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Atualização
Revisões sistemáticas em Cardiologia
Systematic overviews in Cardiology


Otávio Berwanger
Hélio Penna Guimarães
Álvaro Avezum
Centro Coordenador Brasileiro de Estudos Clínicos - Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - São Paulo, SP.
Endereço para correspondência: Av. Dante Pazzanese, 500 - CEP 04012-909 - São Paulo - SP - E-mail: avezum@yahoo.com
Recebido para publicação em 04/2005. Aceito em 06/2005.

Unitermos: revisões sistemáticas, Cardiologia.
Unterms: systematic overviews, Cardiology.

Numeração de páginas na revista impressa: 79 à 82

A disponibilidade de evidências úteis da literatura médica deve ser um componente integral da tomada de decisão médica. Caso um tratamento seja superior a outro, é preciso que saibamos, de forma a poder oferecer este tratamento aos pacientes. O esforço para identificar melhores exames e tratamentos nunca foi tão intenso e nossos pacientes e seus familiares esperam que possamos oferecer a eles o resultado proveniente desse esforço. Infelizmente, é fácil passar despercebida a melhor alternativa disponível para o tratamento de nossos pacientes devido à alta velocidade com que cresce o volume de publicações médicas. É difícil saber ao certo o número de estudos randomizados publicados, mas se acredita que hajam centenas de milhares(1-6).

Organizar a vasta quantidade de informações sobre terapêutica médica, de modo útil e eficiente, é um desafio para todos aqueles envolvidos na prática clínica. Os estudos randomizados constituem o método mais confiável para comparar o efeito de tratamentos(1-4). Contudo, freqüentemente, existe mais de um estudo randomizado sobre o mesmo tópico, muitas vezes com resultados conflitantes. Na maior parte dos casos isso se deve ao fato de que mesmo estudos randomizados podem não responder, confiavelmente, questões específicas devido à fraqueza metodológica no planejamento ou, mais comumente, pelo fato de não serem amplos o suficiente para detectar diferenças moderadas, mas clinicamente importantes, que podem realisticamente ser esperadas. Revisões dos resultados da pesquisa clínica se tornaram essenciais para que os médicos possam manusear a inundação crescente de informações, veiculadas por via escrita ou eletrônica, como também identificar áreas potencialmente fecundas para novas investigações científicas.

Apesar da utilidade das revisões, existe um amplo espectro separando-as, podendo variar desde narrativas anedóticas de revisão até revisões sistemáticas de estudos bem conduzidos com poder estatístico adequado. Outra maneira de analisar o amplo espectro entre as diferentes revisões poderia ser através da categorização como confiáveis e não confiáveis, robustas e fracas, modificadoras da prática clínica e fatores de confusão.

A realização de revisões sistemáticas implica em treinamento formal na área em questão, não apenas no que diz respeito à execução, mas, principalmente, à correta interpretação dos resultados e conhecimento das limitações inerentes e/ou potenciais do método. Discutiremos, a seguir, de maneira prática e baseada em fundamentos metodológicos, influenciadores da prática clínica. Acreditamos que conhecimento epidemiológico e habilidade metodológica são igualmente imprescindíveis à formação médica, como também assinalamos que estes conhecimentos somente atingem seu objetivo quando aplicados diretamente à prática clínica, influenciando a decisão médica no manuseio diário dos pacientes.

Histórico
De maneira sucinta, nos anos 70, psicólogos chamaram atenção para a necessidade de sistematização das etapas necessárias para minimizar erros sistemáticos (viéses) e aleatórios (acaso) nas revisões da pesquisa científica. Em 1987, Yusuf e Peto salientaram a necessidade de revisões sistemáticas de estudos randomizados como uma abordagem para obtenção de respostas clinicamente significativas(5-6). Também em 1987, Mulrow endereçou o problema da qualidade pobre das revisões de estudos clínicos(7). Em 1988, Oxman e Guyatt publicaram as diretrizes para auxiliar os leitores na avaliação críticadas revisões sistemáticas, referentes à validade, resultados e aplicabilidade(8).

Conceito
Apesar dos termos metanálises e revisões serem utilizados indiscriminadamente como se fossem estratégias similares, existem entre os mesmos, diferenças fundamentais que permitem melhor caracterização, compreensão e, conseqüentemente, utilização mais adequada.

Revisão sistemática
Método quantitativo e qualitativo de combinar estudos similares, permitindo aumento de poder estatístico e precisão da estimativa de benefícios e riscos, redução de viéses, como também aumento da confiabilidade e acurácia das recomendações. Pressupõe avaliação crítica metodológica dos estudos incluídos.

Metanálise
Revisão quantitativa que emprega métodos estatísticos para combinar e sumarizar os resultados de vários estudos similares.

Revisão não sistemática
Processo no qual a seleção de estudos ocorre sem critérios de inclusão, sendo a qualidade metodológica desconhecida. As seguintes características geralmente estão presentes: qualidade metodológica pobre, fonte definida de viéses, validade duvidosa das conclusões e não é recomendada para tomada de decisão clínica.

Racionalidade
Pesquisadores, profissionais de saúde e responsáveis por políticas de saúde têm sido confrontados com quantidades de informações difíceis de manuseio. Desde que adequadamente conduzidas, revisões sistemáticas promovem integração eficiente da informação existente, fornecendo conseqüentemente, dados robustos para a tomada de decisão clínica.

Algumas premissas devem ser colocadas para que se compreenda o fundamento das revisões sistemáticas, através da descrição do panorama da inundação científica: 1) quantidades maiores de informações devem ser reduzidas em "pequenas porções palatáveis para a digestão científica"; 2) cerca de dois milhões de artigos são atualmente publicados na literatura biomédica em aproximadamente 20 mil revistas. Em 1992, cerca de 4,4 mil páginas foram destinadas a aproxidamente 1,1 mil artigos nas revistas British Medical Journal e New England Journal of Medicine.

As seguintes respostas podem ser colocadas quanto ao por que realizar revisões sistemáticas: 1) freqüentemente utilizadas para recuperar algo de estudos planejados inadequadamente, com poder estatístico insuficiente, com resultados contraditórios ou conflitantes; 2) tentativa de obter estimativas de efeito de tratamento mais estáveis; 3) permite examinar análises de subgrupos relativamente adequadas; 4) reforça informações sobre eficácia de drogas com propósitos regulatórios; 5) gera informações para identificar a necessidade de planejamento de estudos maiores e definitivos; 6) coloca um estudo em perspectiva através da análise de estudos similares e comparáveis; 7) integra eficientemente a informação disponível; 8) refina quantidades de informações difíceis de manusear; 9) identifica, justifica e refina hipóteses; 10) reconhece e evita falhas dos trabalhos prévios; 11) estima tamanho da amostra; 12) delineia efeitos adversos e auxiliares importantes; 13) ação potencial sobre políticas de saúde: formulação de guias clínicos, legislação concernente ao uso de testes diagnósticos e utilização de estratégias terapêuticas (desde que estudos válidos, robustos e com poder estatístico adequado sejam utilizados)(9-11).

Como executar?
Para a realização de revisões sistemáticas, as seguintes etapas devem ser seguidas para que o processo seja eficiente e metodologicamente correto: 1) formulação da questão; 2) desenvolvimento do protocolo; 3) identificação, seleção e validação dos estudos; 4) extração e análise dos dados; 5) relato dos resultados; 6) conclusão e inferência; 7) publicação.

Limitações
Como toda e qualquer estratégia de pesquisa epidemiológica, as revisões sistemáticas devem ser analisadas não apenas quanto à sua racionalidade e aplicação, mas, principalmente, levando-se em consideração todos os aspectos concernentes às limitações potenciais e inerentes do procedimento. A compreensão das limitações permite que possamos retirar das revisões sistemáticas apenas o que elas realmente possam oferecer(12). Esta consideração é crucial para que durante a interpretação dos resultados possamos evitar extrapolações questionáveis e sujeitas a críticas de confiabilidade e validade: 1) pesquisa retrospectiva; 2) qualidade dos estudos; 3) heterogeneidade clínica (pacientes e tratamentos entre os estudos são comparáveis) e metodológica (definição inconsistente dos objetivos do estudo, erro na extração de dados etc.) entre os estudos combinados: princípio "adding apples and oranges"; 4) combinação inapropriada dos estudos (incluindo análise estatística inadequada). Viés de publicação (em geral estudos com resultados negativos são freqüentemente menos publicados do que estudos positivos) e viés do observador (quais estudos incluir?).

Considerações metodológicas
Para que se possa assegurar a qualidade metodológica à revisão, duas abordagens podem ser consideradas:

a. Minimização de viéses e de erros aleatórios: para a obtenção de dados confiáveis devemos proceder à identificação completa e abrangente de estudos publicados e não publicados; utilização apenas de estudos randomizados quando a revisão for de terapia; buscar informação completa e sem viéses de todos os subgrupos com desfechos clínicos avaliados e incorporação de estudos que utilizaram análise de intenção-de-tratar (os pacientes são analisados nos grupos em que foram originalmente randomizados) e com seguimento completo;
b. Fontes de heterogeneidade: os estudos combinados poderão apresentar diferenças metodológicas entre si (planejamento, seleção de pacientes, objetivos utilizados, randomização, análise e seguimento diferentes), sendo denominada heterogeneidade estatística ou diferenças clínicas entre si, denominada heterogeneidade clínica. A extensão da heterogeneidade (quantificação) é mais importante como limitação à revisão sistemática do que a evidência de sua existência. É importante salientar que heterogeneidade significativa, ou seja, não detectada através de testes estatísticos, não significa evidência de homogeneidade ou consistência total;
c. Questões a serem esclarecidas para caracterizar uma revisão sistemática relevante: 1) a pesquisa por evidências foi razoavelmente abrangente?; 2) os viéses na seleção de artigos foram evitados?; 3) a validade de cada artigo foi checada?; 4) os resultados dos estudos relevantes foram combinados apropriadamente?; 5) as conclusões são apoiadas pelos dados e análises relatadas na revisão?

Avaliação crítica da evidência derivada de revisões sistemáticas
Alguns itens devem ser avaliados em uma revisão sistemática, através de várias questões, visando sua avaliação crítica no que concerne à validade, importância clínica e generalização dos resultados(13).
a. Os resultados da revisão sistemática (terapia) são válidos?; 1) esta é uma revisão de estudos randomizados sobre a terapia que você está pesquisando?; 2) na seção de métodos há a descrição de: a) procura e inclusão de todos estudos relevantes?; b) avaliação da validade individual de cada estudo? 3) os resultados são consistentes entre os estudos?
b. Os resultados da revisão são importantes? (avaliação do NNT - número necessário para tratar).
c. Deve ser considerada diferença qualitativa na eficácia da terapia em alguns subgrupos de pacientes? 1) os resultados nestes subgrupos apresentam plausibilidade biológica ou clínica?; 2) as diferenças são clínica e estatisticamente significantes?; 3) as diferenças encontradas foram hipotetizadas antes do estudo ser iniciado e foram confirmadas por outros estudos independentes?; 4) este subgrupo em particular foi o único dentre vários subgrupos analisados na revisão?

Aspectos atuais
Recentemente, as revisões sistemáticas se têm revestido de novos e interessantes aspectos, os quais podem ser apenas atrativos, mas também podem enriquecer metodologicamente a análise através da incorporação de análise de robustez dos dados obtidos.

Utilização de dados individuais dos pacientes participantes dos estudos
Ao invés de utilizar os dados
veiculados na publicação do artigo, a obtenção da informação a ser inserida na revisão sistemática é derivada do banco de dados original (raw data). A confiabilidade e a validade das informações obtidas através deste processo são preferíveis ao método anterior.

Realização de maneira cumulativa
Alguns autores realizam e recomendam revisões cumulativas, ou seja, à medida que as informações vão sendo geradas (novos estudos), automaticamente os dados são incorporados no somatório global. Com isso, identificamos quando o benefício ou risco se tornou estatisticamente significativo e, de acordo com outros autores, quando a evidência está definida para recomendações.

Realização "prospectiva"
Atualmente, estudos similares avaliando questões parecidas são conduzidos quase que simultaneamente. Devido à quase simultaneidade da condução dos estudos, torna-se possível a elaboração do protocolo da revisão sistemática que irá combinar os resultados destes estudos no seu início. Assim fazendo, consegue-se maior comparabilidade entre os estudos, devido à similaridade de questões enunciadas, desfechos clínicos analisados e análise estatística realizada.

Revisões utilizando estudos amplos e com poder estatístico adequado
Considerado a melhor qualidade de evidência científica. Partindo-se do princípio de que estudos randomizados com poder estatístico adequado, corretamente conduzidos e analisando desfechos clínicos relevantes, constituem a melhor evidência científica para gerar recomendações em Cardiologia, as revisões sistemáticas desses estudos, conseqüentemente, constituem evidência ainda superior devido ao fato de permitirem estimativa de benefício ou risco mais estável, inclusive com intervalos de confiança mais estreitos, atestando a precisão da estimativa encontrada. Importante salientar que revisões sistemáticas de pequenos estudos, ou com poder estatístico inadequado, não constituem a melhor evidência científica para recomendações em Cardiologia. Estas revisões têm a finalidade de identificar áreas promissoras para a investigação científica definitiva.

Método da dimensão ótima da informação (Optimal Information Size Method)
Este método, originalmente desenvolvido por Yusuf e Pogue(14), avalia a confiabilidade da evidência das revisões sistemáticas disponíveis. É assumido que a revisão deve conter pelo menos a mesma quantidade de informações (eventos) que contém um estudo controlado randomizado com poder estatístico adequado. O termo dimensão ótima da informação é definido como a mínima quantidade de informação requerida na literatura para obtenção de conclusões confiáveis quanto à eficácia de intervenções terapêuticas. Neste modelo foi utilizada uma abordagem análoga àquela da monitorização interina em estudos prospectivos randomizados para decisão de interrupção precoce de um estudo devido a benefício ou risco significativo antes da data prevista para análise dos resultados. Como exemplo, temos que a aplicação deste método com as revisões sistemáticas de sulfato de magnésio e de terapia trombolítica mostrou resultados distintos, ou seja, na revisão do sulfato de magnésio não houve quantidade suficiente de informações, confiáveis e robustas para definição clara de benefício (poucos estudos, poucos eventos e poder estatístico inadequado para identificar reduções relativas de risco plausíveis). Contrariamente, na revisão da terapia trombolítica houve quantidade suficientemente robusta de informações devido ao maior número de estudos, maior número de eventos e poder estatístico suficiente. Finalmente, este método avalia a robustez e confiabilidade das revisões, devendo ser executado antes de concluirmos, precoce e inadvertidamente, quanto a benefícios preliminares de várias intervenções terapêuticas(14,15).

Considerações finais - RESUMO

No que se refere às revisões sistemáticas, a questão formulada deve ser biologicamente sensível e de valor prático no tratamento dos pacientes, devendo-se obter uma resposta clinicamente útil, baseada no somatório de todos estudos randomizados selecionados, sendo a conclusão sedimentada na seleção apropriada de estudos, metodologia adequada na obtenção, análise e interpretação correta e válida dos dados. Existem revisões sistemáticas estabelecidas como a melhor evidência científica de benefício de determinada intervenção terapêutica, entretanto, outras existem apenas para sinalizar quanto à direção de um benefício potencial, não possuindo robustez e confiabilidade suficiente para permitir recomendações em Cardiologia. Novamente, o cardiologista deve estar preparado para avaliar criticamente todas informações disponíveis na literatura, incluindo as revisões sistemáticas. Algumas recomendações podem ser consideradas quanto às revisões sistemáticas: 1) inclusão de todos estudos relevantes na revisão (publicados e não publicados, de língua inglesa ou não), através de pesquisa cautelosa para auxiliar na redução do impacto do viés de publicação; 2) toda revisão sistemática deve ter um protocolo, com objetivos, métodos e plano de análise bem definidos. As limitações pelo fato de uma revisão sistemática ser uma pesquisa retrospectiva podem ser reduzidas se as revisões puderem ser planejadas, prospectivamente antes dos resultados dos estudos serem relatados; 3) tentativas exaustivas devem ser empregadas para obtenção de dados completos em desfechos clínicos relevantes dos estudos avaliados; 4) concordância entre os pesquisadores sobre definições comuns, freqüentemente utilizadas nos resultados dos estudos, poderia reduzir problemas associados com heterogeneidade; 5) uso de dados de pacientes individuais melhora a confiabilidade e utilidade clínica de uma revisão sistemática; 6) revisões sistemáticas amplas, bem conduzidas podem ser mais úteis do que revisões pequenas. Revisões de estudos randomizados amplos e com poder estatístico adequado, usando dados de pacientes individuais, podem ser o melhor método para avaliar a magnitude do efeito de tratamento global e efeitos em subgrupos clinicamente importantes(9-11).

Geralmente, revisões sistemáticas constituem estratégia útil para avaliação e descrição de efeitos de tratamentos. Entretanto, a compreensão de suas vantagens e limitações se torna necessária e fundamental para a utilização apropriada do método.




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