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Lúpus eritematoso sistêmico e gestação
Emilia Inoue Sato
Professora titular de Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp

Unitermos: Lúpus eritematoso sistêmico, gestação

Numeração de páginas na revista impressa: 66 à 71

Por acometer principalmente mulheres jovens, o binômio lúpus e gestação é relativamente comum, e, em razão de possíveis complicações maternas e fetais, a gestação em pacientes com LES deve ser considerada de alto risco. Neste artigo, abordaremos alguns aspectos relacionados à fertilidade, à anticoncepção e à interação materno-fetal, avaliando os possíveis efeitos da gestação na doença materna e os efeitos da doença no desenvolvimento e prognóstico fetal.

Fertilidade em pacientes com LES

A fertilidade em pacientes com LES em geral é considerada semelhante à da população, exceto nas que fizeram uso de ciclofosfamida e evoluíram com insificiência ovariana. Infertilidade temporária é referida em pacientes que fazem uso de doses altas de corticosteróides ou estão com a doença muito ativa. Em um estudo, anticorpos contra o corpo lúteo foi encontrado em cerca de 1/5 das pacientes com LES, o que pode contribuir para a infertilidade temporária destas pacientes. A menopausa precoce também ocorre com maior freqüência em pacientes com LES, o que pode causar infertilidade mais precoce nestas pacientes.

Quanto à ciclofosfamida, é reconhecida que a dose cumulativa de ciclofosfamida e a idade da paciente por ocasião do início do tratamento, são fatores de risco independentes para a insuficiência gonadal. Quanto maior a dose cumulativa e a idade, maior a chance de insuficiência gonadal.

O planejamento familiar é altamente recomendado em pacientes com LES, pois a gestação em fase ativa da doença aumenta o risco de piora da doença materna e está associado a pior prognóstico fetal, principalmente na vigência de glomerulonefrite ativa.

Orientação anticoncepcional

Estudos não controlados e relatos de casos das décadas passadas sugeriram que o uso de anticoncepcionais orais com estrógenos, em pacientes com LES, causasse exacerbação da doença. Na década de 80, Jungers et al., estudando pacientes com nefrite lúpica, demonstraram que o uso de anticoncepcionais orais contendo estrógenos na dose de 30 a 50 mg de etinilestradiol causava, significativamente, maior número de reativação da doença, quando comparado ao uso de anticoncepcionais com progestágenos. Entretanto, mais recentemente, alguns estudos têm mostrado que o uso de anticoncepcionais mais modernos, contendo pequenas doses de estrógenos (< 35 mg), as chamadas minipílulas, são bem toleradas e não estão associadas a aumento significante de atividade do LES em paciente que estejam com a doença inativa. Anticoncepcionais com estrógenos são contra-indicados em pacientes com doença ativa, devido à possibilidade de piorar a atividade da doença e com anticorpos antifosfolípides ou com antecedente de tromboembolismo e/ou enxaqueca, pela possibilidade de complicações trombóticas.

O uso de anticoncepcionais contendo somente progesterona, por via oral diária ou injetável a cada três meses, não mostrou associação com risco aumentado de atividade de doença, mas, estão associados à maior freqüência de efeitos colaterais ginecológicos, como mastodínea e irregularidade menstrual. Outra opção para aquelas que querem fazer anticoncepção por período mais prolongado é o uso de implante subdérmico de levonorgestrel, entretanto, deve-se tomar cuidado com infecção local.

Métodos de barreira como o condon ou diafragma, associado à espermaticidas, são considerados seguros e efetivos, desde que haja colaboração do casal.

Em pacientes selecionados pode-se fazer uso de dispositivo intrauterino, mas requer muita cautela, por aumentar o risco de sangramento, infecções e até mesmo de perfurações. Pode ser indicado em pacientes sem infecção geniturinária freqüente, sem uso de imunossupressores, e, com dose mínima ou sem corticosteróides.

Interação gestação e lúpus

Tanto a gestação pode influenciar a evolução da doença materna quanto o LES pode influenciar o desenvolvimento e prognóstico fetal.

Efeito da gestação na doença materna

Embora existam muitos estudos avaliando o efeito da gestação na evolução do lúpus, alguns estudos apresentam resultados contraditórios.
As séries de casos publicados na década de 50 mostravam que 60% das pacientes com LES apresentavam atividade da doença durante a gestação, com óbito materno em torno de 17%. Assim, a orientação médica desse período era de se contra-indicar a gravidez em pacientes com LES.

Entretanto, estudos realizados nas últimas duas décadas têm mostrado que a gestação em mulheres com LES é possível e com bons resultados, desde que ocorra em fase inativa da doença e tenha manejo adequado.

As diferenças observadas nos estudos que avaliam prognóstico materno e fetal em pacientes com LES pode ser devido às diferenças no desenho do estudo, heterogeneidade da doença, na falta de uniformidade na definição da atividade da doença (confundindo algumas alterações própria da gestação, com sinais de atividade da doença) e em fatores culturais e socioeconômicos.

Do ponto de vista imunológico, a gestação representa um período de maior vulnerabilidade da paciente com lúpus. Para prevenir a rejeição do feto, há uma adaptação do sistema imune materno, levando a um perfil Th2, com aumento de expressão de citocinas IL-10 e IL-4, que também estão envolvidos na patogênese do LES. A importante alteração hormonal observada na gestação e a presença de antígenos fetais de origem paterna também são fatores que podem contribuir para o aumento de risco de atividade da doença em gestantes com LES.

Os estudos realizados nas últimas décadas têm desenhos mais adequados e, de modo geral, têm mostrado que, embora o número de atividade em gestantes seja maior do que a encontrada em lúpicas não gestantes, habitualmente a atividade é leve e pode ser bem controlada.

Estudos da década de 80 mostraram que 21% a 60% (média de 33%) das pacientes apresentaram atividade do lúpus durante a gestação e 2% a 42% (média 17%) apresentaram atividade da doença no período pós-parto. A mortalidade materna foi referida em cerca de 2% das gestantes com nefrite lúpica e cerca de 12% das gestantes tiveram o início do lúpus durante a gestação.

Os estudos da década de 90 mostraram que mais de 90% das gestantes engravidaram em fase inativa da doença e a média de atividade da doença foi de 43,6%. Somente dois óbitos (0,26%) foram referidos entre 765 gestantes avaliadas neste período.

Apenas cinco estudos avaliaram prospectivamente a freqüência de atividade da doença em lúpicas gestantes e não gestantes. Nos estudos de Wong et al, Petri et al. e de Ruiz-Irastorza et al. foram observados números de atividades significativamente maiores nas gestantes quando comparadas às não gestantes. Entretanto, nos estudos de Mintz et al e Lockshin et al, não foram encontradas diferenças significativas de número de atividade entre lúpicas grávidas e não grávidas.

Diagnóstico diferencial entre alterações relacionadas à gestação e atividade do LES

Algumas alterações que podem ocorrer na gestante podem ser confundidas com atividade do lúpus, portanto a análise deve ser cuidadosa, antes de se tomar conduta para o tratamento do lúpus.

Lombalgia e leve edema de joelhos podem ocorrer na gestante, sem significar atividade da doença.
Alopecia durante a gestação e no pós-parto pode ocorrer devido às flutuações dos níveis de estrogênio, e, nem sempre significam atividade do lúpus.

O cloasma gravídico não deve ser confundido com a lesão em vespertílio, que habitualmente afeta o dorso do nariz e poupa a região nasolabial e pode ser macular, papular ou formar placas e geralmente são eritematosas.

A freqüência cardíaca no repouso pode aumentar até 90 bpm, podendo ocorrer leve sopro sistólico na gestante, devendo ser diferenciada de atividade do lúpus.

Durante a gestação, o aumento do fluxo glomerular causa aumento do clearence de creatinina, com redução dos níveis séricos de uréia e creatinina, mas pode aumentar em até 30% a proteinúria preexistente. Aumentos maiores de proteinúria devem ser imputados à reativação da doença.

Queixa de diminuição da capacidade inspiratória e hiperventilação pode ocorrer na gestação normal, mas dor torácica do tipo pleurítica sugere atividade do lúpus.

O aumento de volume intravascular de até 50% na gestação pode causar anemia leve por hemodiluição. Deficiência de ferro também pode contribuir para a anemia. Plaquetopenia leve entre 100.000 e 150.000/mm3 pode ocorrer devido ao aumento de turnover plaquetário, portanto a plaquetopenia deve ser analisada dentro de todo o contexto clínico e laboratorial antes de se atribuir à atividade do lúpus.

A velocidade de hemossedimentação aumenta na gestação, devido ao aumento de proteínas séricas, sobretudo do fibrinogênio, podendo chegar a 40 mm/1a hora e não deve ser considerado como marcador de atividade inflamatória devido ao lúpus.

Durante a gestação, normalmente, ocorre aumento dos níveis de complemento, portanto quedas dos níveis de C3 e C4 podem ser valorizadas como sendo por atividade da doença.

Em resumo:

1) A probabilidade de ativação do LES em gestantes é de 40% a 50% durante a gravidez e no período pós-parto;
2) Embora a maioria das atividades seja descrita como leve, 10% a 20% das gestantes poderão apresentar atividade grave do lúpus;
3) Maior risco de exacerbação da doença ocorre nas pacientes que estão com doença ativa na época da concepção ou nos três a seis meses precedentes. A chance de atividade é menor nas que engravidam com a doença inativa por no mínimo seis meses;
4) Pacientes com LES tem maior risco de apresentarem pré-eclâmpsia e hipertensão induzida pela gravidez;
5) Cerca de 20% das pacientes com LES iniciam a doença durante a gestação ou no período pós-parto;
6) A maioria dos autores não recomenda o uso profilático de corticosteróides para evitar atividade da doença, mas, o seguimento rigoroso é indicado para o pronto início do tratamento, caso haja algum indício de atividade da doença.

Nefrite lúpica e gestação

A revisão da literatura realizada por Kitridou, em 2001, avaliando 205 gestações em pacientes com nefrite lúpica, mostrou reativação da doença em 7% a 66%, com média de 32%.

Entre as 83 pacientes que engravidaram com a doença ativa, 56,5% apresentaram exacerbação da doença e 38% tiveram pré-eclâmpsia. Entre as 163 pacientes que engravidaram com a doença inativa, exacerbação foi observada em 14,4% e pré-eclâmpsia em 14%.

Insuficiência renal transitória foi observada em 0% a 37% das gestantes com nefrite lúpica, chegando a 50% entre as que engravidaram na fase ativa da doença. Insuficiência renal terminal foi relatada em 0% a 21% das gestantes com nefrite.

Hipertensão arterial preexistente e a presença de anticorpos antifosfolípides são os dois maiores fatores de risco para o desenvolvimento de pré-eclampsia. Assim, recomenda-se que pacientes com nefrite lúpica e hipertensão recebam, profilaticamente, aspirina em baixa dose a partir da 10a semana de gestação, independente da presença de anticorpos antifosfolípides.

Pacientes que iniciaram o lúpus com comprometimento renal durante a gestação podem ter evolução tormentosa e devem ser cuidadosamente acompanhadas. A hemodiálise deve ser instituída mais precocemente na gestante lúpica, quando os níveis de uréia for igual ou maior a 50 mg/dL.
Em pacientes com nefrite lúpica ativa, sobretudo com glomerulofrite proliferativa, com síndrome nefrótica, hipertensão arterial moderada ou grave e creatinina sérica igual ou maior que 2 mg/dL, está contra-indicada a gestação.

Toda gestação em paciente com nefrite lúpica, mesmo na fase inativa da doença, deve ser considerada de alto risco e requer um seguimento cuidadoso por parte do reumatologista e do obstetra.

Orientações de manejo durante a gestação em pacientes com lúpus

1) A paciente deve estar com a doença inativa por no mínimo 6 meses, idealmente 12 meses, antes da gestação e estar ciente dos riscos e da necessidade de seguimento cuidadoso por parte do reumatologista e do obstetra.
2) No início da gestação fazer uma reavaliação, revendo critérios de atividade e gravidade da doença. Os exames laboratoriais incluem: hemograma, função hepática, dosagem de complemento e frações, anticorpo anti-DNA, anti-Ro anti-La e exame do sedimento urinário, glicemia, uréia, creatinina e anticorpos antifosfolípides.
3) Seguimento mensal com o reumatologista no primeiro trimestre e depois a intervalos menores de duas a três semanas e controle da pressão arterial a intervalos menores, se possível, para pacientes com nefrite lúpica.
4) Exames laboratoriais: hemograma, sedimento urinário, creatinina e uréia a intervalos mensais e dosagem de frações do complemento (C3 e C4) e pesquisa de anticorpos anti-DNA a cada trimestre.

Tratamento da atividade da doença durante a gestação

Assim que se diagnosticar atividade do lúpus durante a gestação, a terapia deve ser prontamente instituída.

Corticosteróides
Prednisona e prednisolona são considerados seguros na gestação. (categoria B). Devem ser prescritos na dose necessária para o controle da atividade da doença. Apenas 10% da dose de prednisona e prednisolona chegam ao feto, pois a maioria é inativada pela 11-hidroxigenase placentária. Por outro lado, a dexametasona e a betametasona são classificados na categoria C pelo FDA, pois sofrem menor ação enzimática. Em diversos estudos não se provou efeito teratogênico de corticosteróides em humanos, embora sejam descritos casos de lábio leporino em modelos animais. São relatados aumento de risco de retardo de crescimento intra-uterino e baixo peso ao nascer em gestantes em uso de corticosteróide. Além disso, parece que os corticosteróides estão associados à rotura precoce de membrana placentária e parto prematuro.

Antiinflamatórios não hormonais
Devem ser evitados no primeiro trimestre (categoria D), mas são classificados na categoria B nas demais fases da gestação. Dose alta de AINH deve ser evitada nas últimas duas a quatro semanas da gestação devido à possibilidade de causar fechamento precoce do ducto arterioso, prolongamento do trabalho de parto e facilitar sangramento materno e fetal. Aspirina em dose baixa deve ser prescrita profilaticamente para pacientes com risco de desenvolver pré-eclâmpsia. Os coxibes não devem ser prescritos na gestação.

Antimaláricos
Classificados na categoria C, o uso de hidroxicloroquina tem sido relatado como seguro em alguns estudos. Diante da paciente lúpica que engravida em uso de hidroxicloroquina, deve ser avaliado o benefício de sua manutenção, devido ao risco de atividade da doença com a retirada da droga e o mínimo risco atribuído ao seu uso.

Imunossupressores
Entre os imunossupressores utilizados em pacientes com LES, a ciclosporina e o micofenolato mofetil são classificados como C e a azatioprina e a ciclofosfamida são classificados como D, pelo FDA. Entretanto, a experiência com pacientes transplantadas renais mostrou que a azatioprina é considerada relativamente segura em gestantes, sobretudo após o primeiro trimestre da gestação, sendo uma alternativa de tratamento para os casos graves de atividade lúpica, não responsivos à corticoterapia.

Efeito do LES na gestação

O prognóstico de fetos de gestantes com LES é muito variável, na dependência da gravidade da doença materna, da presença ou não de anticorpos associados ao lúpus neonatal e à síndrome antifosfolípide e ao uso de drogas com potencial teratogênico ou que possam influenciar na evolução da gestação.

Abortos espontâneos
A média de abortos espontâneos em pacientes com LES é estimada em 15%, enquanto na população em geral é estimada em 7% a 12,5% das gestações.
Como a causa mais freqüente de perda fetal antes da 10a semana é de natureza hormonal ou cromossomal, na prática clínica deve-se pesquisar anticorpos antifosfolípides ou lúpus subclínico como causade perda fetal apenas quando houver duas ou três perdas fetais antes da décima semana de gestação, uma única perda antes da décima semana, com um exame prévio de ultra-som mostrando feto aparentemente normal, ou, quando qualquer perda ocorrer em paciente com outras manifestações sugestivas de LES ou de síndrome antifosfolípide.

Óbito intra-uterino
A taxa de óbito intra-uterino em pacientes com LES é maior do que na população geral, variando de 0% a 12% em estudos da década de 90, com uma média de 4,3%. As maiores taxas foram referidas em pacientes com nefrite lúpica e com síndrome antifosfolípide. Num estudo da Holanda a taxa de óbito intra-uterino em pacientes com LES foi de 5,1%, enquanto na população geral foi estimado em 0,6%.

Óbito neonatal
A taxa de óbito neonatal estimada em pacientes com LES é de 1%, enquanto na população normal norte-americana é de 0,5%. A maioria dos óbitos neonatais está relacionada à extrema prematuridade e alguns casos ao lúpus neonatal, com bloqueio cardíaco congênito.

Perda fetal
A perda fetal, dada pela soma dos abortamentos e óbitos intra-uterinos pode estar associada a anticorpos antifosfolípides, atividade da doença e nefrite lúpica.

Síndrome antifosfolípide secundária ao LES

A síndrome antifosfolípide (SAF) é uma enfermidade caracterizada por trombofilia adquirida, podendo estar associada a complicações obstétricas, na presença de anticorpos antifosfolipídeos. Os eventos trombóticos são recorrentes e podem ocorrer em qualquer leito vascular, acometendo artérias, veias ou a microcirculação. As complicações obstétricas incluem abortos de repetição, óbito fetal ou parto prematuro por eclâmpsia, pré-eclâmpsia grave ou à insuficiência placentária.

Em revisão de dados da literatura, Kitridou & Goodwin referiram que perda fetal ocorria em cerca de 48% de pacientes com LES e LES-like na presença de anticorpos antifosfolípides e apenas em 9% das pacientes sem estes anticorpos.

Fatores de risco para perda fetal incluem: presença de anticoagulante lúpico, altos títulos de anticorpos anticardiolipina, isoladamente ou em combinação com anticoagulante lúpico e antecedente de perda fetal.

Tratamento para prevenção de perda fetal em pacientes com síndrome antifosfolípide

Perda fetal é relatado em 76% a 100% das gestações em pacientes com síndrome antifosfolípide, com média de 7,9% de nativivos em análise de diferentes séries da literatura, sem tratamento.

Diversos esquemas terapêuticos têm sido propostos, com melhora do prognóstico fetal e uma média de 70% de nativivos, variando de 28% a 100%.
A revisão sistemática da literatura, publicado em 2004, por Lassere e Empson, avaliando os ensaios clínicos randomizados para a síndrome antifosfolípide obstétrica, mostrou que os maiores problemas com os estudos eram o pequeno tamanho de amostra, a heterogeneidade de critérios de inclusão e das variáveis avaliadas e a falta de definição do endpoint. Os autores concluíram que, embora a associação de dose baixa de aspirina e heparina sejam recomendadas para o tratamento da síndrome antifosfolípide obstétrica, estas recomendações têm fracas evidências e que não há evidências que suportem a indicação de imunoglobulina intravenosa ou de prednisona. Finalizam o artigo mostrando a necessidade de estudos cooperativos randômicos, controlados, cegos e com grupo placebo, com pacientes estratificados em diferentes níveis de risco.

Até o momento, a maioria dos autores recomenda o uso de heparina não fracionada (5.000 UI de 12/12 horas) associada à aspirina (75-100 mg/dia) para a prevenção da morbidade gestacional. Esta associação deve ser iniciada assim que for detectado teste de gravidez positivo. Em pacientes que utilizam heparina não fracionada, cronicamente, é necessário associar carbonato de cálcio 1.250 mg/dia e colecalciferol (400-800 UI/dia), para evitar os efeitos deletérios da heparina sobre a massa óssea.

Nas gestantes com síndrome antifosfolípide, com antecedente de trombose vascular, a dose da heparina não fracionada deve ser individualizada e ser aproximadamente de 10.000 UI de 12/12 horas. Nestes casos, pode se utilizar o TTPa ou os níveis de anti-fator Xa (0,1-0,3 unidades/ml) como guia do nível de anticoagulação. Em alguns serviços, em mulheres com SAF e trombose prévia, utiliza-se o anticoagulante oral (warfarin), da 14ª à 34ª semana de gestação, mas esta medicação deve ser prescrita com cautela, devido a sua teratogenicidade.

Recentemente, heparina de baixo peso molecular vêm sendo utilizada nas gestantes com SAF, com as vantagens de ter meia-vida mais longa, permitindo uma única aplicação diária, ter resposta mais previsível e causar menos osteoporose e menos trombocitopenia. Recomenda-se também o uso de cálcio e vitamina D, profilaticamente. As heparinas de baixo peso molecular mais utilizadas são a nadroparina, enoxaparina e a dalteparina, mas infelizmente, em nosso meio, o alto custo é um fator limitante para seu uso.

Lúpus neonatal

O lúpus neonatal é uma manifestação decorrente da passagem transplacentária de auto-anticorpos maternos (anti-Ro/SSA e anti-La/SSB e mais raramente anti-U1-RNP), podendo ocasionar bloqueio cardíaco congênito, lesões cutâneas, citopenias e mais raramente hepatopatias nos fetos e recém-nascidos.

A incidência do bloqueio cardíaco congênito na população geral é estimado em 1/20.000 nativivos e nas gestantes com LES e anticorpos anti Ro/SS-A, varia de 1,5% a 25%, com média de 7,2%. A taxa de mortalidade dos fetos com bloqueio cardíaco congênito é de 19%, sendo que em cerca de um quarto os óbitos ocorrem no período intra-uterino. Recomenda-se rigorosa monitorização com ecocardiografia fetal a partir da 16a semana, em gestações de mães com anticorpo anti-Ro, sobretudo nas que já tiveram filhos com bloqueio cardíaco congênito, para um diagnóstico precoce e início de terapia com dexametasona.

A gravidez em pacientes com LES deve ser considerada de alto risco e requer seguimento por profissionais (reumatologistas e obstetras) habituados a tratar estes casos. Feto de baixo peso e prematuridade ocorrem na maioria dos casos de gravidez em mulheres com LES. Um adequado atendimento por neonatologistas experientes e UTI neonatal bem equipada é fundamental para a sobrevida dos recém-nascidos de mães com LES.

Concluímos que pacientes com LES, em fase inativa, que não estejam utilizando drogas contra-indicadas na gestação podem ter uma gravidez bem-sucedida, entretanto, o acompanhamento periódico é mandatório, e, a gestação em pacientes com LES deve ser considerada gestação de alto risco.




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