Home CopyRight
Grupo Editorial Moreira Jr
Assinaturas Normas de Publicação Busca Avançada Fale Conosco
Contact Us
 

 


Proibida a reprodução
sem autorização expressa
 

 

 


Prática Clínica
Enzimas hepáticas: aspectos de interesse prático
Liver-enzymes: aspects of pratical interest


Moysés Mincis
Professor titular da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina. Professor titular da Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de Ciências Médicas de Santos (FCMS).
Ricardo Mincis
Professor mestre da Disciplina de Gastroenterologia da (FCMS).
Recebido para publicação em 12/2005. Aceito em 01/2006.

Unitermos: aminotransferases, fosfatase alcalina, gama-glutamil-transferase.
Unterms: aminotransferases, alkaline phosphatase, gamma-glutamyltransferase.

Numeração de páginas na revista impressa: 56 à 60

Resumo


Pacientes apresentam, não raramente, mesmo sem sintomas, elevação sérica de aminotransferases, fosfatase alcalina ou gama-glutamil-transferase. Neste artigo procuramos orientar a interpretação dessas anormalidades.

Introdução

As enzimas podem ser encontradas em vários tecidos do organismo, podendo estar elevadas em diversas doenças. Verifica-se na prática diária que não é incomum pacientes, mesmo sem sintomas, apresentarem elevação sérica das enzimas aminotransferases (transaminases), fosfatase alcalina (FA) e gama-glutamil-transferase (GGT). Embora essas enzimas não sejam órgano-específicas (estão presentes em vários tecidos do organismo), elevam-se mais freqüentemente em pacientes com doença hepática, podendo refletir dano ao fígado(1), razão pela qual vários autores as denominam enzimas hepáticas.

A determinação da atividade sérica dessas enzimas possibilita estabelecer o tipo de lesão hepática, seja hepatocelular ou colestática, mas não se presta para o diagnóstico diferencial das hepatites nem para indicar se a colestase é intra ou extra-hepática(2). Essa determinação enzimática é importante para orientar a seqüência diagnóstica, direcionando a escolha de exames sorológicos específicos, técnicas de imagem e biópsia. Quando o paciente apresenta elevação das mencionadas enzimas, qual a conduta a ser seguida? Admitindo-se que os resultados sejam confiáveis (não necessitando, portanto, a repetição dos exames), deve-se inicialmente verificar se o paciente apresenta doença hepática ou não hepática responsável pela mencionada elevação enzimática. Os Quadros 1 e 2 listam, respectivamente, as causas de elevação sérica crônica de transaminases, FA e GGT.

Níveis de aminotransferases

Ambas as aminotransferases estão presentes no soro, em níveis baixos. Nas lesões hepatocelulares (como nas hepatites) estão elevadas. A aminotransferase do aspartato (AST) ou transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) é encontrada, em ordem decrescente quanto à concentração, no fígado, músculo-cardíaco, músculo-esquelético, rins, cérebro, pâncreas, pulmões, leucócitos e eritrócitos. Os níveis mais elevados de aminotransferase da alanina (ALT) ou transferase glutâmico pirúvica (TGP) são encontrados no fígado, podendo ser considerado marcador específico de dano hepático. Vale salientar, contudo, que há pouca correlação entre a intensidade de dano hepático e níveis de transaminases(1).

Havendo aumento persistente de transaminase se deve, inicialmente, procurar obter anamnese completa para identificar as suas principais causas: hepatite crônica pelo vírus B, hepatite crônica pelo vírus C, doença hepática alcoólica, medicamentos, ervas e drogas, esteatose, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite auto-imune, hemocromatose, doença de Wilson e deficiência de alfa-1-antitripsina entre as causas hepáticas. E moléstia célica, doenças inatas do metabolismo muscular, doenças musculares adquiridas e exercícios vigorosos, entre as causas não hepáticas. Para identificar a causa da elevação das aminotransferases deve recorrer-se a testes que estão mencionados no Quadro 3.

A causa da elevação sérica das transaminases varia consideravelmente, dependendo da população estudada. Em um único grupo de 100 consecutivos doadores de sangue com aminotransferase da alanina elevada, 48% eram relacionados com o uso de álcool, 22% apresentavam esteatose, 17% hepatite C, 4% problemas não hepáticos e em 9% o diagnóstico específico não foi estabelecido(3). Em estudo recente de 1.124 pacientes consecutivos que apresentaram elevação crônica de aminotransferases, em 81 não foi possível identificar a causa e foram submetidos a biópsia hepática. Dos 81 casos, 41 apresentavam esteatose, 26 esteato-hepatite, 4 fibrose, 2 cirrose e 8 aspecto histológico normal. Os pacientes com fibrose e cirrose apresentavam também esteatose. Somente nos casos de esteatose e esteato-hepatite foi possível diagnóstico específico.







Causas hepáticas

Hepatite crônica B

O teste inicial para o estudo da infecção pelo vírus B inclui AgHBs, anti-HBs, anti-HBc. A presença de anti-HBs e anti-HBc indica imunidade. AgHBs e anti-HBc positivos indicam presença de infecção. Para determinar se há replicação viral deve-se incluir a pesquisa de DNA do vírus da hepatite B.

Hepatite crônica C
A prevalência dessa hepatite é muito elevada nos Estados Unidos da América do Norte(4) e também no Brasil, a se julgar por estudo realizado no município de São Paulo(5).

O teste inicial para determinar a presença de infecção pelo vírus C é o anti-HVC (anticorpo contra o vírus da hepatite C), cuja sensibilidade é 92% a 97%(6). A confirmação do diagnóstico é feita pela presença de RNA através do PCR.

Doença hepática alcoólica
A hipótese de doença hepática alcoólica deve ser baseada em um conjunto de dados: anamnese, exame físico, exames laboratoriais, métodos diagnósticos por imagem, estudo histológico e melhora acentuada após abstenção etílica(7). A relação TGO/TGO igual ou maior que 2 é sugestivo de doença hepática alcoólica, especialmente hepatite alcoólica e cirrose alcoólica. Em estudo, confirmado por dados histológicos, cerca de 90% dos casos com TGO/TGO maior que 2 apresentavam hepatopatia alcoólica(8). A positividade para o mencionado diagnóstico aumentaria para 96%, aproximadamente, quando a relação TGO/TGP for maior que 3.

Medicamentos, ervas e drogas
O estudo diagnóstico da doença hepática induzida por drogas (DHID) deve, em geral, basear-se na anamnese, exame físico, exames laboratoriais, métodos diagnósticos por imagem e estudo histológico (se possível) e, em alguns casos, na resposta (melhora) após a suspensão da droga. O conjunto dos dados obtidos possibilita, geralmente, afirmar que são muito sugestivos de DHID e informa a respeito do tipo de lesão hepática e sua intensidade(9,10). Embora qualquer medicamento possa, em princípio, causar dano hepático, alguns (exemplos: digoxina, teofilina) geralmente não causam DHID, enquanto outros (antiinflamatórios não esteróides, antibióticos, drogas antiepiléticas) são comumente desencadeadores de DHID. Devemos também lembrar que ervas, alguns produtos homeopáticos e drogas ilícitas (exemplo: cocaína) podem também elevar as aminotransferases (e outras enzimas) no soro.

Esteatose
A esteatose se caracteriza fundamentalmente por deposição excessiva de gorduras na célula hepática. Há várias causas: corticosteróide, agentes tóxicos (fósforo, éter, clorofórmio, tetracloreto de carbono, entre outros), algumas anastomoses intestinais para o tratamento da obesidade, entre outras condições patológicas. Entretanto, uma das causas mais freqüentes é a esteatose álcool-induzida. Essa é a primeira e a mais freqüente das lesões hepáticas induzidas pelo etanol, podendo ser a única ou estar associada com outra (s) lesão (ões) (hepatite alcoólica, cirrose). A esteatose pode ser identificada pela ultra-sonografia ou tomografia computadorizada (além, naturalmente, de estudo histológico). Os níveis de aminotransferases não aumentam, em geral, mais de quatro vezes o valor normal. A relação AST/ALT pode ser igual ou maior que 2 (embora esse índice seja menos freqüentemente encontrado do que na hepatite alcoólica e cirrose alcoólica). Afirmava-se, até recentemente, que a esteatose alcoólica não evolui para a cirrose. Estudos recentes possibilitaram demonstrar que, embora não comumente, a esteatose alcoólica pode evoluir para a fibrose e cirrose.

Esteato-hepatite
A esteato-hepatite se caracteriza pela presença de esteatose macrovesicular e processo inflamatório no parênquima hepático, podendo haver ou não, associadamente, corpúsculos de Mallory, fibrose ou cirrose. Várias são as condições associadas com a esteato-hepatite: obesidade, diabetes mellitus, hiperlipemia, glicocorticóides, estrógenos, amiodarona, perexilina, entre outras. O diagnóstico se baseia em dados histológicos. Os níveis de aminotransferases não se elevam mais de quatro vezes os valores normais. O índice de AST/ALT é em geral menor que 1. Essa lesão hepática pode evoluir para a cirrose.

Hepatite auto-imune
Essa doença hepática compromete cerca de 100.000 a 200.000 indivíduos nos Estados Unidos da América do Norte, sendo responsável por 2,6% dos transplantes no European Liver Transplant Registry e 5,9% no National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDKD) Liver Transplantation Database (11). Ocorre preferentemente em pacientes do sexo feminino, com relação aproximada de 8 mulheres para 1 homem, sendo a maior incidência nas faixas etárias de 3-25 e de 40-70 anos de idade. O diagnóstico se fundamenta na presença de níveis elevados de transaminases, ausência de outras causas de hepatite crônica e aspectos sorológicos e patológicos sugestivos da doença(12-14). Cerca de 80% dos pacientes apresentam hipergamaglobulinemia. Níveis de imunoglobulinas policlonais mais de duas vezes o valor normal é muito sugestivo de presença dessa hepatopatia. Outros testes utilizados são anticorpos antinucleares, anticorpos antimúsculo liso e anticorpos contra fração microssomal fígado/rins. A biópsia hepática é essencial para o diagnóstico.

Hemocromatose
Deve-se formular a hipótese diagnóstica de hemocromatose hereditária ou genética em todos os casos de indivíduos assintomáticos que tenham parentes diretos de pessoas comprovadamente portadora dessa síndrome ou que, por um motivo qualquer, evidenciam um marcador indireto anormal, sugestivo de sobrecarga de ferro. Os primeiros exames a serem realizados são a dosagem de ferro e da ferritina séricos e a determinação da saturação da transferrina. Em geral o ferro sérico está aumentado, comumente entre 180-300 mcg por cento (valores normais de referência 50-150 mcg). Índice de saturação de mais 45% é sugestivo de hemocromatose. Esses exames, entretanto, podem apresentar resultados falso-positivos e falso-negativos. Contudo, se houver suspeita, deve-se realizar biópsia hepática. Há atualmente também outros exames disponíveis(15).

Moléstia de Wilson
Essa é uma doença genética que se caracteriza por diminuição da excreção biliar de cobre, que se acumula em diversos tecidos, especialmente no fígado, cérebro, córneas e rins. A hipótese diagnóstica deve ser formulada diante de todo o paciente jovem, portador de hepatopatia de causa desconhecida, especialmente quando há história familiar de moléstia de Wilson ou de outros casos de hepatopatias ou problemas neurológicos de natureza não elucidada(16). O primeiro exame a ser realizado é a dosagem de ceruloplasmina sérica. Em 85% dos casos os níveis desta estão diminuídos. Os pacientes devem ser submetidos a exame oftalmológico para verificar se há o anel de Kayser-Fleischer. Se a ceruloplasmina for normal e o sinal de Kayser-Fleischer ausente deve-se solicitar a dosagem de cobre na urina de 24 horas. Excreção diária superior a 100 mg de cobre é sugestivo de moléstia de Wilson. A confirmação diagnóstica é feita através da biópsia hepática para medida do cobre. Na moléstia de Wilson os níveis desse metal são superiores a 250 mg por grama, peso seco.

Deficiência de alfa-1-antitripsina
A deficiência dessa glicoproteína é causa incomum de doença hepática crônica em adultos. O estudo diagnóstico deve incluir a determinação sérica de alfa-1-antitripsina e a determinação de seu fenótipo.

Causas não hepáticas

Em estudo recente se verificou que a moléstia celíaca pode causar aumento das transaminases séricas. Baseado nos resultados dessa pesquisa se recomenda realizar testes para o diagnóstico de moléstia celíaca assintomática, se as causas mais comuns de elevação de aminotransferases foram excluídas(17). As transaminases (especialmente a TGO) podem estar elevadas em outros órgãos ou tecidos, especialmente em condições patológicas relacionadas com o músculo estriado (particularmente em doenças inatas de metabolismo muscular). Doenças musculares adquiridas, tais como polimiosite e decorrentes de exercícios vigorosos, também podem causar aumento sérico das transaminases. Havendo condições patológicas relacionadas com o músculo estriado estão também elevadas no soro a creatinoquinase e a aldolase.

Essas considerações evidenciaram que muitas são as causas de elevação sérica das aminotransferases. Contudo há aspectos ainda não elucidados. Para ilustrar citaremos trabalho recente em que os autores verificaram aumento persistente de transaminase (e também da gama-glutamil-transferase) em indivíduos medicados com placebo(18). As razões para essas anormalidades incluem possíveis modificações na dieta ou redução de atividade física em alguns indivíduos, mas em outros não se conhece a causa de elevação sérica de enzimas hepáticas. Nos casos de elevação persistente das transaminases (duas ou mais vezes o valor normal) em que a causa não foi determinada está indicada a realização da biópsia hepática.



Causas de elevação sérica de fosfatase alcalina

O aumento sérico dos níveis de fosfatase alcalina se relaciona predominantemente com distúrbios do fígado e do ósseo. Para se diferenciar elevação sérica de origem hepática da de origem óssea se recomenda determinar também os níveis das enzimas gama-glutamil-transferase ou 5-nucleotidase, enzimas que estão, em geral, elevadas paralelamente com a elevação da fosfatase alcalina nas doenças hepáticas (e não nas de origem óssea). A mencionada diferenciação também pode ser feita determinando-se as isoenzimas da fosfatase alcalina. Se a elevação persistente dessa enzima for sugestiva de origem hepática, a investigação deve ser feita para verificar se há colestase ou doença hepática infiltrativa. As doenças colestáticas incluem obstrução parcial dos dutos biliares, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e colestase por drogas (exemplo: esteróides anabolizantes). À propósito do estudo diagnóstico de drogas, vale lembrar que se adotam parâmetros bioquímicos (determinação da fosfatase alcalina e das aminotransferases) para diferenciar lesão hepatocelular de colestase e de lesão mista (Tabela 1).

Os processos infiltrativos incluem sarcoidose, outros tipos de doenças granulomatosas e metastases de câncer no fígado. Os testes iniciais (quando há colestase) compreendem ultra-sonografia do abdome e testes sorológicos (anticorpos antimitocondriais). A presença destes é muito sugestiva de cirrose biliar primária. A confirmação deste diagnóstico se faz através de exame histopatológico de fragmento de fígado obtido através da biópsia hepática. A presença de dilatação biliar (ao ultra-som) é sugestiva de obstrução. Quando há dilatação biliar ou presença de coledocolitíase está, em princípio, indicada a colangiopancreatografia endoscópica retrógada (CPER) que pode possibilitar a identificação da causa da obstrução e também útil para remover cálculos e outros procedimentos. Quando não houver anticorpos antimitocondriais nem anormalidades ao ultra-som e a fosfatase alcalina permanecer elevada mais de 50% acima dos níveis da normalidade, estão indicadas a biópsia hepática a ressonância magnética ou CPER. Se o aumento da enzima for menor que o mencionado, as outras enzimas estiverem normais e o paciente não apresentar sintomas, estaria indicado apenas a observação do doente(19). No primeiro trimestre da gravidez pode haver aumento da fosfatase alcalina, por causa da sua passagem da placenta para o sangue. Indivíduos dos grupos sangüíneos O ou B podem apresentar aumento dos níveis dessa enzima, após ingestão de alimentos gordurosos, devido a um influxo da fosfatase do intestino. Há também na literatura relatos de aumento sérico familiar benigno da fosfatase por causa do aumento dos seus níveis no intestino, aumento dessa enzima pode também estar relacionado com a idade. O crescimento rápido em adolescentes pode ocasionar níveis séricos de fosfatase alcalina duas vezes maior do que os do adulto sadio e conseqüente passagem da fosfatase alcalina do osso para o sangue. O aumento dessa enzima também ocorre (em indivíduos sadios) gradualmente entre 45 e 60 anos, principalmente em mulheres.

Causas de elevação sérica de gama-glutamil-transferase
Essa enzima pode estar aumentada no soro em várias condições patológicas: enfarte do miocárdio, doença pancreática, diabetes, insuficiência renal, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença hepática induzida por drogas (exemplos: fenantoína, barbitúricos) e alcoolismo. A GGT é encontrada nos hepatócitos e nas células do epitélio biliar. Apresenta grande sensibilidade para indicar a presença ou ausência de doença hepatobiliar, mas sua especificidade é baixa. Essa enzima é útil como indicador de doença hepática: especialmente na de etiologia alcoólica, nas lesões expansivas intraparenquimatosas e na obstrução biliar(20). A determinação da GGT e FA possibilita algumas informações: enquanto a primeira está elevada em doenças ósseas, na gravidez ou fase de crescimento, esta não se altera nas mesmas: na hepatite alcoólica e cirrose alcoólica a GGT se eleva muito mais que a fosfatase alcalina; alguns autores consideram que a GGT é mais sensível que a fosfatase alcalina para detectar doença hepática(21). Alguns autores preconizam determinar essa enzima em indivíduos que estejam ingerindo álcool e não relatam essa ingestão. Contudo sua sensibilidade varia, segundo diversos trabalhos, entre 52% e 94% e sua especificidade é baixa.

Há também outras enzimas que se elevam no soro quando há dano hepático mas são menos sensíveis (como a desidrogenase lática) ou mesmo muito sensível quando ocorre dano hepatocelular agudo (como a d-isoenzima da glutationa-S-transferase), mas não é utilizada rotineiramente.




Bibliografia
1. Pratt DS, Kaplan MM. Laboratory tests. In Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC. Diseases of the Liver. Lippincott - Raven, Philadelphia, 8ª edição, vol. 1 1999; pp 205-244.
2. Sherlock S, Dooley J. Avaliação da Função Hepática. In: Sherlock S, Dooley J. Doença do Fígado e do Sistema Biliar. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 11ª edição 2002; pp.17-31.
3. Katrov WN, Friedman LS, Cody H et al. Elevated serum alanine aminotransferase levels in blood donors: the contribuition of hepatitis C virus. Ann Intern Med 1991; 115:882-884.
4. Alter MJ, Kruszon - Moran D, Nainan OV et al. The prevalence of hepatite C vírus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999; 341:556-562.
5. Focaccia R. Conceição DJG, Sette Jr H et al. Estimated Prevalence of Viral Hepatitis in the General Population of the Municipality of São Paulo, Measures by a Serologic Survey of a Stratified, Randomized and Residence - Based Population. BJID 1998; 2:269-284.
6. Schiff ER, de Medina M, Kahn RS. New perspectives in the diagnosis of hepatitis C. Semin Liver Dis 1999; 19: Suppl.1:3-15.
7. Mincis M. Doença Hepática Alcoólica. In: Mincis M. Gastroenterologia & Hepatologia. Lemos Editorial, São Paulo, 2ª edição 1998; pp 669-690.
8. Cohen JA, Kaplan MM. The SGOT/SGPT ratio - an indicator of alcoholic liver disease. Dig Dis Sci 1979; 24:835-838.
9. Mincis M. Doença Hepática Induzida por Drogas. In: Mincis M. Gastroenterologia & Hepatologia. Lemos Editorial, São Paulo, 2ª edição 1998; pp 691-697.
10. Mincis M. Hepatopatias Tóxicas. In: Ramos OLR & Rothschild HÁ. Atualização Terapêutica. Artes Médicas, São Paulo,19ª edição 1999; pp338-340.
11. Czaja AJ. Autoimmune liver disease. Current Opinion in Gastroenterology 2000; 16:262-270.
12. Porta G. Hepatite Auto - imune. In: Mincis M. Gastroenterologia & Hepatologia. Lemos Editorial, São Paulo, 2ª edição 1998;pp 637-647.
13. Manns MP. Autoimmune hepatitis. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC. Diseases of the Liver. Lippincott-Raven, Philadelphia, 2ª edição, 1999; vol. 2, 919-935.
14. Czaja AJ. Autoimune liver disease. Current Opinion in Gastroenterology 2005;21:293-299.
15. Powell LM, George DK, Mc Donnell SM et al. Diagnosis of hemochromatosis. Ann Intern Med 1997; 129:925-931.
16. Galizzi Filho J, Andrade MO. Doenças Hepáticas Metabólicas. In: Mincis M. Gastroenterologia & Hepatologia. São Paulo: Lemos Editorial, 2ª edição 1998; pp 649-668.
17. Bardella MT, Vecchi M, Conte D et al. Chronic unexplained hipertransaminasemia may be caused by occult celiac disease. Hepatology 1999; 29:654-657.
18. Rosenzweig P. Miget N, Brohier S. Transaminase elevations on placebo during phase I trials: prevalence and significance. Br. J Clin Pharmacol 1999; 48:9-23.
19. Sorbi D, McGill DB, Thistle JL et al. An assessment of the role of liver biopsies in asymptomatic patients with chronic liver test abnormalities. Hepatology 2000; 30:(Suppl): 477 A (Abstract).
20. Rosalki SB. Gamma-glutamyl transpeptidase. Adv Clin Chem 1975; 17:53-107.
21. Lum G, Gambino SR. Serum gamma-glutamyl transpeptidase activity as an indicator of disease of liver, pancreas or bone. Clin Chem 1972; 18:358-363.