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Revisão
Remodelação miocárdica e mecanismos de falência do coração nas sobrecargas pressóricas
Cardiac remodeling and mechanisms of the heart failure in pressure overload


Isamara Fernanda Bregagnollo
Faculdade de Medicina de Marília - Famema.
Ieda Francischetti
Mestre em Medicina: Bases da Cirurgia e Cirurgia Experimental. Coordenadora do Laboratório Morfo-Funcional.
Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Marília - Famema - SP - Avenida Monte Carmelo, 800 - Bairro Fragata - CEP 17519-030 - Marília - SP.
Endereço para correspondência: Isamara Fernanda Bregagnollo - Rua Hidekichi Nomura, 125 - Apto 82 - Bairro Fragata - CEP 17519-221 - Marília - SP.
Recebido para publicação em 09/2005. Aceito em 01/2006.

Unitermos: remodelação ventricular, cardiomegalia, função ventricular.
Unterms: ventricular remodeling, cardiomegaly, ventricular function.

Numeração de páginas na revista impressa: 68 à 78

Introdução


Segundo dados do Ministério da Saúde, as doenças cardiovasculares constituem a causa mais comum de óbitos em todas as regiões do Brasil, respondendo por 38,8% das mortes na faixa etária entre 50 e 64 anos e 47,1% acima desta idade(1).

A hipertensão arterial é um dos mais importantes fatores de risco para o desenvolvimento e progressão das doenças cardiovasculares. Seu controle inadequado gera alto custo social e econômico por suas complicações que levam à invalidez, aposentadorias e patologias como insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, insuficiência renal crônica e acidente vascular cerebral. Estudos nacionais apontam para uma alta prevalência de hipertensão arterial que varia de 22% a 44%, dependendo da região do país analisada(2,3). Outro quadro freqüente são as alterações cálcicas da valva aórtica, que afetam cerca de 25% dos adultos com mais de 65 anos. Cerca de 2% a 3% destes casos o espessamento e a calcificação valvar levam à estenose aórtica significativa, evoluindo com sobrecarga cardíaca(4).

A longo prazo a hipertensão arterial e a estenose aórtica induzem à remodelação cardíaca, que resulta na deterioração progressiva da capacidade funcional do coração e no conseqüente desenvolvimento da insuficiência cardíaca e morte súbita.(2,3,5)
Nesta revisão, considerando-se a alta prevalência destes eventos, vamos analisar os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na remodelação cardíaca e deterioração da função ventricular esquerda.

Compreende-se a remodelação cardíaca como resultante de variações moleculares, celulares e intersticiais que se manifestam clinicamente por alterações no tamanho, na massa, na geometria e na função do coração em resposta a uma determinada agressão.


Figura 1 - Estrutura normal dos cardiomiócitos (Fleckentein A,Lossniitzer K, Pfennigsdorf G.In: Miocárdio Vasos Cálcio. Sinopse em figuras sobre o princípio de ação dos antagonistas do cálcio. Ed Knoll A G, Ludwigshafen. 1984, p.13)(8).

Miocárdio normal

1. Composição

O tecido miocárdico é constituído pelos compartimentos muscular, com vasculatura, fibroblastos, fibras colágenas, material amorfo e intersticial, formado pelos cardiomiócitos: células cilíndricas, com 17 a 25 micras de diâmetro e 60 a 140 micras de comprimento que são responsáveis pelo ciclo cardíaco(6,7) (Figura 1). O sarcolema origina o sistema tubular T, responsável pela uniformidade da contração. As miofibrilas, cerca de 50% a 60% dos cardiomiócitos, são compostas pelas proteínas, miosina, troponinas (tipos T, C e I), complexo tropomiosina e titina que formam as unidades contráteis do miocárdio, os sarcômeros.



2. Função
Os cardiomiócitos possuem grande número de mitocôndrias que garantem o trabalho contrátil e a homeostase cardíaca. Outras organelas importantes são o retículo sarcoplasmático (RS), contendo uma proteína, a calsequestrina, com depósitos de íons cálcio que são liberados e recaptados durante a contração e o relaxamento miocárdico.

Outros componentes importantes para a função destas células são a actina, miosina e aquelas proteínas com função regulatória (troponina, tropomiosina e titina), o trânsito intracelular de cálcio e a disponibilidade celular de ATP(7,9,10). A miosina é composta por um par de cadeias pesadas (a e b) e dois pares de cadeias leves. São identificados três tipos de isoenzimas da miosina (V1, V2 e V3) que possuem os mesmos pares de cadeias leves, variando apenas em relação às pesadas (aa nas V1; ab nas V2 e bb nas V3), o que lhes confere características diferentes em relação a mobilidade eletroforética e a capacidade de hidrolisar ATP; sendo a fração a a de maior capacidade ATPásica (V1>V2>V3). Portanto, esta composição é um dos fatores determinantes da capacidade contrátil do miocárdio, sendo que no homem predomina a isoforma V3(7,9).


Figura 2 - Esquema do ciclo intracelular do cálcio, acoplamento E-C. RS:retículo sarcoplasmático; SERCA-2: retículo sarcoplasmático cálcio ATPase; R-Ry:receptores rianodínicos; Ca+2: íons cálcio; Na+:íons sódio.



No coração normal, o potencial de ação, despolariza o sarcolema, iniciando o acoplamento excitação-contração(E-C), que resulta na contração e relaxamento do miocárdio. O acoplamento E-C compreende os processos envolvidos na ativação das proteínas contráteis pelos íons cálcio e a sua subseqüente remoção para que o relaxamento muscular aconteça(11). O potencial de ação ativa canais de cálcio voltagem dependentes (canais tipo L) e permitem a passagem de pequenas quantidades de cálcio extracelular para o citosol. Este cálcio, ativa receptores rianodínicos (R-Ry) e a liberação rápida de grande quantidade de íons cálcio, presentes no RS, para o citosol, a chamada "liberação de cálcio, cálcio-induzida"(12). Este aumento da concentração de cálcio interage com a troponina C, removendo o efeito inibitório que o complexo troponina-tropomiosina exerce sobre a interação actina-miosina. O processo resulta no encurtamento do sarcômero e conseqüente contração muscular(7). O relaxamento ocorre consecutivo à remoção do cálcio citosólico através da atividade da bomba de cálcio do RS, retículo sarcoplasmático cálcio ATPase (SERCA-2), pela troca Na+/Ca++ e pela bomba de cálcio do sarcolema que retiram, respectivamente, 88%, 5% e 1% do cálcio liberado durante a despolarização celular(7,9). A Figura 2 é uma representação esquemática do ciclo de cálcio intracelular durante o ciclo cardíaco.

A via beta-adrenérgica compreende os processos envolvidos na interação das catecolaminas com seus receptores específicos (beta-1 e beta-2) presentes no sarcolema, seguida da conversão do estímulo extracelular (em resposta intracelular) e a série de alterações bioquímicas que modificam a contração e relaxamento dos cardiomiócitos (7).
Quando um agonista beta-adrenérgico, o isoproterenol, interage com seus receptores beta, ocorrem alterações das proteínas G (estimuladoras Gs e inibidoras Gi) do sarcolema, levando à ativação da adenil-ciclase e formação da adenosina 3'5' monofosfato (AMP-cíclico).O aumento do AMPc ativa a proteinaquinase-A (PKA) do citosol, estimula o metabolismo dos miócitos e fosforila os canais tipo L do sarcolema, permitindo maior entrada de cálcio para o citosol durante a despolarização celular. O aumento do influxo de cálcio induz ainda à liberação de maior quantidade desse íon dos estoques do RS para o citosol, resultando em: 1) aumento da atividade ATPásica da miosina e da velocidade de contração; 2) maior interação entre o íon cálcio e a troponina C, permitindo maior interação entre a actina-miosina, no que resulta aumento da força de contração.(7,9)

A fosfolambam, proteína nas membranas do RS, inibe a atividade da SERCA-2, dificultando a recaptação do cálcio. A ativação da PKA fosforila a fosfolambam inibe sua função, enquanto a fosforilação da troponina I reduz a afinidade do cálcio no complexo actina-miosina. Como conseqüência ocorre aceleração da contração e do relaxamento miocárdico. Assim a estimulação da via beta-adrenérgica aumenta a força de contração e acelera a contração e o relaxamento miocárdico(13).



Remodelação miocárdica

No organismo já desenvolvido a resposta do coração aos aumentos sustentados de carga, como na hipertensão arterial e estenose aórtica, resulta em acréscimo da massa muscular na câmara sobrecarregada. A hipertrofia cardíaca (HC) que se desenvolve constitui importante mecanismo adaptativo para adequar o desempenho cardíaco às demandas do organismo. Nestas condições a HC difere do crescimento fisiológico do miocárdio e o coração hipertrofiado não pode ser entendido como simples versão aumentada de um coração normal, pois envolve alterações quantitativas e qualitativas de todos os constituintes do miocárdio e da geometria das cavidades cardíacas.

As respostas, que variam da hipertrofia compensada à falência do coração, dependem das características da sobrecarga (natureza, duração, gravidade e tempo de instalação), idade, sexo, espécie e das condições de saúde no momento em que é estabelecida. Assim, a HC pode ocorrer de maneira apropriada ou não, resultando em tecido miocárdico com propriedades biológicas normais ou alteradas(14-17).

As alterações cardíacas decorrentes de sobrecarga anormal de trabalho são denominadas: remodelagem, remodelamento cardíaco (RC) ou remodelação(15) e podem ser consideradas como processos de reparo após eventos isquêmicos, tóxicos ou inflamatórios no coração ou, mais comumente, após sobrecargas mecânicas de pressão, de volume ou ação de mediadores celulares.

Conceitua-se, atualmente, RC como sendo modificações de reexpressões gênicas, moleculares, celulares e intersticiais do miocárdio que se vão manifestar anatomicamente por alterações na massa, tamanho e geometria das câmaras cardíacas e na função do coração em resposta ao agente agressor(10,15,18).
A RC do tipo concêntrica ocorre nas sobrecargas pressóricas, quando a razão entre a espessura da parede e o diâmetro da cavidade é maior que o normal e excêntrica quando é menor(19). Na primeira ocorre aumento da tensão sistólica na parede, resultando em adição em paralelo de novas unidades contráteis (sarcômeros) nos miócitos, aumentando a espessura da parede ventricular. Não ocorre modificação significativa do volume da cavidade e a tensão parietal se normaliza. Na excêntrica há elevação da tensão diastólica e a adição de sarcômeros acontece em série, resultando em pequeno aumento da espessura da parede ventricular e normalização da tensão diastólica (Figuras 3 e 4).


Figura 3 - Padrões de remodelação cardíaca conforme o tipo de sobrecarga.

A sobrecarga mecânica e a ativação de sistemas neurormonais circulantes e teciduais produzem uma série de mediadores celulares: angiotensina II, endotelina-1, norepinefrina, aldosterona, citocinas (fator alfa de necrose tumoral e interleucinas) e liberam cálcio que funciona como sinalizador intracelular. A ativação dos mediadores celulares envolvidos na RC pode ser primária ou causada pelo estiramento do miocárdio(10,15,21).

A sobrecarga de trabalho é sinônimo de aumento da carga sobre os miócitos com estiramento dos mesmos. O aumento da tensão parietal pode ser causada por sobrecarga mecânica (hipertensão arterial, estenose aórtica) ou redução do número de cardiomiócitos (infarto do miocárdio) na vigência de carga normal.

Nas sobrecargas pressóricas, a sobrecarga mecânica com os mediadores celulares resultam em hipertrofia ventricular esquerda, HVE,concêntrica (Figuras 3 e 4). De acordo com a Lei de Laplace, este padrão tende a normalizar a tensão parietal, preservando a função de ejeção do ventrículo esquerdo mesmo na vigência de elevação pressórica(19).

Ressalta-se ainda que no aumento do diâmetro dos cardiomiócitos não ocorrem modificações significativas em seu comprimento, mas ocorrem modificações no interstício, envolvendo proliferação de fibroblastos, acúmulo de colágeno e hipertrofia da parede dos vasos coronários intramiocárdicos(22-25).

A HVE concêntrica inicialmente preserva a função do coração dentro dos limites da normalidade, mas o contínuo processo de RC promove diminuição progressiva da capacidade contrátil e alterações da geometria do ventrículo esquerdo, com comprometimento progressivo da função sistólica e diastólica ventricular, que pode culminar em insuficiência cardíaca congestiva e morte prematura(6,8,15,16,22,26,27).Essas alterações miocárdicas ocorrem simultaneamente e sua intensidade varia conforme a gravidade, tempo de instalação e duração da sobrecarga pressórica. A seguir as principais alterações.


Figura 4 - Padrões de remodelação miocárdica de acordo com o tipo de sobrecarga (Schoen F. The Heart. In: Cotran R, Kumar V, Collins T. Robbins Pathological Basis of Disease 6th WB Saunders Co Philadelphia. 1999, p. 547)(20).

1. Alterações geométricas do ventrículo esquerdo
Inicialmente, nas sobrecargas pressóricas a RC é do tipo concêntrico. As alterações miocárdicas devido à reexpressão de genes fetais comprometem a função contrátil, acarretando, no decorrer do tempo, modificações progressivas da geometria ventricular que contribuem de maneira significativa para a piora da função global do coração(8,23,28,29).

Além da dilatação anormal do ventrículo esquerdo remodelado, segue-se uma consistente modificação de sua forma elíptica para mais esférica, criando uma série de desvantagens mecânicas que comprometem sua função e favorecem o aparecimento de insuficiência cardíaca congestiva. Suas principais desvantagens incluem o aumento do esforço parietal e maior consumo de oxigênio, desajuste da pós-carga com menor volume de ejeção, hipoperfusão sangüínea cárdica devido ao aumento da pressão diastólica ventricular e piora da contração, a manutenção da sobrecarga hemodinâmica com ativação dos mediadores celulares e a disfunção dos músculos papilares com graus variáveis de insuficiência mitral(23,28-30).

Essas alterações podem também, isolada e/ou concomitantemente com as modificações da estrutura e função do miocárdio, induzirem ao aparecimento de insuficiência cardíaca congestiva e morte prematura(23,25,31).

2. Alterações fenotípicas
Independentemente do estímulo desencadeante, uma das características mais marcantes do processo de RC são as alterações fenotípicas, que ocorrem em virtude da reexpressão de genes fetais(10,15,31).

Respondendo ao estímulo patológico, genes codificando diversas proteínas fetais, que normalmente não se expressam no coração adulto, tornam-se novamente disponíveis para transcrição, acarretando a modificação do padrão de várias proteínas, tais como isoformas fetais de proteínas contráteis, proteínas que regulam o ciclo do cálcio intracelular, matriz extracelular, peptídeo natriurético atrial, enzima de conversão da angiotensina (ECA), síntese de colágeno. Todas essas alterações permitem o incremento relativamente rápido da massa miocárdica, porém o miocárdio remodelado possui qualidade e desempenho comprometidos. O papel da reexpressão de genes fetais na progressão da RC até o aparecimento da disfunção ventricular parece certo, contudo, suas causas, vantagens e desvantagens ainda não se encontram suficientemente esclarecidas(10,26,32).

3. Hipertrofia dos miócitos
A hipertrofia dos cardiomiócitos e o aumento da massa miocárdica ocorrem decorrentes da reativação gênica. À medida que a hipertrofia progride, diferentes graus de desorganização dos cardiomiócitos podem ser observados à microscopia eletrônica. Inicialmente há aumento do número de miofibrilas e das mitocôndrias, cujos núcleos também se tornam mais volumosos. Depois, novas organelas e miofibrilas são adicionadas em locais atípicos do miócito. Os cardiomiócitos vizinhos perdem a uniformidade de tamanho e a linearidade das linhas Z. Finalmente ocorre perda de elementos contráteis, desalinhamento dos sarcômeros, deposição de tecido fibroso e dilatação dos túbulos T(33).


Figura 5 - A) Fotomicrografia de miocárdio remodelado por sobrecarga pressórica mostrando aumento do colágeno intersticial (fibras colágenas são coradas em azul). B) Microscopia eletrônica evidenciando aumento das fibras colágenas (T: traves colágenas; M: miócitos) (A) Cortesia do Laboratório Experimental da Disciplina de Cardiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu-UNESP. (B) Caulfield JB. Morphologic alterations of collagen matrix with cardiac hypertrophy. In: Norman NR. Myocardial hypertrophy and failure . 1st ed. Raven Press, New York 1983. p.167)(35).


4. Fibrose intersticial e perivascular
O tecido colágeno miocárdico, atuando na regulação da distensibilidade, na transmissão de força durante a contração e no relaxamento e na resistência às deformações patológicas, é um importante modulador da função cardíaca sistólica e diastólica(15,28,34). O seu acúmulo anormal constitui um aspecto característico da RC e, em tese, está condicionado ao desequilíbrio entre a produção e a degradação, com predomínio do primeiro processo (Figura 5). Têm-se descritos dois mecanismos de aumento da síntese de colágeno, que correspondem à fibrose reparativa e a reativa(35). A reparativa seria o mecanismo clássico que se segue à necrose celular e à conseqüente reação inflamatória, já descrita em animais e em humanos na presença de hipertrofia secundária à sobrecarga de pressão, após isquemia e nas miocardiopatias de diferentes etiologias. Ocorre devido à perda de miócitos por necrose e/ou apoptose(36-39).

A fibrose reativa seria secundária à ativação neuroumoral e ocorre sem existir necrose dos cardiomiócitos. Os principais mediadores celulares envolvidos seriam:angiotensina II, aldosterona e endotelina-1(21,31,36).

O depósito de colágeno no miocárdio pode causar fibrose intersticial difusa e fibrose perivascular, resultando, respectivamente, em rigidez miocárdica, perturbando inicialmente a função diastólica e posteriormente a sistólica do ventrículo (Figuras 6 e 7) e fibrose perivascular, com restrição da complacência dos vasos coronarianos e diminuição da reserva de fluxo coronariano, podendo causar isquemia miocárdica(10,15) (Figura 5). Deve-se, também, considerar que o tecido fibroso é vivo e nele existe um depósito contínuo de colágeno pelos fibroblastos e degradação dos mesmos pelos macrófagos, consumindo oxigênio, energia e nutrientes, diminuindo a oferta desses compostos para os cardiomiócitos funcionantes, alimentando assim um ciclo vicioso(21).

5. Déficit de vasos sangüíneos e fibrose perivascular
Uma vez que a proliferação de vasos sangüíneos não é proporcional ao aumento da massa de cardiomiócitos e ao conteúdo de colágeno, instala-se um déficit no suprimento de oxigênio e nutrientes promovendo morte celular e acentuando a remodelação (Figura 6), evoluindo com disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo. Os cardiomiócitos hipertrofiados também possuem uma diminuição relativa da densidade de mitocôndrias, o que reduz a produção energética e causa disfunção miocárdica(10,21,36).

6. Déficit energético
Na RC já foram identificadas diversas alterações que se manifestam com a diminuição da produção de ATP: alterações funcionais das mitocôndrias, redução relativa da densidade dos capilares, aumento da distância para difusão do oxigênio entre os capilares e as mitocôndrias, alterações estruturais e funcionais das arteríolas coronarianas com redução da reserva coronariana e aumento do consumo de oxigênio. Em conseqüência, todas as proteínas miocárdicas com capacidade ATPásica, como a miosina e as responsáveis pela captação do cálcio do retículo sarcoplasmático, podem apresentar déficits de suas funções com deterioração, tanto da sístole quanto da diástole(25,33,36).


Figura 6 - Hipertrofia da parede e fibrose perivascular comprometem a complacência e a reserva coronária.

7. Defeitos no acoplamento E-C
A reexpressão gênica fetal que ocorre na remodelação miocárdica é a redução da expressão de genes envolvidos na homeostase intracelular de íons cálcio. Muitos estudos(24,32) mostram que as alterações do acoplamento excitação-contração desempenham papel crítico na fisiopatologia da falência do miocárdio hipertrofiado. Nas condições de remodelação e disfunção já foram identificadas alterações na regulação do cálcio intracelular através da diminuição dos receptores rianodínicos, da SERCA-2, da quantidade e grau de fosforilação da fosfolambam, da troca Na+/Ca++ e dos canais de cálcio do sarcolema e dos estoques de cálcio do retículo sarcoplasmático(10,29,32).

8. Alterações da via b-adrenérgica
No miocárdio remodelado e disfuncional foram identificadas redução do número de receptores b-1 e diminuição dos níveis de proteína Gs e aumento dos níveis de proteína Gi com redução da atividade do AMPc, redução dos níveis de quinases, diminuição da fosforilação da fosfolambam e inibição da SERCA-2 que podem agravar sua função ventricular(15,31,41).


Figura 7 - A: Artéria coronária normal; B: artéria corononária com hipertrofia da parede(40).


9. Alterações das proteínas contráteis
Durante a RC, além de haver predomínio da forma fetal das cadeias leves da miosina, usualmente ocorre o aumento da isoforma V3, acompanhado de diminuição de V1. Esse fenômeno pode justificar, pelo menos em parte, a depressão funcional do miocárdio que acompanha a RC(10,15,31).

10. Morte celular (necrose e apoptose)
A morte progressiva de cardiomiócitos participa da deterioração da função ventricular(42-44). Ela pode ocorrer pelos dois mecanismos: necrose ou apoptose (Tabela 4).

Após agressão miocárdica por estímulo patológico a apoptose pode ser induzida pela reativação do programa fetal, sinalizando para as células progredirem em seu ciclo normal. Como os cardiomiócitos são terminalmente diferenciados, não se multiplicam e o mecanismo de morte celular é iniciado(42-44).

Em ratos espontaneamente hipertensos foi verificado aumento significativo da apoptose na fase de transição da forma de remodelação compensada para a de insuficiência cardíaca(45). Já em estudo recente de necrópsias em humanos com infarto agudo do miocárdio foi observado alto grau de apoptose em tecido sadio na fase crônica do infarto. Ainda, a apoptose foi mais freqüente com evidências de dilatação e disfunção ventricular, sugerindo a participação desta no acometimento morfológico e funcional do coração(42). Por outro lado, em hamster com cardiomiopatia a necrose foi o mecanismo predominante na perda de cardiomiócitos e progressiva disfunção ventricular(46). Contudo, a contribuição dos diferentes tipos de morte no processo de remodelação e disfunção ventricular ainda não se encontra completamente estabelecida. A Figura 8 resume os pontos mais relevantes da patofisiologia da remodelação miocárdica(31).


Figura 8 - Síntese da patofisiologia da remodelação miocárdica (Adaptado de Sawyer DB,Colucci WS: Molecular and cellular events in myocardial hypertrophy and failure.In Colucci WS [ed] Heart Failure: Cardiac Function and Dysfuction, Atlas of Heart Diseases. Vol. 4. Philadelphia, Current Medicine, 1997, p42)(15).



Conclusões

Os mecanismos envolvidos na remodelação cardíaca e que culminam com disfunção ventricular esquerda progressiva, insuficiência cardíaca e morte prematura não estão completamente esclarecidos, mas provavelmente envolvem: hipertrofia, necrose e apoptose dos miócitos; alterações do acoplamento excitação-contração; fibrose intersticial do miocárdio, alterações das proteínas contráteis, do citoesqueleto, da via beta-adrenérgica e do trânsito de cálcio intracelular. Considerando-se que o remodelamento é um processo contínuo e progressivo, é imperativo identificar pacientes no estágio inicial de remodelação desencadeada por hipertensão arterial e estenose aórtica e tratá-los agressivamente, bloqueando as vias envolvidas com objetivo de reverter, estacionar ou lentificar o processo de remodelação. Quando o paciente desenvolve insuficiência cardíaca o processo de remodelação já se encontra em fase avançada sendo praticamente impossível estacioná-lo e mais difícil, ainda, revertê-lo. Nesta fase medidas terapêuticas farmacológicas ou intervencionistas, com pouca freqüência, modificam de forma significativa o prognóstico dos pacientes portadores de hipertensão arterial e da estenose aórtica.




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