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Revisão
Dapsona no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico com manifestações cutâneas, relato de dois casos e uma breve revisão de literatura
Edgard Torres dos Reis Neto
Manoel Tavares Neves Júnior
Residente de Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp.
Mário Luiz Puccinelli
Assistente doutor da Disciplina de Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp.
Emília Inoue Sato
Professora titular de Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp.

Unitermos: lúpus eritematoso sistêmico

Numeração de páginas na revista impressa: 72 à 81

Introdução


As sulfonamidas foram inicialmente produzidas para serem utilizadas como corantes. Em 1908 a dapsona (4-4'-diaminodifenilsulfona - Figura 1) foi sintetizada e, inicialmente, indicada em seres humanos para o tratamento de infecções estreptocócicas. Costello, em 1947, utilizou-a para o tratamento da dermatite herpetiforme e, desde então, tem sido usada com sucesso no tratamento de várias doenças sistêmicas e dermatoses inflamatórias, como hanseníase, infecções por Pneumocystis carinii, malária, lúpus bolhoso, dermatite bolhosa por IgA, pênfigo, penfigóide bolhoso, penfigóide cicatricial, epidermólise bolhosa, entre outras.

O uso da dapsona no lúpus eritematoso sistêmico (LES) e em outras doenças reumáticas tem apresentado resultados variados. Na literatura não há estudos controlados e randomisados avaliando sua eficácia nestas doenças, havendo apenas relatos e séries de casos. Tem sido usada principalmente como uma alternativa terapêutica em casos não responsivos a outras drogas tradicionalmente utilizadas, como os antimaláricos. Entretanto, para casos de lúpus bolhoso é considerado tratamento de primeira escolha, em razão de sua eficácia. O principal inconveniente da sua utilização são os efeitos colaterais, às vezes graves, inclusive com relatos de casos fatais.

Farmacologia da dapsona

Absorção e distribuição

A dapsona é um composto lipossolúvel com boa absorção intestinal (80%) e meia-vida de 1 hora; 70% da droga se encontra ligada às proteínas plasmáticas. Parece ser mais efetiva que outras sulfonamidas, provavelmente por ser melhor absorvida e ter melhor penetração celular. A meia-vida varia de 24 a 36 horas, permitindo uso em dose única diária. Quando utilizada em dose de 100 mg/dia, pode ser identificada na circulação por até 35 dias, em virtude da reabsorção intestinal através da bile. Esta dose diária é capaz de produzir uma concentração plasmática constante de 2 a 6 mmol/L. Distribui-se por todos os tecidos, sendo mais retida na pele, músculos e, especialmente, no fígado e nos rins.


Figura 1 - Estrutura química da dapsona

Metabolismo
Após absorção, a dapsona é transportada até o fígado, através da circulação porta, onde sofre N-acetilação e N-hidroxilação, sendo esta última mediada por enzimas do citocromo P-450. Seu metabólito, a hidroxilamina parece ser o responsável pelos efeitos adversos hematológicos como a metaemoglobinemia e a anemia hemolítica. Esta hidroxilação, segundo alguns autores, poderia ser inibida in vivo pela cimetidina e pelo dissulfiram, através do bloqueio das enzimas do citocromo P-450.

Excreção
A dapsona e seus metabólitos são conjugados no fígado em substâncias hidrossolúveis que são rapidamente excretadas pelos rins sob a forma de mono-N-glicoronídio e mono-N-sulfamato, que são ácido- lábeis, além de um número desconhecido de outros metabólitos não identificados. A probenecida diminui a excreção urinária dos metabólitos ácido-lábeis.

Mecanismo de ação
Nas doenças infecciosas a dapsona atua sobre o metabolismo do folato. Age inibindo a síntese do ácido diidrofólico através da competição com o ácido paramino-benzoato. O mecanismo de ação nas doenças inflamatórias ainda não foi totalmente estabelecido. A dapsona é considerada mais eficaz nas doenças inflamatórias em que predomina infiltrado neutrofílico nos tecidos afetados, sugerindo possível atuação sobre os neutrófilos e citocinas.

Um dos mecanismos de ação propostos é a inibição da quimiotaxia de neutrófilos através da inibição da produção de fatores quimiotáticos (principalmente IL-8) e do bloqueio da resposta dos neutrófilos a estes fatores. A dapsona também inibe de forma reversível a atividade da mieloperoxidase dos neutrófilos e diminui a ação das enzimas lisossômicas, diminuído a produção de radicais superóxidos, elementos importantes na lesão tecidual.

Há ainda relatos de ação da dapsona atuando na via alternativa do complemento e na produção de prostaglandina E2 via cicloxigenase, contribuindo para a diminuição do processo inflamatório. Apesar de atuar sobre os polimorfonucleares, parece não haver aumento de infecções oportunistas com uso da droga.

Efeitos adversos
Os efeitos adversos são variados e ocorrem em 20% a 30% dos pacientes em uso de dapsona, sendo considerados graves em cerca de 6% dos casos.
Anemia hemolítica: é um efeito dose dependente. O desenvolvimento de anemia hemolítica e metaemoglobinemia são efeitos decorrentes dos metabólitos da N-hidroxilação da dapsona que são potentes oxidantes e levam às alterações estruturais da membrana do eritrócito. A suscetibilidade aos efeitos hematológicos é aumentada em indivíduos que tem deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD). Anemia aplásica também foi descrita em paciente em tratamento para lesão bolhosa do lúpus.

Metaemoglobinemia: também é dose dependente e é o segundo maior efeito colateral hematológico associado à dapsona. A administração de 100 mg/dia resulta em 15% de metaemoglobinemia, em pacientes normais. Este efeito ocorre quando o ferro da molécula heme é oxidado, passando do estado ferroso ao estado férrico, o que é causado pelo metabólito hidroxilamina. A hidroxilamina reage com a oxiemoglobina para formar a metaemoglobina e nitrosaren, que é reduzido a hidroxilamina, formando um ciclo vicioso. Não há relação entre a anemia hemolítica e a metaemoglobinemia nestes pacientes. Em indivíduos com níveis prévios de hemoglobina adequados e boa reserva cardiopulmonar, raramente ocorrem sinais e sintomas quando a metaemoglobina é inferior a 20%, exceto a cianose, que pode ser evidenciada mais precocemente. Dispnéia, náuseas e taquicardia usualmente ocorrem quando os níveis de metaemoglobina são superiores a 30%. Letargia, estupor e rebaixamento do nível de consciência ocorrem com níveis próximos de 55%, níveis de metaemoglobina de 70% geralmente são fatais.

Em indivíduos com anemia ou doenças cardiopulmonares os sinais e sintomas podem ocorrer mais precocemente. O uso de cimetidina mostrou redução temporária dos níveis de metaemoglobina devido à inibição da N-hidroxilação. Entretanto, este efeito é transitório, já que após dois meses de terapia não se observa esta inibição, apesar do uso contínuo de cimetidina. Antioxidantes como a vitamina E têm sido estudados na redução da incidência de seus efeitos colaterais, principalmente hematológicos, sem resultados conclusivos até o momento. Nos casos de metaemoglobinemia aguda, o azul de metileno por via oral (100 a 300 mg) ou endovenoso (1 mg/kg em 5 minutos, podendo repetir a dose em 30 a 60 minutos) pode ser utilizado para estimular a atividade da metaemoglobina redutase NADPH dependente. Entretanto, para isso, se requer a presença de G6PD, de modo que pacientes com deficiência de sta enzima não respondem ao tratamento com azul de metileno.

Agranulocitose: trata-se de um dos efeitos mais graves e temidos. Não é dose-dependente e tem mecanismo ainda incerto. Acredita-se que a dapsona, por interferir na mieloperoxidase, possa também causar toxicidade da medula óssea ou induzir à apoptose de precursores de neutrófilos. Este efeito é mais freqüente em pacientes com dermatite herpetiforme, por razões desconhecidas. Hornsten et al (1990) referiram ocorrência deste efeito colateral em 1/240 para 1/425 pacientes suecos com dermatite herpetiforme em uso de dose média de 100 mg de dapsona ao dia. Este efeito foi observado, em média, após 7 semanas de uso, sendo raros os casos com mais de 12 semanas de tratamento.
Neuropatia: apesar de ser a manifestação neurológica mais comum, a neuropatia periférica com envolvimento dos nervos distais é rara, sendo relatada em 6 pacientes de um total de 161 pacientes com dermatite herpetiforme em tratamento com dapsona. Geralmente os pacientes não apresentam concomitância de outros efeitos adversos como anemia hemolítica e metaemoglobinemia. A maioria dos casos ocorre em pacientes em uso de doses superiores a 300 mg/dia, com reversão completa, após suspensão da droga. Outros efeitos neurológicos incluem: atrofia do nervo óptico secundária à isquemia induzida por fragmentos de eritrócitos na retina; psicose aguda, principalmente em pacientes em tratamento para hanseníase, com resolução após retirada da droga, cefaléia e nervosismo, que podem ser secundários aos níveis de metaemoglobina. Alguns trabalhos demonstraram melhora da cefaléia com uso de cimetidina.

Efeitos gastrointestinais: diarréia, náuseas e vômitos são comuns. Cólicas abdominais podem ser minimizadas com a ingestão da droga durante as refeições. Hepatite medicamentosa e colestase hepática podem ser reversíveis após uma a duas semanas da suspensão da droga, sendo o envolvimento hepático independente da dose e podendo estar associado à leucocitose, linfocitose atípica e eosinofilia. Pode ainda ocorrer hipoalbuminemia secundária à reação imune, em que a dapsona funcionaria como um hapteno, ligando-se à albumina e induzindo sua destruição no sistema reticuloendotelial. Casos de pancreatite também foram relatados.

A síndrome de hipersensibilidade à dapsona foi inicialmente descrita por Lowe et al., em 1950, em pacientes com hanseníase. Também chamada de síndrome da dapsona ou síndrome de sulfona, é o efeito adverso mais importante associado à dapsona. Trata-se de uma morbidade idiossincrática, dose-independente, multi-visceral, que pode acontecer mesmo após exposição prolongada à droga, ocorrendo mais comumente após quatro a seis semanas, embora haja relatos da síndrome após mais de 6 meses de uso da droga. O efeito é descrito em menos de 0,5% dos pacientes. A N-hidroxilação, descrita anteriormente, e outras vias, como a mediada pela glutation sintetase, que é importante para remover metabólitos do organismo, podem estar envolvidas na patogênese da síndrome. A hidroxilamina tem sido postulada na patogênese desta síndrome provavelmente atuando como antígeno químico em uma reação auto-imune. Assim, pacientes com aumento na atividade de enzimas microssomais hepáticas ou com diminuição da atividade da glutation sintetase, ou ambos, poderiam estar mais predispostos a apresentar este efeito colateral. Idade avançada e doença hepática preexistente são fatores protetores.

A síndrome da dapsona se caracteriza por febre, mal-estar, erupção cutânea generalizada, linfadenopatia e hepatite. A lesão cutânea pode variar desde erupção maculopapular até necrólise epidérmica tóxica. A lesão hépática mostra um padrão misto colestático e hepatocelular. Os pacientes geralmente apresentam leucocitose, eosinofilia periférica e linfocitose atípica. Este estágio pode ser resolvido com a suspensão da droga, entretanto, em alguns pacientes, pode haver progressão para necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Steven-Johnson e até mesmo óbito tem sido relatado. O tratamento consiste na retirada da droga e as erupções exantemáticas costumam desaparecer com duas semanas. Embora não haja estudos controlados, há relatos de uso de corticosteróides em doses altas, com bons resultados no tratamento de casos graves desta síndrome. Como a dapsona pode ser encontrada por até 35 dias e anticorpos relacionados à droga possivelmente estejam envolvidos em sua patogênese, tempo prolongado de corticoterapia pode ser necessário. O curso da doença é variável, podendo ter mais de quatro semanas de evolução. Pacientes com síndrome de Steven-Johnson apresentam maior morbimortalidade. Há relatos de casos de hipotiroidismo ocorrendo alguns meses após esta síndrome.

Contra-indicações
A dapsona é contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade à droga, sendo rara a sensibilidade cruzada entre dapsona e outras sulfonamidas. Em pacientes com deficiência de G6PD deve ser utilizada com cautela. As doses para pacientes renais crônicos ou com insuficiência hepática ainda não foram totalmente estabelecidas.

Gestação
A dapsona atravessa a placenta e é excretada no leite, podendo causar hemólise no recém-nascido, devendo este efeito ser monitorado. Embora não tenha sido comprovada sua segurança na gravidez, há recentes séries relatando seu uso em gestantes com hanseníase e dermatose linear por IgA, sugerindo que possa ser utilizada na gravidez. Atualmente a dapsona é classificada como classe de risco C, em que estudos em animais revelaram efeitos adversos no feto, não havendo estudos controlados em mulheres, podendo ser ministrada somente após análise criteriosa do risco/benefício.

Interações medicamentosas
A rifampicina pode diminuir a meia-vida da dapsona por indução no metabolismo de enzimas hepáticas. Sulfonamidas e antimaláricos como a hidroxicloroquina podem piorar a hemólise causada pela dapsona e o uso concomitante com metotrexate também pode aumentar o risco de toxicidade hematológica. Recomenda-se não associar drogas que possam causar maior risco de hemólise ou discrasias sangüíneas.

Uso clínico

Como discutido anteriormente, a dapsona tem seu uso principal em dermatoses com infiltração neutrofílica. Foi aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para o tratamento de pacientes com dermatite herpetiforme (em largas séries, 95% a 97% dos pacientes com dermatite herpetiforme respondem à dapsona) e hanseníase.
As respostas a dapsona são variadas e se constitui como droga de primeira escolha naquelas doenças em que seu efeito é bem documentado como na dermatite herpetiforme, na dermatite bolhosa linear por IgA, no LES com erupção bolhosa e na hanseníase (em associação com outras drogas). Apresenta boa resposta também em casos de pênfigo, pênfigo cicatricial, pênfigo herpetiforme, pênfigo por IgA, epidermólise bolhosa acquisita, eritema elevatum, policondrite recidivante, picadas de aranhas e dermatose pustular subcorneal (doença de Sneddon-Wilkinson).

É uma alternativa ao tratamento nos casos de acne fulminans, LES cutâneo subagudo, micetoma, paniculite associada à deficiência de a-1-antitripsina, vasculite urticariforme e vasculite leucocitoclástica. Nas doenças em que a corticoterapia é a primeira opção terapêutica, a dapsona tem sido usada como um adjuvante.
Não é recomendada para o tratamento de acne vulgar, sarcoma de Kaposi, pênfigo vulgar, pioderma gangrenoso e psoríase pustulosa. Necessita ainda de estudos para avaliar sua eficácia em doença de Behçet, pênfigo bolhoso e lúpus discóide.

Geralmente, nos pacientes com qualquer dermatose inflamatória que responda ao uso da dapsona, esta resposta ocorre já nas primeiras 24-48 horas de tratamento, com um rápido recrudescimento dos sintomas se a terapia for interrompida abruptamente.

A maioria dos pacientes requer 100 a 200 mg/dia para adequado controle das lesões, com dose inicial de 100 mg/dia em dose única diária e ajuste posterior a cada duas semanas, de acordo com a resposta clínica e observação de efeitos adversos. Após controle da doença, a dose deve ser decrescida para a mínima dose efetiva, a fim de minimizar os efeitos colaterais.

Dapsona e lúpus

Há vários relatos de casos do uso da dapsona no lúpus com atividade cutânea. A dapsona tem sido administrada para o tratamento de lúpus com erupções bolhosas, lúpus agudo e subagudo e, até mesmo, no lúpus com manifestação sistêmica de leucopenia e trombocitopenia severas. Porém, a maioria das suas indicações provém de relatos ou séries de casos, não havendo estudos clínicos controlados e randomizados que comprovem sua eficácia e sua superioridade em relação a outras drogas.

Com relação ao lúpus bolhoso, é a droga de escolha, utilizada de forma isolada ou em combinação com corticóides. Há vários relatos de melhora dramática com uso da dapsona. Sirka et al. (2005) relataram o caso de duas pacientes com lúpus bolhoso tratadas com dapsona 100 mg/dia, sem intercorrências. Boa resposta com uso de doses mais baixas (25 a 50 mg/dia) também tem sido relatada por outros autores. Entretanto, a parada do uso da droga pode permitir o retorno das lesões. Apesar da sua eficácia comprovada, Alárcon et al. (1984) relataram caso de lúpus eritematoso bolhoso em que houve piora das lesões e rash cutâneo após o uso da droga.

Néri et al. (1999) relataram o caso de paciente com lesões cutâneas graves caracterizadas pela presença simultânea de lesões agudas, subagudas e discóides, envolvendo áreas expostas ao sol, que eram refratárias ao tratamento com cloroquina, hidroxicloroquina, corticóides e retinóides e obtiveram boa resposta ao tratamento com dapsona, em seguimento de apenas três meses.

Relatos de lúpus subagudo tratados com dapsona também são descritos em casos refratários a outras medicações. Fenton et al. (1986) relataram paciente com lúpus eritematoso subagudo tratado com sucesso com dose de apenas 25 mg/dia.

Em 1997, nosso grupo relatou a experiência com dez pacientes com LES e lesões cutâneas que não melhoraram com antimaláricos, fotoprotetores e prednisona em dose inferior a 20 mg/dia. Foi utilizada dapsona na dose de 100 mg/dia, com resultados pouco animadores. Apenas três pacientes apresentaram remissão das lesões cutâneas e quatro necessitaram sair do estudo, devido a efeitos colaterais. Dois pacientes apresentaram anemia hemolítica, um apresentou eritema polimorfo e outro apresentou síndrome de Steven-Johnson. Nenhum de nossos pacientes apresentou lúpus bolhoso. Concluímos que a dapsona não deve ser medicação de escolha para o tratamento de lesões cutâneas refratárias em pacientes com LES.

Lindskov (1986) relatou uma revisão de 33 pacientes com lúpus discóide sem doença sistêmica, tratados com dapsona por um período médio de cinco meses, em que somente 24% dos pacientes tiveram excelente resposta, 24% resposta parcial e 52% ausência de resposta. Somente seis pacientes desenvolveram efeitos colaterais necessitando interromper a droga. Os autores concluem que a dapsona pode ser uma alternativa ou uma droga a ser adicionada à hidroxicloroquina no tratamento do lúpus discóide.

Ujiie et al. (2006) fizeram revisão de dez casos da literatura e acrescentaram mais um relato de caso de lúpus cutâneo profundo tratado com dapsona 75 mg/dia. No caso relatado, o paciente evoluiu com anemia, que melhorou após redução da dose da droga para 50 mg/dia, sem prejuízo na boa resposta da lesão cutânea.

Desde 1988 tem sido relatados casos isolados de manifestações hematológicas do lúpus com melhora após tratamento com dapsona, com mecanismo de ação ainda desconhecido. Nishima et al. (1997) relataram caso de leucopenia e trombocitopenia em paciente com lúpus eritematoso sistêmico que melhoraram com dapsona.
Godeau et al. (1997) relataram 66 pacientes com púrpura trombocitopênica auto-imune tratados com dapsona com boa resposta em 50% dos casos.
Por outro lado, também há relatos de casos em que a dapsona possivelmente induziu a manifestações do lúpus. Vandersteen e Jordon (1974) descreveram o caso de paciente de 71 anos de idade com dermatite herpetiforme, que durante tratamento com dapsona, desenvolveu lúpus discóide. Os autores referem a possibilidade de lúpus ter sido induzido pela dapsona, pois houve melhora do quadro com a retirada da sulfona. Krauss et al. (1992) relataram o caso de uma paciente com lúpus eritematoso sistêmico com lesão discóide que, duas semanas após início da dapsona para tratamento das lesões cutâneas, desenvolveu a síndrome da dapsona, seguida de manifestações sistêmicas do lúpus, com piora das lesões cutâneas, úlceras orais, poliartrite e crises convulsivas, sugerindo a possibilidade da droga funcionar como fator desencadeante da atividade sistêmica da doença.

Com relação aos efeitos adversos da droga em pacientes com LES, também há alguns relatos na literatura de síndrome de hipersensibilidade à dapsona. Mok et al. (1996) relataram dois casos da síndrome com boa resposta ao uso de corticóide em um paciente. Outra paciente de 33 anos, que havia usado dapsona por quatro semanas para o tratamento de lesões cutâneas subagudas refratárias, evoluiu para insuficiência hepática aguda, sepse, síndrome de disfunção de múltiplos órgãos e sistemas e óbito. Christiansen et al. (1999) relatam caso em que houve boa resposta ao tratamento com corticóide para síndrome.

Mok et al. (1998) revisaram os efeitos tóxicos da dapsona em 15 pacientes com doenças reumatológicas, com média de 25 anos de idade, tratados com dapsona em clínicas de reumatologia em Hong Kong. Dez pacientes tinham LES ou condições lúpus-like, um paciente lúpus cutâneo subagudo, dois pacientes artrite reumatóide, um paciente síndrome de Sjögren primária e um paciente vasculite sistêmica. Todos os pacientes apresentavam algum tipo de processo inflamatório cutâneo, como a lesão do lúpus cutâneo, vasculite cutânea, pioderma gangrenoso ou epidermólise bolhosa. A droga foi efetiva em seis pacientes, parcialmente efetiva em quatro e sem efeito em cinco casos. Evidenciaram como efeitos colaterais mais comuns hepatite (26% dos pacientes), hemólise (13% dos pacientes) e dermatite exfoliativa (13% dos pacientes). Síndrome da dapsona também foi vista em três (20%) dos pacientes e todos estavam em uso de 50 mg/dia de dapsona. Apesar destes efeitos colaterais, os autores consideram a dapsona como uma droga de segunda linha efetiva no tratamento de lesões de pele refratárias.

Dapsona e outras doenças reumáticas

A maioria dos artigos consta de séries e relatos de casos, não havendo consenso quanto a sua real aplicabilidade.

Na doença de Behçet, em relatos e séries de casos, parece ser uma droga eficaz nos casos de aftas persistentes, não sendo, entretanto, recomendada para tratamento de manifestações oculares ou cutâneas graves da doença, necessitando ainda de estudos controlados para comprovação de eficácia clínica.

A dapsona sozinha ou em combinação com outras drogas também tem sido relatada como útil em muitos casos de vasculite urticariforme, mas também com relatos de falhas terapêuticas. Há poucos relatos de casos do uso da dapsona com sucesso em pacientes com vasculite leucocitoclástica.

Desde 1976, quando Martin et al. e Barranco et al. descreveram dois casos de policondrite recidivante tratados com dapsona, vários outros relatos de casos têm sido descritos com sucesso, embora também casos de falha sejam descritos. Por ser doença rara, de apresentação heterogênea e com taxas de recorrência imprevisíveis, não há evidências comprovando a eficácia da dapsona nesta moléstia.

Seu uso também foi descrito por Cohen (2002) no tratamento de dois casos de pacientes com manifestações cutâneas da dermatomiosite que foram refratários ao tratamento com prednisona, hidroxicloroquina, quinacrina, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida e micofenolato de mofetil.

Martin e Jarret (2004) relataram ainda caso de pápulas reumatóides em paciente com artrite reumatóide refratária ao tratamento tópico e sistêmico tratadas com dapsona 50 mg/dia com resolução completa das lesões em seis semanas.

Precauções

O mais importante para tentar minimizar a toxicidade associada a dapsona é a avaliação adequada do paciente antes de iniciar o tratamento. Deve-se avaliar o paciente quanto a doenças cardiopulmonares, pela possibilidade de anemia hemolítica ou metaemoglobinemia poderem agravar o quadro. O nível de G6PD deve ser considerado em muitos pacientes que irão se submeter ao tratamento com dapsona, porém pode ter resultado falso-negativo naqueles com reticulócitos elevados e nos heterozigotos. Sua ocorrência é maior em afro-americanos. É recomendado ter hemograma, função renal e enzimas hepáticas antes do tratamento.

É uma droga que deve ser evitada em casos de anemia, porfiria, deficiência de G6PD, alergias aos compostos de sulfa e na vigência de doenças hepáticas.

Não existem consensos sobre o acompanhamento durante o tratamento com dapsona, as recomendações variam de autor para autor. Hemograma completo deve ser realizado semanalmente ou mensalmente durante os primeiros três meses e, após este período, a cada três ou quatro meses. Outros autores sugerem que o hemograma deva ser feito semanalmente no primeiro mês, a cada duas semanas nos próximos dois meses e depois a cada três meses. Avaliação de função renal, transaminases e função hepática devem ser feitos a cada três a seis meses. Níveis de metaemoglobinemia devem ser mensurados somente nos pacientes que apresentem suspeita de metaemoglobinemia, como cianose, tonturas, fadiga, cefaléia ou sintomas cardiovasculares. Anemia, doenças renais ou hepáticas devem ser acompanhadas clínica e laboratorialmente.


Figura 2 - Antes da dapsona.

Relato dos casos

Apresentamos a seguir o relato de dois casos, com desfechos diferentes.

Caso 1
Paciente do sexo feminino, 28 anos, com diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico (LES) há ± 4 anos (eritema malar, fotossensibilidade, artrite, leucopenia, FAN pontilhado grosso 1/320 e anti-Sm positivo). Admitida na enfermaria de Reumatologia do Hospital São Paulo referindo que há um mês, estando em uso de difosfato de cloroquina, prednisona e azatioprina, vem apresentando eritema e prurido em face, metade superior do tórax e membros superiores que evoluíram com vesículas e crostas. Já havia sido tratada com duas aplicações em nível ambulatorial de 1 grama IV de solumedrol com intervalo de uma semana, com melhora parcial do eritema e prurido. Entretanto, após dez dias da última aplicação, voltou a apresentar piora do eritema e do prurido, além do surgimento de pústulas em tórax e membros superiores, aumento das lesões crostosas e aparecimento de lesões maculopapulares em abdome e membros inferiores (Figura 2). Nos quatro dias que antecederam a internação, refere febre diária (38 a 39°C), com calafrios, que cessava com uso de paracetamol. Ao exame físico: regular estado geral de saúde, hipocorada (1+/4+), desidratada (2+/4+). Pele com eritema em face, tronco e membros superiores com presença de crostas melicéricas e pústulas em face, pescoço, tórax e braços; lesões eritematosas em membros, tronco e face, indolores, algumas sobrelevadas e que não desapareciam à digitopressão; máculas e pápulas eritematosas em abdome e membros inferiores.


Exames laboratoriais da admissão mostraram hemoglobina 11,8 g/dl com normocitose e normocromia; leucócitos 3.200 /mm3 com 480 linfócitos; velocidade de hemossedimentação 40 mm; função renal, eletrólitos e transaminases normais; urina 1 sem alterações. FAN 1/320 pontilhado grosso, ENA negativo, anticardiolipina IgG e IgM negativos, fator reumatóide negativo. Citologia para pesquisa viral em lesões de pele negativa. Feito diagnóstico de LES com atividade cutânea e infecção secundária foi retirada a azatioprina e aumentada a prednisona para 60 mg/dia e iniciado cefalotina para tratamento de infecção cutânea. Não havendo melhora do quadro e com crescimento de Salmonella sp. na hemocultura, foi substituída cefalotina por cefepime e associado dapsona 100 mg/dia, no 5º dia da internação. A coprocultura, urocultura e cultura de secreção cutânea foram negativas. Ultra-sonografia de abdome e ecocardiograma foram normais. A paciente evolui com melhora importante das lesões cutâneas após primeiras 24 horas de mudança no tratamento (Figura 3). Biópsia de pele de lesão em membros superiores, realizada na admissão, foi compatível com eritema polimorfo.

Este parece ser um caso típico de coexistência de atividade da doença (que iniciou há um mês) com infecção secundária, provavelmente após o uso de solumedrol intravenoso, levando à piora do quadro. Em vigência de processo infeccioso e na falta de resposta ao uso de corticosteróide, a opção por associar dapsona parece ter sido acertada, em vista da rápida melhora das lesões cutâneas.

A associação de lúpus discóide, agudo, subagudo ou sistêmico e eritema multiforme em pacientes com anti-SjT (anti-Ro) e fator reumatóide positivos é denominada síndrome de Rowell. Foi descrita por Scholtz em 1922 e, em 1963, Rowell et al. acrescentaram seus achados laboratoriais. As lesões típicas da síndrome de Rowell são compatíveis com eritema multiforme, o qual tende a poupar mucosas e se caracteriza por inúmeras lesões. Nossa paciente não apresentava fator reumatóide nem anti-Ro positivos durante a piora da lesão cutânea. Entretanto, há relatos de casos na literatura de síndrome de Rowell em que estes anticorpos podem ser negativos. Alguns elementos podem auxiliar na diferenciação entre lúpus com lesões bolhosas e síndrome de Rowell (Tabela 1).

Caso de lúpus cutâneo e eritema multiforme semelhante ao presente caso foi relatado por Zeitouni et al. (2000) com boa resposta ao uso da dapsona. Diferente do autor que definiu a síndrome original, estes propõem critérios maiores e menores para o diagnóstico da síndrome de Rowell, sendo necessário a presença dos três critérios maiores e pelo menos um critério menor (Tabela 2).


Figura 3 - Após início da dapsona.




Fonte: Zeitouni NC et al. Br J Dermatol. 2000; 142: 346.


Figuras 4 - Lúpus bolhoso com infecção secundária, com distribuição em área exposta ao sol.

Caso 2
Paciente de 28 anos, sexo feminino, foi admitida na enfermaria de Reumatologia do Hospital São Paulo devido a lesões bolhosas e queda do estado geral há dez dias. Há cinco anos vinha sendo acompanhada com o diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico por lesão malar, lúpus discóide, fotossensibilidade, FAN positivo 1/320 pontilhado fino, anti-Ro e anti-La positivos e estava em uso regular de azatioprina 100 mg/d, prednisona 20 mg/d e difosfato de cloroquina 250 mg/d. Ao exame apresentava estado geral regular, desidratada (+/4+), com lesões cutâneas bolhosas crostosas com pus e odor fétido, algumas com sangramento (Figura 4). Exames laboratoriais realizados há um mês mostravam hemograma normal, VHS 07, creatinina 0,9 g/dl, TGO 42 e TGP 62. Na internação foi feito diagnóstico de LES com atividade (lúpus bolhoso) e infecção secundária das lesões cutâneas. Após a instituição da antibioticoterapia com cefalotina e medidas de fotoproteção, foi suspensa a azatioprina e prescrita dapsona. Exames laboratoriais da admissão: hemoglobina 11,6 (normocrômica, normocítica), leucócitos de 4.900 cél/mm3, sem desvio para esquerda, 1.421 linfócitos/mm3 e 243.000 plaquetas/mm3. VHS 10, creatinina 0,7 mg/dl, TGO 87 UI, TGP 126 UI. Com cinco dias de internação a hemocultura mostrou crescimento para S. aureus oxa-resistente, sendo substituído o antibiótico por vancomicina. Devido ao aumento das enzimas hepáticas no décimo dia, a dapsona foi suspensa e após controle da infecção, foi instituída pulsoterapia com metilprednisolona por três dias com melhora do quadro.


Ambos os casosapresentavam lesõescutâneas, com infecção secundária, sendo que a primeira paciente apresentou melhora com a introdução da dapsona, enquanto a segunda não havia apresentado melhora evidente e desenvolveu hepatotoxicidade, necessitando suspensão da mesma. Nos dois casos, a introdução de antibioticoterapia adequada (dirigida pela cultura) foi fundamental para o controle da infecção associada, contribuindo para a melhora clínica.




Bibliografia
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