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Revisão
Efeitos pleitrópicos das estatinas
Gilda Aparecida Ferreira
Pós-graduanda (doutorado) da Unifesp e assistente da Universidade Federal de Minas Gerais.
Emilia Inoue Sato
Professora titular de Reumatologia da Unifesp.

Numeração de páginas na revista impressa: 85 à 88

As estatinas são agentes hipolipemiantes, inibidores seletivos e competitivos da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima-A redutase (HMG-CoA redutase), responsável pela conversão da HMG-CoA a mevalonato, um precursor do colesterol. As estatinas diminuem os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, aumentando o número de receptores de LDL na superfície do hepatócitos, com conseqüente aumento da absorção e do catabolismo do LDL.

Nas últimas décadas as estatinas têm se destacado como uma das estratégias mais efetivas para a redução dos riscos de doenças cardiovasculares, em níveis primário e secundário. A maioria dos trabalhos tem enfatizado a eficácia das estatinas na redução dos lípides, mas, recentemente, tem havido um interesse crescente nos benefícios clínicos das estatinas não diretamente relacionados com a ação hipolipemiante. São os chamados efeitos pleiotrópicos, que se caracterizam pelas propriedades antiinflamatórias, ações imunomoduladoras, antitrombogênica e de melhora da disfunção endotelial.

Melhora da disfunção endotelial

Existem sólidas evidências dos benefícios das estatinas na disfunção endotelial independente da redução dos lipídeos. No estudo RECIFE pacientes com angina instável ou infarto agudo do miocárdio, sem supradesnivelamento do segmento ST no eletrocardiograma, foram tratados com 40 mg/dia de pravastatina, observando-se recuperação precoce da vasodilatação dependente de endotélio da artéria braquial destes pacientes. No estudo MIRACL foi comparada introdução precoce de atorvastatina (80 mg/dia) e início tardio do tratamento, sendo observada redução da mortalidade, do infarto não fatal e da isquemia miocárdica recorrente no grupo que recebeu tratamento precoce.

Trabalhos prévios apresentaram resultados contraditórios em relação ao efeito das estatinas na melhora da dilatação dependente do endotélio em pacientes com Diabetes mellitus. Entretanto, estudo mais recente, prospectivo, controlado e duplo-cego concluiu que em pacientes com Diabetes mellitus e naqueles com predisposição para Diabetes mellitus a atorvastatina melhorou a função vasodilatadora dependente do endotélio e reduziu os níveis séricos de marcadores de ativação endotelial e inflamação. Em outro estudo, pacientes diabéticos do tipo II submetidos à dieta hiperglicêmica e hipertrigliceridêmica apresentaram melhora da resposta vasodilatadora dependente do endotélio e de marcadores de inflamação e de estresse oxidativo, após quatro dias de tratamento com atorvastatina. Este efeito foi observado quando ainda não havia ocorrido diminuição dos níveis séricos dos lipídeos.

A atorvastatina, na dose diária de 10 mg, por oito semanas, melhorou significativamente a função endotelial de pacientes hipercolesterolêmicas na pós-menopausa. Somente uma fraca correlação foi descrita entre a redução dos lipídeos e a melhora da resposta vasodilatadora mediada pelo endotélio da artéria braquial. A melhora da função endotelial foi descrita na segunda semana, período em que os níveis dos lipídeos ainda não haviam diminuído significativamente.

Em estudo experimental a atorvastatina melhorou a função endotelial de ratos hipertensos e normocolesterolêmicos, avaliada através do relaxamento vascular de segmentos da aorta induzido pelo carbacol e pela importante redução da vasoconstrição induzida pela angiotensina II. Neste estudo a atorvastatina inibiu a expressão de receptores AT1 da angiotensina II e subunidades da NAD(P)H oxidase, que tem significativa participação no sistema redox da parede do vaso.

Em um estudo com pequena casuística, homens jovens, saudáveis e com níveis de colesterol normal apresentaram melhora da função endotelial 24 horas após início de tratamento com 80 mg/dia de atorvastatina. Contudo, este benefício não se manteve após a suspensão do tratamento que havia sido feito por 30 dias.

Efeito na reatividade vascular e na reendotelização

Outra importante ação das estatinas na função endotelial foi descrito por Ichiki et al., que demonstraram que as estatinas reduziram a expressão do receptor AT1 da angiotensina II, contribuindo para menor proliferação celular, para a redução do estresse oxidativo e da transcrição da endotelina, com benefícios na vasorreatividade e na regressão da hipertrofia miocárdica, ampliando o seu potencial uso na hipertensão arterial. As estatinas aumentam o número de células circulantes precursoras de endotélio, promovendo sua mobilização para áreas isquêmicas, possibilitando a reendotelização em regiões que sofreram lesão endotelial, sem estimularem o espessamento da camada íntima.

Aumento da disponibilidade do óxido nítrico

As estatinas aumentam a disponibilidade do óxido nítrico através de diversos mecanismos:

1) Ação indireta: através da redução dos níveis de LDLc, pois estes aumentam os níveis de caveolina-1 que é o maior inibidor da atividade da oxido nítrico sintase (ONSe);
2) Ação direta: reduzindo níveis de caveolina-1 com conseqüente aumento da atividade da ONSe e aumentando heat shock protein de 90 kda (Hsp90), que facilita a ativação a longo prazo da ONSe;
3) Outros mecanismos incluem estabilização do RNA mensageiro da ONSe e redução da produção de espécies reativas de oxigênio, que inativam o óxido nítrico. As estatinas também causam inibição do sistema de isoprenilação das proteínas, aumentando a expressão da ONSe e, conseqüentemente, aumentando a produção de óxido nítrico. Yokoyama et al. demonstraram que as estatinas suprimem a mobilização do cálcio intracelular e da corrente de membrana induzido pela fosfolipase C nas células endoteliais, o que possivelmente facilita a modulação do tônus vascular via óxido nítrico.

Efeitos antioxidantes

As estatinas possuem ação antioxidante nas lipoproteínas in vitro e in vivo. Os metabólitos hidroxi, que representam 70% da atorvastatina ativa no plasma, inibem a oxidação do LDL e HDL. As estatinas também podem afetar indiretamente os mecanismos oxidativos normais, inibindo a habilidade dos macrófagos em oxidar lipoproteínas. A ação antioxidante das estatinas, conseqüentemente, revertem o efeito inibitório do LDLox na ONSe.

Efeitos antiinflamatórios e antitrombóticos

Atualmente existem fortes evidências de que o tratamento com estatinas pode atenuar os efeitos da inflamação no risco de eventos cardiovasculares. No estudo CARE, pacientes pós-IAM apresentaram redução dos níveis de proteína C-reativa (PCR) com o tratamento a longo prazo com pravastatina. Outro estudo comparou o efeito das estatinas na redução dos níveis do PCR em pacientes com dislipidemia combinada. Todas as três drogas reduziram significativamente os níveis do PCR (pravastatina em 20%, sinvastatina em 23% e atorvastatina em 28%) e este efeito foi independente da redução do LDLc.

Recente revisão sistemática da literatura foi realizada para definir o efeito das estatinas nos marcadores séricos não lipídicos de doenças cardiovasculares. Todas as estatinas são eficazes na redução da proteína C-reativa e o efeito é independente da dose. As estatinas não afetam os níveis de fibrinogênio e os dados são inconclusivos em relação ao LDLox e o ativador do plasminogênio tecidual. Nesta revisão somente a lovastatina foi eficaz na redução da homocisteína.

As estatinas também têm importante papel na modulação das moléculas de adesão e citocinas. A pravastatina reduziu os níveis de ICAM-1, IL-6 e TNF-a em pacientes com doença arterial coronária. O tratamento com atorvastatina por oito semanas em pacientes dislipidêmicos reduziu os níveis de IL-6, IL-1 e TNF-a, que são citocinas indutoras das moléculas de adesão. Seljeflot et al., observaram redução dos níveis plasmáticos de ICAM-1, E-selectina e P-selectina após um ano de tratamento com sinvastatina ou atorvastatina, em pacientes com doença arterial coronária (DAC).

O trifosfato e o difosfato de adenosina que ativam plaquetas e leucócitos no endotélio são hidrolisados pela CD39/ATPDase endotelial. As estatinas restauram o metabolismo deste sistema enzimático, reduzindo a ativação plaquetária e a inflamação.

Indivíduos com hipercolesterolemia apresentam aumento de atividade dos receptores CD40 nos monócitos e de sua proteína ligante CD40L. Garlichs et al. demonstraram que o tratamento com cerivastatina durante três semanas promoveu redução da expressão de CD40 nos monócitos e da MCP-1 sérica, sugerindo que a inativação parcial deste sistema pode ser um dos mecanismos envolvidos no efeito antiinflamatório e antitrombótico das estatinas.

Ações imunomoduladoras

Além das ações antiinflamatórias e antitrombóticas das estatinas, também tem sido descrito o seu papel como agente imunomodulador. Atualmente, tem se destacado o importante papel das estatinas na via de sinalização celular mediada pelas proteínas isopreniladas, principalmente pelos geranil-geranil pirofosfato (GGPP) e sistema de proteínas Rho-dependente. As estatinas inibem a conversão da HMG-CoA redutase em mevalonato, que está envolvido na isoprenilação (modificação pós-translacional) da GGPP e sistema Rho, que são proteínas envolvidas na maturação e divisão celular. Ao reduzirem a expressão destas proteínas sinalizadoras celulares, as estatinas determinam menor expressão de fator tecidual e de fatores de proliferação celular.
Nas células endoteliais as estatinas inibem a transcrição de diversos genes induzidos por NF-kB e diminuem a expressão de HLA de classe II, induzidos por interferon-g. A supressão do complexo de histocompatibilidade maior da classe II (MHCII) impossibilita a ativação de células T e pode modular a auto-imunidade dependente de resposta do tipo Th1. Assim, existem estudos mostrando a aplicação do uso de estatina em transplantes de órgãos e outras condições que requerem imunossupressão. O tratamento com pravastatina associada aos medicamentos imunossupressores, como a ciclosporina, prednisona e azatioprina em pacientes com transplante cardíaco, reduziu significativamente a freqüência de rejeição, aumentando a sobrevida destes pacientes quando comparada com pacientes que receberam os imunossupressores, sem a estatina.

Estabilização de placas ateroscleróticas

As estatinas inibem a captação do LDL oxidado pelos receptores de LDLox e pelo CD 36 e inibem as propriedades oxidativas dos macrófagos, contribuindo para a redução da formação de células gordurosas. Além disso, as estatinas reduzem marcadores inflamatórios como a interleucina-6, ICAM-1, fator de necrose tumoral-a e P-selectina, que são preditores de ruptura da placa. O enfraquecimento da cápsula fibrosa das placas instáveis está associado com aumento da produção de metaloproteinases pelos macrófagos e, em um estudo, foi demonstrado que em culturas de macrófagos a fluvastatina reduziu a atividade das metaloproteinases em 20% a 40%. Dessa forma, o uso da estatina, diminuindo a produção de metaloproteinases, diminuiria o enfraquecimento da cápsula das placas, diminuindo os riscos de ruptura das placas ateroscleróticas.

Aplicação nas doenças reumáticas

A demonstração dos múltiplos efeitos das estatinas tem justificado alguns estudos avaliando o papel das estatinas no controle das manifestações clínicas de algumas doenças auto-imunes sistêmicas.
Em um estudo experimental avaliaram o efeito da sinvastatina na artrite induzida por colágeno em camundongos, que é dependente de resposta do tipo Th-1. Neste estudo, com a utilização da sinvastatina antes da indução da artrite, foi observado que os camundongos apresentaram processo inflamatório menor que os controles e, quando utilizado após o desenvolvimento da artrite, os mesmos apresentaram melhora do processo inflamatório. Este efeito foi observado com o uso da sinvastatina em doses insuficientes para alterar as concentrações do colesterol. As respostas imune celular e humoral do tipo Th-1 foram suprimidas de forma significativa na análise ex vivo. Em concordância com este trabalho foi realizado estudo clínico que demonstrou que pacientes com artrite reumatóide que receberam 40mg/dia de atorvastatina durante seis meses apresentaram melhora do DAS28 (escore de atividade de doença), quando comparado com o grupo placebo.

Outro estudo demonstrou que o uso de atorvastatina por 14 dias em camundongos F1 NZB/W (modelo experimental de lúpus eritematoso sistêmico) foi capaz de reduzir os níveis séricos de anticorpos IgG anti-DNA, melhorar a proteinúria e reduzir depósitos de imunoglobulinas nos glomérulos renais. Também foi observada redução significativa da expressão MHC classe II em órgãos-alvo, como o baço e o rim.
Em um recente estudo controlado, em nosso serviço, foi demonstrado que o uso de 20 mg de atorvastatina foi capaz de melhorar significativamente a vasodilatação mediada por fluxo em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, independente dos níveis de colesterol, sugerindo benefício no uso em pacientes com risco aumentado de desenvolver doença aterosclerótica precoce, como é o caso de pacientes com LES.

O tratamento com atorvastatina em pacientes com esclerose sistêmica resultou em aumento de células precursoras de endotélio derivadas da medula óssea e melhora do fenômeno de Raynaud.

Estes estudos sugerem que as estatinas possam ser úteis no tratamento de diversas doenças reumáticas, independente do efeito hipolipemiante, mas novos estudos deverão ser realizados para comprovar seu benefício em diversas condições não diretamente relacionados às dislipidemias.




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