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A prática clínica em doenças reumáticas
Quimioprevenção do câncer prostático. Fato ou ficção?
Endric Hasegawa, Alexandre Crippa Sant Anna, Valdemar Ortiz
Disciplina de Urologia da EPM-UNIFESP.

Numeração de páginas na revista impressa: 109 à 111

Introdução


O câncer prostático é a doença maligna visceral mais freqüente na população masculina, sendo a segunda maior causa de óbito nos Estados Unidos da América do Norte, nos últimos anos. Estimativas demonstraram 230.000 casos novos diagnosticados e 29.900 óbitos pela neoplasia em 2004. Com o advento de programas de detecção precoce vivemos uma queda na taxa de mortalidade do câncer prostático; contudo, visto o alto custo de programas de rastreamento, diagnóstico, tratamento e cuidado paliativo há uma intensa busca de alternativas, visando à prevenção do tumor prostático.

A etiologia precisa do adenocarcinoma prostático ainda é desconhecida. Sugere-se que alguns fatores possam justificar o surgimento da neoplasia, dentre os quais: genético, inflamação crônica por agente infeccioso ou não, hormonal e dietético. Baseando-se nessas teorias meramente especulativas faremos uma breve revisão dos estudos sobre o tema, enfocando especialmente a profilaxia da neoplasia. Obviamente, o aspecto genético não será enfocado neste artigo.

Andrógenos

A regressão da neoplasia após supressão dos níveis séricos de andrógenos e a observação experimental de que ratos tratados cronicamente com testosterona desenvolvem adenocarcinoma prostático, sugeriram uma associação entre câncer e hormônios androgênicos.

Shaneyfelt e cols. publicaram, em 2000, uma metanálise, sugerindo que os pacientes com níveis de testosterona elevados têm 2,34 vezes mais chance de desenvolver câncer. Hoje sabemos que a testosterona tem ação sobre o tecido prostático após conversão em diidrotestosterona (DHT) pela enzima 5-alfa-redutase. A insuficiente exposição do tecido prostático a DHT parece ter um efeito protetor no desenvolvimento do câncer prostático. Desse modo, a inibição da 5-alfa-redutase pela finasterida poderia ter um efeito benéfico na prevenção do tumor.

A apresentação dos estudos relacionando o uso da finasterida e a neoplasia prostática, durante encontro da Associação Européia de Urologia, em dezembro de 2005, na cidade de Paris, concluiu que o PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) atualmente é o estudo mais completo publicado, sendo o pioneiro em relatar inequivocamente uma redução considerável na incidência de neoplasia prostática em pacientes tratados com finasterida (nível de evidência 1b).

Observou-se redução em 24,8% na incidência de neoplasia em sete anos de acompanhamento (p<0,001)(1). Por outro lado, houve acréscimo no diagnóstico de tumores com Gleason 7-10 no grupo tratado com finasterida, comparado ao grupo placebo (6,4% vs. 5,1%; p< 0,001). Sugere-se que o aumento do diagnóstico de neoplasias de alto grau ocorra em parte devido à redução do volume prostático pela finasterida; tornando a amostra da biópsia mais representativa(3). O volume médio prostático foi 24% inferior no grupo com tumor de alto grau tratados finasterida (25,5 mL) em comparação com o grupo placebo (33,6 mL).

Uma análise mais detalhada do estudo mostrou redução no risco relativo de desenvolvimento do câncer de próstata em pacientes tratados com finasterida em todos os subgrupos analisados, considerando a idade, a etnia, história familiar e PSA basal(2).

Inflamação crônica

Sabe-se que o estresse oxidativo exógeno e endógeno é fator causal de danos no DNA, podendo levar amalignidade. Respostas inflamatórias induzem a produção de prostaglandinas a partir do ácido aracdônico, pela ação da cicloxigenase 1 e 2 (COX). A expressão aumentada de COX-2 leva a um aumento da angiogênese, proliferação celular, diminuição da apoptose, indução de progressão tumoral e imunossupressão(5-8). O mecanismo preciso da tumorigênese pela COX-2 ainda é motivo de estudo, contudo se observa hiper expressão em vários tumores tais como: colorretal, pequenas células de pulmão, gástrico, mama, bexiga, próstata etc.(9,10). Em tumores colorretais se demonstrou que células com hiperexpressão de COX-2 eram irresponsivas a estímulos de apoptose, efeito esse reversível com a inibição da enzima (COX-2).

A propriedade potencial dos inibidores de COX-2 de suprimir o crescimento tumoral mostrou-se atraente como tratamento do câncer. Em ensaios de laboratório, o uso de antiinflamatórios, inibindo a COX-2, promoveu redução dos focos tumorais e supressão na formação de novos sítios. A combinação da indução de apoptose e diminuição da densidade vascular do tumor, por regulação do VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), poderiam justificar os resultados(5,11,8). Clinicamente, Roberts cols. observaram num estudo de corte de 1.362 pacientes usuários de aspirina, redução no risco relativo de neoplasia prostática; especialmente nos pacientes com idade superior a 60 anos(12).

Vitamina A e E, selênio

A associação entre câncer e vitamina A se baseia na função dos retinóides de regulação do crescimento, diferenciação e apoptose. Porém, nem estudos observacionais e epidemiológicos, nem trabalhos clínicos randomizados foram bem-sucedidos para demonstrar a correlação. Estudos com suplementação de multivitamínicos não conseguiram demonstrar benefício algum. Atualmente têm sido alvo de estudos um retinóide sintético denominado fenretinide. Trata-se de um metabólico do retinol que tem apresentado em estudos preliminares efeitos evidentes antiproliferativos e apoptóticos em tecidos prostáticos(13,14).

A suplementação de vitamina E parece ter algum efeito protetor na incidência e mortalidade no câncer de próstata, segundo estudo ATBC (Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Câncer Prevention Trial). O seguimento de 29.000 pacientes por seis anos demonstrou que o efeito não se perpetuava após interrupção da suplementação(15).

Dados epidemiológicos sugerem que o risco de desenvolvimento de neoplasias pulmonares, gastrointestinais e prostáticas sejam inversamente proporcionais a ingesta de selênio(16,17). Um estudo multicêntrico de 1.312 pacientes demonstrou redução de 50% na incidência do tumor de próstata com a suplementação de selênio(18). Contudo, os efeitos protetores parecem limitar-se aos indivíduos com baixos níveis basais do micronutriente.

O impacto do selênio e da vitamina E na prevenção do câncer de próstata poderá ser desvendado com a conclusão do estudo SELECT (Selenium and Vitamim E Câncer Prevention Trial) em andamento. Um estudo multicêntrico em fase III, duplo cego, randomizado, controlado em que se testa o uso da vitamina E e do selênio isoladamente e em associação e seus efeitos na incidência do adenocarcinoma prostático(20).

Carotenóides

Atualmente, a maioria dos estudos de corte ou caso-controle não observaram associação entre câncer de próstata e os b-caroteno, com exceção do licopeno. Conforme publicação, em 1995, o consumo de derivados do tomate e licopeno reduziram significativamente o risco de câncer. Estudos subseqüentes demonstraram que elevadas concentrações de licopeno se associavam com redução de 44% no risco de tumores prostáticos de alto grau ou de estádios avançados(21). Porém, estudos posteriores(22) não obtiveram resultados satisfatórios com o uso do licopeno.

Conclusão

As evidências atuais demonstram que a profilaxia da neoplasia de próstata é uma ação necessária e factível. Dados recentes (estudo PCPT) permitem a introdução da finasterida na prevenção da neoplasia prostática com nível de evidência 1b. Com a elucidação do mecanismo de ação da cicloxigenase-2 e sua interferência na angiogênese, apoptose e progressão tumoral, o uso dos antiinflamatórios se tornou motivo de investigação. Estudos preliminares têm demonstrado serem os antiinflamatórios uma opção promissora. Os aspectos dietéticos e suplementações de micronutrientes têm sido vistos com muita cautela, tendo em vista os estudos ainda contradizentes a respeito. Dentre as inúmeras opções, os dados mais consistentes sugerem algum benefício no uso do selênio e da vitamina E.




Bibliografia
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