. Os principais sintomas são fadiga e sensação de desconforto no hipocôndrio direito. Há quase sempre, hepatomegalia AST que tende a ser maior que ALT e sua relação não possibilita o diagnóstico diferencial com esteatose ou hepatite alcoólicas. Comumente há também diabetes e elevação sérica de triglicérides. A EH, na ausência de inflamação ou fibrose não evoluiria para cirrose; porém quando se desenvolve a esteato-hepatite há, por vezes, evolução para cirrose. O exato mecanismo da patogênese da EH na obesidade não é conhecido. Sabe-se que existe desequilíbrio entre síntese de triglicérides no fígado e secreção. Admite-se que haja, entre outros mecanismos, disfunção das células de Kupffer(15). Como comentado, valoriza-se, sobremaneira, como elemento fisiopatológico a resistência à insulina. A perda de peso, conseqüente a uma dieta hipocalórica e dieta hipogordurosa possibilitam, freqüentemente, diminuição da esteatose, melhora dos sintomas, redução dos triglicérides séricos e das aminotransferases.

Diabetes
Como mencionado cerca de 50% dos pacientes com diabetes tipo II apresenta EH. Entretanto, nos diabéticos tipo I a EH não é comum. Acredita-se que a causa da EH nos diabéticos tipo 2 esteja relacionada com o aumento da ingestão de gorduras e carboidratos da dieta e metabolismo de ácidos graxos aumentado. Alguns admitem que a alteração fisiopatológica principal seja a resistência periférica à insulina. A hepatomegalia poderia ser causada pelo acúmulo de glicogênio ou gorduras. Há dados sugestivos de alteração da função mitocondrial que poderia prejudicar a oxidação de ácidos graxos e favorecer a EH. A EH em diabéticos tipo 2 pode melhorar desde que eliminem excesso de gorduras e carboidratos da dieta e reduzam o peso.

Desnutrição
Sabe-se que a EH e fibrose moderada periportal podem ocorrer na desnutrição intensa, principalmente em crianças. Não há evidência de que a EH por desnutrição acentuada evolua para cirrose. Embora esta ocorra comumente em alguns pacientes adultos desnutridos, é bem provável que a etiologia seja viral ou tóxica e a desnutrição seja co-fator. Na EH intensa a esteatose se localiza predominantemente na área periportal, diferentemente do que ocorre na esteatose alcoólica, em que o acúmulo de gordura se situa na zona centrolobular. Animais com malnutrição protéico-calórica apresentam diminuição da síntese de proteínas e diminuição de secreção de triglicérides no fígado. O mecanismo da EH estaria, fundamentalmente, relacionado com a redução da síntese de lipoproteínas no fígado e, conseqüentemente, diminuição da liberação de lipídios do fígado. Alguns autores salientam que deficiências de colina e carnitina podem contribuir significantemente para o desenvolvimento da EH, afetando a secreção de VLDL e a beta-oxidação. A EH pode ser reversível desde que se utilize dieta hiperprotéica.

Bypass jejunoileal
Esse procedimento cirúrgico para tratamento da obesidade mórbida foi utilizado a partir de 1965. Estima-se que 25.000 cirurgias tenham sido realizadas nos Estados Unidos da América do Norte antes dessa técnica cirúrgica ter sido abandonada devido às complicações. A EH conseqüente ao acúmulo de triglicérides ocorreu em todos os pacientes e, em alguns casos, associada com o desenvolvimento de esteato-hepatite, fibrose acentuada, cirrose e, em alguns, insuficiência hepática e morte. Entre as complicações, devem ser mencionadas também distúrbios eletrolíticos, deficiências de vitaminas, nefrolitíase e colelitíase. A intensidade máxima da EH ocorre durante os primeiros seis meses de perda rápida de peso após a cirurgia e retorna aos níveis do pré-operatório após dois anos. A etiologia parece ser multifatorial: malnutrição protéico-calórica, diminuição de aminoácidos essenciais, proliferação bacteriana no segmento de bypass, com produção de endotoxina ou substâncias tóxicas. O uso de antibióticos, em estudo experimental, preveniu a EH e morte dos animais. No homem, o emprego de metronidazol proporcionou melhora clínica e da histologia hepática. Quando o bypass é desfeito pode haver desaparecimento dos sintomas, normalização dos testes laboratoriais, diminuição da EH, desaparecimento da necrose e da inflamação, mas persiste a fibrose.

Hiperlipidemias
A prevalência de hiperlipidemia é variável, desde 20% a 81%, sendo mais comum a hipertriglicidemia, seguida de diminuição dos níveis de HDL colesterol(16,17).

Nutrição parenteral
Pacientes que recebem nutrição parenteral apresentam comumente seqüelas hepatobiliares, representadas por EH, colestase e colelitíase. A EH ocorre freqüentemente em adultos, enquanto a colestase seria mais comum em crianças. Há comumente elevação sérica das aminotransferases, fosfatase alcalina e bilirrubina. Há pouca correlação entre os níveis de atividade de enzimas e a intensidade da EH.

O exame histológico mostra a existência de esteatose que está freqüentemente associada com inflamação portal e colestase. Em crianças que apresentam testes laboratoriais alterados os principais dados histológicos são colestase, inflamação portal e fibrose periportal. A EH conseqüente à nutrição parenteral é provavelmente devido ao excesso de carboidratos em relação a calorias. Há correlação direta entre o total de calorias fornecidas pela nutrição parenteral e a infiltração gordurosa com triglicérides. Há também concomitante aumento da concentração de insulina no sangue relacionado com o aumento do teor calórico durante a nutrição parenteral. Crescimento bacteriano com produção de endotoxina pode também ser possível mecanismo envolvido na formação da EH. A EH em crianças apresenta, em geral, prognóstico pior do que no adulto. Em um estudo, verificou-se que a nutrição parenteral prolongada causou fibrose irreversível e cirrose. No adulto, a progressão da EH para cirrose é rara e estaria associada à nutrição parenteral de longa duração. De modo geral, a EH tanto em adulto quanto em criança pode reverter com a suspensão da mencionada terapia.

Comentário sobre a hepatite C
A esteatose/esteato-hepatite é achado freqüente na hepatite crônica por esse vírus, principalmente em pacientes com genótico 3. Pode haver esteatose leve ou de intensidade moderada e distribuição difusa. Nesses pacientes, há com freqüência fibrose perissinusoidal e cirrose. Vale ressaltar que alguns autores não consideram a hepatite C causa de DHGNA.

Esteatose aguda da gravidez
Inicialmente denominada atrofia amarela aguda da gravidez, essa hepatopatia deve ser considerada doença grave, potencialmente fatal. As primeiras descrições mencionavam tratar-se de doença hepática rara, com índices de mortalidade materna em torno de 75% e fetal de 85%. Estudos posteriores possibilitaram verificar que esta doença ocorre na proporção de 1 para 13.000 partos e os índices de mortalidade podem ser bem menores, desde que o diagnóstico seja estabelecido na fase inicial e se interrompa a gravidez. Contribuiu também para diminuir os índices de mortalidade, os avanços com relação ao diagnóstico e à assistência em Centros de Terapia Intensiva. Embora a incidência da esteatose aguda da gravidez seja pequena, o conhecimento da mesma é importante, pois interessa ao hepatologista, gastroenterologista, tocoginecologista e intensivista. Ainda que a etiologia não seja conhecida, alguns autores consideram a deficiência de carnitina fator fundamental. Alguns mencionam que há alterações nas estruturas das mitocôndrias, com diminuição da capacidade de oxidação de ácidos graxos, entre outras disfunções. Alguns atribuem a doença a uma deficiência de 3-hidroxiacil-coenzima A desidrogenase. A diminuição da enzima no feto causa, na mãe heterozigótica para a deficiência, alterações na oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, em nível mitocondrial. Esta é uma doença do terceiro trimestre da gravidez. As primeiras manifestações clínicas podem ser inespecíficas e representadas por náuseas, vômitos e dores no andar superior do abdome. Dados relacionados com disfunção hepática surgem geralmente uma a duas semanas após o início desses sintomas e compreendem, principalmente, icterícia e ascite. Nas formas graves, surgem também hemorragia gastrointestinal, coma hepático, insuficiência renal e, por vezes, pancreatite, hipoglicemia e coagulação intravascular disseminada. As manifestações clínicas desta hepatopatia podem estar associadas com as da pré-eclâmpsia/eclâmpsia e da síndrome Hellp. A esteatose aguda da gravidez é mais freqüente na primeira gestação, principalmente gemelar e predominando feto do sexo masculino. O fígado pode estar aumentado de tamanho ou, nos casos mais graves, diminuído.
As alterações laboratoriais mais significativas são: leucocitose com neutrofilia, dados indicativos de coagulação intravascular disseminada, hiperbilirrubinemia, aumentos das aminotransferases (comumente pouco elevadas, mas, às vezes, atingindo níveis tão altos que exige diagnóstico diferencial com hepatite viral), fosfatase alcalina, uréia, creatinina, ácido úrico e, por vezes, da amônia. Há hipoglicemia, que pode ser muito acentuada e capaz de determinar alterações neurológicas e morte. A ultra-sonografia e a tomografia computadorizada apresentam imagens sugestivas de esteatose. Nenhum dos testes, porém pode estabelecer o diagnóstico, havendo, portanto, necessidade de diagnóstico diferencial. A confirmação diagnóstica é possível com os dados histológicos obtidos através exame de material de biópsia.

Esta, entretanto, nem sempre pode ser realizada devido às condições inadequadas de hemostasia, a não ser que se utilize a biópsia transjugular. Alguns autores salientam que se deve evitar, se possível, a biópsia hepática, devido ao alto risco. Esse procedimento, afirmam, seria desnecessário especialmente quando há duas condições patológicas que exigem a mesma terapêutica. Exemplo: quando o diagnóstico diferencial deve ser feito entre doença hepática da pré-eclâmpsia/eclâmpsia, forma intensa e esteatose hepática aguda da gravidez, forma grave. Em ambas as condições se indica interrupção da gestação. Quando, porém, o diagnóstico diferencial deve ser feito com outras doenças, os mencionados autores indicam a biópsia hepática. O principal dado histológico é a esteatose microvesicular, com "balonização" dos hepatócitos que contêm núcleos centrais densos, sem evidência significante de reação inflamatória ou necrose. Esse aspecto histológico, porém, não é específico, exigindo diagnóstico diferencial com outras condições patológicas que podem causar esteatose microvesicular: síndrome de Reye, ácido valpróico, vômito da Jamaica, febre amarela, drogas (exemplo: tetraciclina), hepatite de Lábrea, entre outras.

Não há tratamento específico para a esteatose hepática aguda da gravidez. Nas formas leves, admite-se tratamento conservador (evitando-se interromper a gravidez), porém, com monitorização rigorosa, tratamento de suporte com relação ao volume sangüíneo, correção da hipoglicemia, dos distúrbios hidroeletrolíticos e da coagulopatia. Quando houver piora significante (risco de vida) com relação à mãe ou às condições do feto, deve-se indicar a interrupção da gestação. Poucos dias após esse procedimento surgem, em geral, manifestações que sugerem "recuperação" do dano hepático. A recidiva da esteatose hepática da gravidez é muito rara. Quando não há melhora evidente pós-parto, indica-se, em casos extremos, o transplante de fígado que pode proporcionar bons resultados(18).

Drogas
A doença hepática induzida por drogas é causa importante de hepatopatia, podendo mimetizar qualquer doença hepatobiliar aguda ou crônica(19). Assim, as drogas podem causar, praticamente, todos os tipos de lesões hepáticas.

Com relação à EH, pode ser causada por várias drogas. No Quadro 3 há alguns exemplos.

Algumas drogas podem causar também inflamação. Algumas causam esteatose leve (bloqueadores de canais de cálcio, ácido valpróico), outras intensa (amiodarona). Podem não ocasionar seqüelas (corticosteróides) ou causar cirrose (metotrexato e amiodarona). A esteatose pode ser macrovesicular (amiodarona, corticosteróides, estrógenos sintéticos) ou microvesicular (aspirina, ácido valpróico, tetraciclina, cocaína).



Compostos tóxicos
Ingestão ou inalação de tetracloreto de carbono, ingestão de tricloetileno, fósforo, fialuridine (foi utilizado em pesquisa para tratamento da hepatite crônica B), entre outros, podem causar dano hepático, inclusive EH. O tratamento exige cuidados especiais.

Doenças sistêmicas
Várias são as doenças sistêmicas que podem estar associadas com EH: as mencionadas hiperlipidemias e hepatite C, moléstia de Wilson, doença inflamatória intestinal, hipotiroidismo, Aids, Weber-Christian, galactosemia, intolerância à frutose, abetalipoproteinemia, entre outras. Em algumas (hepatite C, moléstia de Wilson) a EH é microgoticular. Em outras é macrogoticular.

ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA

A EHNA se caracteriza pela presença de esteatose macrovesicular e processo inflamatório no lóbulo, podendo haver ou não, associadamente, corpúsculos de Mallory, fibrose ou cirrose. A EHNA é considerada como um dos principais diagnósticos em pacientes com alterações persistentes das aminotransferases e com marcadores virais e auto-imunes negativos, na ausência de alcoolismo(20). Embora seja muito freqüente a esteatose, 34% da população de adultos, dos Estados Unidos da América do Norte apresentam deposição excessiva de gordura no fígado, não se conhece com precisão a prevalência, uma vez que os métodos estudados foram diferentes. Os dados obtidos por ultra-sonografia são presuntivos, pois não é possível, por esse exame, diferenciar EH de EHNA. Em estudos de necrópsia em diferentes tipos de população, inclusive em doadores vivos para transplante de fígado, verificou-se variação de 1,5% a 5%. Não são conhecidos os fatores responsáveis pela progressão da EH para EHNA. A EHNA pode ser verificada em várias condições (Quadro 4). Estima-se que 8% a 20% dos pacientes com esteatose desenvolvem EHNA. Embora o mecanismo da EHNA não seja bem conhecido, o acúmulo hepático de triglicérides pode refletir desequilíbrio entre síntese e secreção (de triglicérides). Como ocorre na EH, na EHNA há, na maioria das vezes, associação importante com a resistência à insulina(21). Os dados clínicos e laboratoriais na EHNA são semelhantes aos da EH e sua diferenciação só é possível através da biópsia hepática. A anamnese é de fundamental importância, especialmente para se afastar a etiologia alcoólica(22). As pessoas devem ser não alcoolistas ou que ingerem no máximo 20 g de etanol ao dia. Na prática é, por vezes, difícil conhecer essa quantificação, pois os alcoólatras (e mesmo os não alcoólatras) subestimam sua ingestão etílica dizendo que "bebem apenas socialmente".

Os pacientes são geralmente assintomáticos. A EHNA é mais comum em mulheres. A hepatomegalia é o dado mais comum ao exame físico. Como na EH, na EHNA os testes no soro não contribuem isoladamente para o diagnóstico. As únicas alterações laboratoriais mais freqüentes são as elevações de AST e ALT (enzimas que podem ocasionalmente estar normais). A relação AST/ALT maior que 2 é sugestivo de HA ou cirrose alcoólica, enquanto AST/ALT menor que 1 é sugestivo de EHNA(23). A gamaglutamil (GGT) pode estar aumentada. A elevação dessa enzima não significa, necessariamente, que esteja havendo consumo de álcool(24).

Quanto à evolução (baseado em dados histológicos) vale salientar que 10% a 50% dos pacientes com EHNA apresentam risco para desenvolver fibrose e, entre esses, 10% desenvolvem cirrose. Entretanto, em estudo recente sobre a história natural da DHGNA, verificou-se que o risco de morte relacionado com essa doença é discretamente maior do que o da população em geral(11).



DIAGNÓSTICO DE DHGNA

A maioria dos pacientes não apresenta sintomas ou sinais de doença hepática por ocasião do estudo diagnóstico. Alguns pacientes (20% a 30%) referem desconforto na região do epigástrio ou hipocôndrio direito ou cansaço. A hepatomegalia é o único dado do exame físico, na maioria dos casos (e que também pode não existir). Ocasionalmente, pode-se encontrar dados compatíveis com cirrose criptogenética (que poderia corresponder a DHGNA não diagnosticada). A hipótese diagnóstica é feita, em geral, de maneira acidental em pacientes que apresentam elevação das enzimas hepáticas, esteatose ao ultra-som do abdome, realizado por qualquer outro motivo ou pelo encontro de hepatomegalia. Elevação discreta ou moderada da aminotransferase do aspartato ou da aminotransferase da alanina, ou de ambas é, em geral, o dado laboratorial mais comum na DHGNA. A relação AST/ALT é geralmente menor que 1, mas essa relação aumenta quando ocorre fibrose acentuada e diminui a acurácia diagnóstica em pacientes com DHGNA e cirrose(25). A fosfatase alcalina, a GGT ou ambas podem estar aumentadas, mas em níveis inferiores aos da HA. Hipoalbuminemia, tempo aumentado de protrombina e hiperbilirrubinemia podem ocorrer na DHGNA com cirrose. A ferritina sérica e a saturação de transferrina estão aumentadas em cerca de 50% dos casos. A quantificação da resistência periférica à insulina pode ser determinada por vários métodos(26). A ultra-sonografia tem sensibilidade de 89% e especificidade de 93% na detecção da esteatose, e sensibilidade e especificidade de 77% e 89%, respectivamente, para detectar aumento de fibrose(12). A tomografia computadorizada é método um pouco melhor do que a ultra-sonografia para diagnóstico de esteatose podendo, porém, apresentar alguma inespecificidade conseqüente à interferência de fatores que aumentam a densidade hepática (doenças metabólicas, entre outros). A esteatose é geralmente difusa, mas, quando focal, a ultra-sonografia e a tomografia computadorizada não possibilitam distinguir entre processo (massa) maligno e infiltração gordurosa. Nessa situação, a ressonância magnética é especialmente útil. A biópsia hepática é de fundamental importância para a confirmação diagnóstica, assim como para o prognóstico. A biópsia é também útil para avaliar o efeito do tratamento médico, pois há pouca correlação entre dano histológico e os resultados dos testes hepáticos ou por imagens. A biópsia está indicada, especialmente, em pacientes que apresentam alguns fatores de risco: 45 anos ou mais, obesidade ou diabetes tipo 2 e AST/ALT igual ou menor que 1. O exame histológico em pacientes com DHGNA pode revelar esteatose, esteatose e infiltrado inflamatório, esteatose e balonização ou esteatose com fibrose e Mallory. O diagnóstico diferencial deve ser feito com doença hepática alcoólica, que pode apresentar as mesmas alterações histológicas. Vale ressaltar que quando há esteato-hepatite o padrão histológico é indistinguível do da hepatite alcoólica(27). Para esse diagnóstico diferencial é indispensável conhecer os hábitos etílicos. A ingestão alcoólica diária não pode exceder 20 gramas para mulheres e 30 gramas para homens. Vale salientar que freqüentemente os alcoólatras subestimam sua ingestão de álcool, afirmando que "bebem socialmente"(28).

TRATAMENTO

Os objetivos do tratamento da DHGNA são: eliminar ou reduzir a esteatose e a inflamação e impedir a progressão da fibrose. Didaticamente, o tratamento pode ser dividido em medidas gerais, tratamento medicamentoso e, em poucas ocasiões, transplante hepático. De um modo geral, pode-se dizer com relação à terapêutica que há mais perguntas do que respostas conclusivas.

Medidas gerais
Em obesos a perda gradual de peso, cerca de 10% do peso basal, durante seis meses pode, em alguns casos, proporcionar bons resultados. Vale ressaltar que em pacientes que perdem rapidamente peso, a hepatopatia se agrava, com piora da necrose, da inflamação e da fibrose. Exercícios físicos podem ser úteis, pois aumentam a sensibilidade muscular à insulina. Não está provado que a dieta (em não diabéticos e não obesos) favorece a regressão da DHGNA. É indispensável avaliar oeventual efeito prejudicial de medicamentos (utilizados para diversas finalidades) sobre essa doença hepática. E, finalmente, excluir a coexistência de outras causas de doença do fígado, como hepatite C.

Tratamento medicamentoso
O problema inicial desse tratamento é definir quem deve ser tratado e em que momento. De um modo geral, devem ser tratados os obesos, os diabéticos e os hiperlipêmicos. O ideal, para indicar quem deve ser tratado com medicamentos, seria conhecer o aspecto histológico dessa hepatopatia (se apenas esteatose ou associada com inflamação, necrose e tendência à formação de septos fibrosos). Na prática, porém, não se indica rotineiramente a biópsia hepática. A avaliação dos efeitos do tratamento medicamentoso ainda necessita mais estudos, com maior número de observações controladas.

Medicamentos hepatoprotetores
O ácido ursodesoxicólico (AUDC) tem sido terapêutica comum como hepatoprotetor. Em trabalhos experimentais e no próprio homem mostrou ser eficaz como protetor contra toxicidade de sais biliares endógenos hidrofóbicos, como imunomodular e na indução de antioxidantes. Em vários trabalhos se verificou que houve redução dos níveis de AST e ALT (em quase todos sem estudo histológico). Em trabalho recente, randomizado, a eficácia do medicamento não foi confirmada(29).
Poderia, eventualmente, ser incluído nesse grupo S-adenosil-L-metionina (Same) que parece ser realmente hepatoprotetor e segundo dados experimentais, útil no tratamento da fase "inicial" do dano hepático pelo etanol e outras substâncias hepatotóxicas (exemplo: ciclosporina A). Em trabalho prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, se verificou que Same foi eficaz no tratamento de pacientes com cirrose alcoólica, especialmente Child A e B(30).

Agentes antioxidantes
Diversas drogas foram estudadas (drogas "pro-glutation"): Same, betaína, N-acetilcisteína,colina, vitamina E, silimarina. Merecem destaque a betaína e N-acetilcisteína, por sua capacidade especial de favorecer o aumento de glutation, principal aceptora de radicais livres no fígado. A vitamina E foi capaz de diminuir a fibrose em pacientes com EHNA(31). A dose habitual é de 400 mg/mg/cápsula (deve ser utilizada durante período superior a seis meses). Altas doses dessa vitamina podem ser prejudiciais. A silimarina, em estudos experimentais, mostrou possuir ação antioxidante. A associação de silimarina com AUDC foi, em um trabalho, benéfico no tratamento da HA.

Agentes antiabetogênicos ou insulino-sensibilizantes
Principalmente a metformina, mas também rosiglitazona e pioglitazona melhoraram alguns testes de função hepática. Há, contudo, necessidade de estudos controlados.

Drogas antilipêmicas
Com relação as drogas antilipêmicas (fibratos e estatinas) não há consenso quanto a conveniência de sua indicação.

Antibióticos e lactobacillus
Poderiam ser úteis para prevenir a endotoxemia de origem intestinal.

Metronidazol e polimixina
Poderiam ser úteis para evitar a proliferação bacteriana (inibindo a liberação de endotoxinas).

Transplante hepático
Em casos muito graves, como os de doença hepática terminal, está indicado em princípio, transplante hepático. Pacientes com DHGNA que receberam transplante podem apresentar recidiva após alguns anos.

· A DHGNA é uma das causas mais comuns de doença crônica do fígado, nos países ocidentais.
· Essa doença é especialmente importante porque pode evoluir para cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular.
· Há várias causas, sendo as mais comuns obesidade, diabetes mellitus e hiperlipidemias.
· A maioria dos pacientes com DHGNA não apresenta sintomas ou sinais de doença hepática.
· A hipótese diagnóstica é feita, em geral, de maneira acidental, em pacientes que apresentam elevações das enzimas hepáticas, esteatose ao ultra-som, realizado por qualquer outro motivo ou pelo encontro de hepatomegalia.
· A relação AST/ALT é geralmente menor que 1, mas aumenta quando existe fibrose acentuada e diminui a acurácia diagnóstica em pacientes com DHGNA e cirrose.
· A ultra-sonografia tem sensibilidade de 89% e especificidade de 93% na detecção de esteatose, e sensibilidade e especificidade de 77% e 89%, respectivamente, para detectar aumento de fibrose.
· A tomografia computadorizada é método um pouco melhor para diagnosticar esteatose, porém apresenta alguma inespecificidade.
· Os dados clínicos, laboratoriais e exames por imagem não possibilitam o diagnóstico diferencial entre EH e EHNA.
· A biópsia hepática está indicada especialmente em pacientes que apresentam alguns fatores de risco (45 anos ou mais, obesidade ou diabetes tipo 2 e AST/ALT igual ou menor que 1).
· Antes de iniciar o tratamento, deverá "ter certeza" que não há outra(s) causa(s), como ingestão de álcool em "doses de risco" e hepatite C.
· Inicialmente tratar a causa (obesidade, diabetes, entre outras) e, se possível, excluir alguma (exemplo drogas).
· Se não houver melhora (principalmente diminuição das enzimas hepáticas), indica-se, em princípio, a biópsia hepática. Na prática, porém, na maioria das vezes, não é realizado por recusa do paciente. E também porque se interrogado, dizemos ao paciente que, provavelmente, esse procedimento não irá modificar o tratamento.
· Medicamentos que poderiam ser recomendados em pacientes que apresentam elevação persistente de enzimas hepáticas (apesar de não haver consenso quanto à sua eficácia): vitamina E, AUDC, Same, betaína, N-acetilcisteína e, eventualmente, silimarina.




Bibliografia
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