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Comunicação
A utilização da toxina botulínica em pacientes com distúrbios neurológicos centrais
The therapeutic use of botulinum toxin in patients with central neurological disorders


Fábio Gibertoni
Professor da Disciplina de Fisioterapia Aplicada à Neurologia - Universidade Norte do Paraná.
Ana Paula Galbero de Araújo
Josiane Lopes
Fisioterapeutas
Trabalho realizado na Universidade Norte do Paraná (UNOPAR) - Departamento de Fisioterapia - Avenida Paris, 675 - Jardim Piza - CEP 86041-140 - Londrina - PR.

Endereço para correspondência: Josiane Lopes. Avenida Inglaterra, 155 - Bairro Igapó - CEP 86046-000 - Londrina - PR - E-mail: josianelopes7@hotmail.com

Unitermos: doenças do sistema nervoso central, toxina botulínica, uso terapêutico especializado, efeitos fisiológicos da droga.
Unterms: central nervous system diseases, botulinum toxin, specialized therapeutic using, physiologic drug effects.

Numeração de páginas na revista impressa: 17 à 22

RESUMO


Os distúrbios neurológicos centrais são aqueles em que há o acometimento do sistema nervoso central com exibição de disfunções determinadas de acordo com o local e a extensão da lesão. Neste quadro vários graus de incapacidade à independência podem ser encontrados. As afecções neurológicas representam um problema de saúde pública mundial constituindo uma das principais causas de morte ou de incapacidades que afetam todos os grupos sociais. Neste contexto, a busca por formas mais eficazes no manejo das condições clínico-patológicas resultantes, bem como seu desenvolvimento têm sido objeto de muitos estudos. Dentre essas, a utilização da toxina botulínica vem destacando-se como um dos recursos no tratamento de déficits resultantes dessas desordens. O objetivo deste estudo é abordar a utilização e os efeitos da toxina botulínica em condições clínicas resultantes de afecções do sistema nervoso central. Foi realizado o levantamento bibliográfico em periódicos publicados no período de 1984-2004 nas bases de dados Lilacs, Medline, Pubmed e Scielo, selecionando os estudos segundo os critérios de inclusão e exclusão propostos; seguido da análise das informações e sua distribuição em tópicos relevantes para o estudo. Há um consenso entre os estudos quanto ao grande valor terapêutico da toxina botulínica nas manifestações neurológicas, embora sua maior ênfase seja no manejo da espasticidade. Assim o uso da toxina botulínica constitui um método terapêutico que apresenta excelentes perspectivas de melhora nas complicações secundárias a algumas lesões neurológicas centrais.

Introdução

Os distúrbios neurológicos centrais são aqueles em que há o acometimento do sistema nervoso central. Este, denominado com base em critérios anatômicos, localiza-se dentro do esqueleto axial (cavidade craniana e canal vertebral) e é constituído pelo encéfalo e medula espinhal que, por sua vez, formam o neuroeixo(1). Em geral, o quadro clínico do paciente com lesão do sistema nervoso central exibe disfunções determinadas, de acordo com o local e extensão da lesão. Podem ser apresentados comprometimentos motores, sensoriais, mentais, cognitivos e perceptivos(2). Nesse quadro graus de incapacidade total até a independência total podem ser encontrados(3).

As afecções neurológicas representam um problema de saúde pública mundial. Elas constituem, em seu conjunto, uma das principais causas mundiais de morte ou incapacidades, afetando todos os grupos sociais sem determinantes de exclusão(4). Dentre todas as afecções existentes a primeira causa de incapacidade funcional mundial é uma afecção neurológica: o acidente vascular encefálico(5). Mundialmente, os sintomas neurológicos levam a pelo menos 10% das consultas clínicas e a aproximadamente 20% de todas as admissões hospitalares(6). Na população brasileira os transtornos neurológicos mais freqüentes são responsáveis por cerca de 10,96% de todas as consultas médicas. Os transtornos neurológicos centrais mais comuns, em ordem decrescente de ocorrência foram: cefaléia (24,08%), doença cerebrovascular (25%), traumatismo cranioencefálico e raquimedular (12,29%), doenças desmielinizantes (11,25%), tumores encefálicos (11,10%)(7).

O impacto causado pelos acometimentos neurológicos, na saúde da população, intensificou a busca por formas mais eficazes no manejo das condições clínico-patológicas resultantes. Dentre estas, o emprego da toxina botulínica se revela um importante diferencial no tratamento de alguns déficits resultantes de desordens do sistema nervoso(8,9).

Em Neurologia, a utilização de toxina botulínica vem progressivamente expandindo-se, constituindo uma das principais terapêuticas no tratamento de condições clínicas conseqüentes, principalmente, ao acidente vascular encefálico, encefalopatia crônica não progressiva, esclerose múltipla, lesão medular e traumatismo cranioencefálico. Seu uso representa uma grande ajuda aos pacientes que sofrem transtornos caracterizados por hiperatividade muscular(10). Quando muitos métodos falham, sobretudo no tratamento da espasticidade, a toxina botulínica é considerada o tratamento de escolha(11).

O objetivo deste estudo é abordar a utilização e os efeitos da toxina botulínica em condições clínicas resultantes de afecções do sistema nervoso central.

Metodologia

Foi realizado o levantamento bibliográfico em periódicos publicados no período de 1984-2004, encontrados nos bancos de dados Lilacs, Medline, Pubmed e Scielo, utilizando como descritores de assunto os termos: manifestações neurológicas, doenças do sistema nervoso central, deficiências neurológicas, toxina botulínica, toxina botulínica tipo A, utilizações especializadas de substâncias químicas, uso terapêutico, efeitos fisiológicos de drogas, ação primária, ação secundária.

Os estudos encontrados foram selecionados segundo critérios de inclusão e exclusão previamente estabelecidos. O critério de inclusão determinava: pesquisa em estudos que utilizavam apenas pacientes com disfunções neurológicas centrais; os critérios de exclusão eliminavam os estudos não randomizados e os estudos experimentais.

As informações foram analisadas de forma a obter informações sobre os efeitos da toxina botulínica nas diversas condições clínicas resultantes de disfunções neurológicas. Após a revisão bibliográfica primária iniciou-se a revisão secundária dos estudos selecionados (análise e seleção das informações contidas na revisão primária). Posteriormente à finalização desta análise, a organização e redação da revisão foram realizadas em tópicos relevantes para o estudo, os quais serão apresentados na seqüência.

Toxina botulínica

A toxina botulínica é uma potente substância neurotóxica, um complexo protéico, produzido pela bactéria Clostridium botulinum. Seu consumo, através de alimentos contaminados, é responsável pelo óbito dos indivíduos devido à paralisia de toda musculatura estriada e parada respiratória que ela promove (12). Entretanto, esse mesmo efeito, bloqueador intramuscular, quando usado terapeuticamente, causa paralisia muscular seletiva em músculos hiperfuncionais e contribui em muitas condições clínicas(13,14) .

Histórico

No final do século XIX se reconhecia que a toxina botulínica era a causadora do botulismo (derivada do latim, botulus: salsicha), afecção resultante do consumo de alimentos estocados inapropriadamente. O botulismo se caracteriza por paralisia flácida da musculatura estriada esquelética e sinais de disfunção de sinapses colinérgicas autonômicas. Na década de 20, Emile Pierre Marie Van Ermengem isolou o microrganismo causador desta patologia - o Clostridium botulinum(12,15). Nos anos 50, Vernon Brooks sugeriu a possível aplicação terapêutica dessa toxina no tratamento de músculos hiperfuncionais e, no final da década de 60, Alan B. Scott (Smith Kettlewell Eye Research, Institute de San Francisco, Estados Unidos), com o objetivo de diminuir a contração da musculatura intrínseca do olho nos casos de estrabismo, iniciou sua utilização em oftalmologia dando início à administração da toxina botulínica em seres humanos. Em 1979, Schantz preparou um lote de toxina botulínica cristalina que continua sendo a fonte da que é comercializada e administrada atualmente(15).

O uso terapêutico da toxina foi iniciado em diversos campos da medicina. Ela passou a ser utilizada em todas as situações em que a fraqueza muscular fosse desejada, como nas distonias focais, torcicolo espasmódico, cãibra do escrivão, entre outras. No final dos anos 80 e início dos 90, foi introduzida na neurologia quando sua aplicação se mostrou efetiva e benéfica como forma de promover relaxamento muscular em músculos espásticos(12).

Aspectos farmacológicos

A bactéria anaeróbia esporulada Clostridium botulinum produz oito serotipos distintos de toxina botulínica. Destes, sete serotipos (neurotoxinas) foram purificados e classificados de A a G. A toxina botulínica tipo A (TBA) é reconhecida como a mais potente e, portanto, a mais utilizada atualmente(15).

A TBA é uma mistura de proteínas não tóxicas a neurotoxina toxina botulínica. Esta neurotoxina consiste em duas subunidades: uma cadeia pesada de 100 K Dalton e uma cadeia leve de 50 K Dalton. A seguir, os complexos resultantes se dimerizam, através de pontes dissulfito, para formar o composto(12).

Encontram-se disponíveis duas apresentações do tipo A. A mais utilizada é a dos Estados Unidos e a de menor utilização é a inglesa(15). Quando comparada a efetividade das duas apresentações, foi evidenciado diferenças significativas entre elas, sendo a americana mais efetiva que a inglesa (3-5 unidades da inglesa equivale a uma unidade da americana)(16).

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da TBA consiste em inibir a liberação das vesículas de acetilcolina (Ach) dos neurônios pré-sinápticos nas terminações nervosas colinérgicas sem destruí-las(15,17). Este mecanismo é subdividido em cinco fases: a) ligação: quando injetada no músculo, a cadeia pesada da TBA, seletiva para os terminais nervosos colinérgicos, liga-se a receptores de membrana na terminação nervosa; b) internalização: a toxina é internalizada (terminal N da cadeia pesada) na célula pelo processo de endocitose na qual a membrana plasmática da célula nervosa se invagina ao redor do complexo toxina-receptor, formando uma vesícula que contém a toxina dentro do terminal nervoso. Internalizada no endossoma a cadeia leve da molécula de toxina, responsável pelo bloqueio da liberação de Ach, é liberada para o citoplasma do terminal nervoso pré-sináptico; c) bloqueio: dentro da célula nervosa, a TBA bloqueia a liberação da Ach através da clivagem enzimática da proteína específica responsável pela translocação da vesícula intacta de Ach do citosol para a membrana plasmática. Ao bloquear a liberação da Ach, o impulso nervoso que leva à despolarização da membrana do músculo e à conseqüente contração muscular também é bloqueado, resultando em um músculo funcionalmente denervado. Este processo produz uma denervação muscular funcional; d) rebrotamento: recentemente foi demonstrado que a proteína específica de liberação do neurotransmissor clivada pela TBA é a sinaptobrevina (SNAP-25; proteína de peso molecular 25.000), uma proteína citoplasmática associada à membrana plasmática do nervo (sinaptossoma). Embora a TBA efetivamente interfira na transmissão nervosa colinérgica bloqueando a liberação de Ach, a toxina não afeta a síntese ou a armazenagem deste neurotransmissor ou a condução dos sinais elétricos ao longo da fibra nervosa. Produz-se, assim, uma denervação química parcial, potente e transitória da musculatura em questão. As terminações nervosas nas quais a toxina botulínica foi injetada perdem sua função definitivamente, porém o efeito de relaxamento é transitório. Há evidências de que esta denervação da junção neuromuscular estimula o crescimento de brotamentos axonais laterais de novos terminais nervosos que irão inervar as células musculares denervadas; e) restabelecimento: um destes brotamentos nervosos estabelece uma nova junção neuromuscular. Assim, após algum tempo, o músculo retorna à sua força muscular e tônus, porém nunca com a mesma intensidade prévia à aplicação(12,15).

Posologia e administração da TBA

Em 1994, a Academia Americana de Neurologia estabeleceu as normas para a utilização de TBA no tratamento de doenças neurológicas, enfatizando os pré-requisitos básicos e os princípios do tratamento(15).

A TBA é apresentada em unidades (U) de toxina na forma liofilizada. Uma unidade de TBA equivale à quantidade necessária para ocasionar a morte de nove ratos; com base em estudos com macacos, a dose letal para humanos seria de 5.000 U(16).

A dose de administração indicada depende do volume corpóreo e da massa muscular, devendo ser dividida entre os músculos a serem infiltrados. Em crianças com peso abaixo de 30 kg se preconiza o uso de 2 a 10 U/kg. Em adultos com 70 kg a dose é estimada em 40 U/kg. A dose indicada para cada músculo é variável, podendo ser de 150 U para músculos grandes como os adutores de quadril ou 20U para músculos menores como o flexor radial do carpo. Em qualquer caso nunca deve ser ultrapassada a dose máxima total de 300 U por aplicação(12).

A técnica de administração é extremamente simples. Administra-se a toxina, diluída em soro fisiológico 0,9%, via intramuscular, em dois ou mais pontos pelo ventre muscular. Considerando-se que a difusão da toxina se faz por mais ou menos 5,0 cm2, doses muitas elevadas, na mesma aplicação, devem ser evitadas, bem como respeitado o intervalo de, no mínimo, um mês entre as aplicações(12,15).

Seu efeito se inicia após um breve intervalo. O início dos sinais, caracterizado por paresia do músculo estriado, começa a aparecer 36 a 72 horas após a aplicação local da TBA e atinge seu pico máximo, com paralisia, em 15 dias. O tempo de duração desse efeito é variável, oscilando de três a seis meses(12) e dependente da quantidade de toxina administrada e da resposta individual(15).

Indicações e efeitos no paciente neurológico

Os benefícios com a utilização da TBA independem da causa da lesão neurológica. O bloqueio muscular com toxina botulínica está indicado em qualquer situação em que se queira controlar uma contração muscular indesejada(16). Pacientes com lesão cortical resultante de traumatismo cranioencefálico e acidente vascular encefálico, lesões subcorticais, como lesões axonais difusas ou infartos lacunares seguidos de lesões medulares ou desmielinizantes, demonstraram melhoras após a aplicação da TBA(17,18).

A TBA, em pacientes com déficits neurológicos, tem sido administrada em várias condições. Casos de blefaroespasmo, distonias oromandibular, cervical, laríngea e de membros, bem como para condições distônicas (espasmo hemifacial, sincinesias, tremores, tiques, distúrbios do assoalho pélvico, distúrbios de motilidade gastrointestinal, como a acalásia) têm sido tratados com o emprego da TBA(11). Em um estudo sobre o efeito da TBA na função de indivíduos quadriplégicos com componente coréico pós-AVE foi evidenciado que a administração da toxina reduziu os movimentos involuntários dos pacientes(19). Vários autores mencionam seu efeito benéfico na melhora de quadros álgicos independente de sua etiologia(17,20). Em estudo sobre a efetividade da TBA em membros dolorosas com mioclonia espinhal dolorosa resultante de lesão medular foi evidenciado melhora significativa no quadro de mioclonia(21). A toxina também tem sido seguramente efetiva no tratamento da sialorréia em pacientes com encefalopatia crônica não progressiva(20).

Apesar dos vários benefícios no tratamento das condições clínicas acima relatadas, a aplicação de TBA, em pacientes com afecções neurológicas centrais, continua sendo mais evidenciada no manejo da espasticidade(16). A espasticidade, definida como o aumento, velocidade dependente, do tônus muscular, com exacerbação dos reflexos profundos, decorrente de hiperexcitabilidade do reflexo de estiramento, ocorre em virtude da perda de influências inibitórias descendentes (via reticuloespinhal) devido a lesões que comprometem as vias mediadoras de influências supra-espinhais sobre a medula espinhal (tracto corticoespinhal). Esta perda de influências inibitórias resulta em aumento da excitabilidade dos neurônios fusimotores gama e dos motoneurônios alfa(22), gerando a síndrome do neurônio motor superior caracterizada por paresia, hiper-reflexia profunda e presença de reflexos cutâneo-musculares patológicos (sinal de Babinski positivo) e o típico padrão flexor, em membro superior e extensor, em membro inferior, dado o acometimento de certos grupos musculares(11).

A indicação da TBA, na espasticidade, visa diminuir a resposta muscular provocada pelo excesso de estímulos nervosos. A aplicação promove uma denervação parcial do músculo, reduzindo seu estado de tensão. Este procedimento está indicado sempre que se queira produzir um relaxamento muscular de forma segura, num paciente com espasticidade regional, sem deformidades estabelecidas, em que a hipertonia esteja interferindo no seu desempenho e, pela precocidade da idade ou outros fatores, um tratamento mais definitivo não esteja indicado ou não seja viável (12). Porém há estudos que relatam benefícios após o uso de TBA em casos com deformidades após alguns anos de lesão. Das & Park (1989)(23), em um estudo com oito pacientes com espasticidade severa e crônica pós-AVE, evidenciaram melhora significativa da espasticidade. Yablon et al (1996) (24), demonstraram melhora significativa em 21 pacientes com seqüela de traumatismo craniano e espasticidade severa, apresentando deformidades com envolvimento da musculatura flexora do punho e dedos.

A administração da TBA, objetivando o tratamento da espasticidade, pode, indiretamente, também promover outros benefícios ao paciente (16), dado às complicações resultantes da mesma. A espasticidade constitui um dos fatores mais importantes de interferência no prognóstico de um tratamento. Esta condição, por impedir a movimentação, pode criar padrões anormais com movimentação em bloco, diminuição da amplitude de movimento, levando a contratura muscular/articular(25), dores periarticulares e dificultando ou mesmo impedindo a realização de atividades funcionais e de vida diária dos pacientes. Após o uso de TBA, em membros espásticos, relata-se melhora na atitude postural do membro, melhora em seu posicionamento, facilidade do alongamento passivo e alívio da dor(23).

O grande benefício apresentado pela escolha da TBA, como forma de tratamento de complicações motoras do paciente com manifestações neurológicas anormais, reside na garantia da integridade do componente sensorial. Apesar do álcool e fenol bloquearem o nervo, a toxina botulínica tem uma ação seletiva nos nervos motores, bloqueando apenas a resposta da acetilcolina na junção neuromuscular, sem afetar a condução sensitiva. A percepção preservada é uma parte integrante para maximizar a recuperação motora em pacientes neurológicos e, portanto, os tratamentos que não causem distúrbios sensoriais têm uma vantagem maior que outros tratamentos não específicos(16).

Os benefícios locais podem também ocorrer distante do local da administração da TB(16). Possíveis explicações para esse efeito incluem: 1) difusão local da toxina nos planos fasciais tal qual ocorre no caso do torcicolo(20); e 2) efeitos sistêmicos. Estudos in vitro têm demonstrado o fluxo retrógrado de toxina botulínica (16) ao longo da fibra nervosa, sugerindo mecanismos espinhais que podem também estar envolvidos com efeitos distantes ao local da aplicação(12).

A promoção de benefícios funcionais, seguida da aplicação isolada da TBA, tem sido um ponto de divergência entre os autores. Dunne et al.(1995)(26) relatam a melhora da atividade funcional em alguns pacientes após o uso da toxina. Das & Park (1989)(23) descreveram aumentos de aproximadamente 10 a 15 pontos no índice de Barthel de 8 indivíduos com hemiplegia pós-AVE que receberam injeções para o bíceps braquial, flexor digital profundo e músculo flexor ulnar do carpo. Entretanto, Hesse et al (1992)(9), aplicando TBA nos mesmos músculos de 9 indivíduos com hemiparesia à esquerda, não verificaram nenhuma alteração no índice de Barthel, embora três pacientes relatassem melhora nos autocuidados, mas que não foram refletivas nos escores. Simpson (1997)(27) afirma que a aplicação exclusiva da TBA, sem qualquer outra intervenção, é unicamente efetiva na redução do tônus em pacientes espásticos e não há nenhuma correlação com a melhora da função.

Os efeitos da TBA, em pacientes com distúrbios neurológicos, são independentes do tempo de lesão. Não há como concluir que a terapêutica precoce com TBA é mais efetiva e promoverá melhores resultados que nos casos crônicos. O grau de benefícios não se correlaciona com a duração da espasticidade, indicando que a toxina pode ser utilizada para tratar a espasticidade de longa duração em que o paciente já apresenta contraturas fixas(26).

A TBA e o tratamento fisioterapêutico

A melhora das condições clínicas do paciente neurológico em um tratamento com exclusividade do emprego da TBA é ínfima em comparação àquelas obtidas quando seu uso se associa a intervenções físicas envolvendo todo o processo de reabilitação.

O tratamento fisioterapêutico pós-toxina botulínica, no manejo da espasticidade e independência funcional é coadjuvante obrigatório desta técnica. A freqüência de melhora da espasticidade é dez vezes maior com a associação da toxina e fisioterapia em comparação com apenas a aplicação da toxina(28). A utilização da TBA condiciona ao tratamento fisioterapêutico a possibilidade do treino funcional do paciente. Um estudo realizado com 39 pacientes pós-acidente cerebrovascular demonstrou que a realização da fisioterapia após a utilização da TBA promoveu ganhos nas atividades funcionais do membro superior comprometido e aumento da velocidade de deambulação(18).

Assim, a TBA associada ao tratamento fisioterapêutico pode influenciar positivamente a independência funcional de pacientes com desordens no sistema nervoso central(19). Neste contexto considera-se a importância do processo de reabilitação global, em que o somatório para a obtenção de melhorias funcionais é o fator que favorece a otimização do tratamento de pacientes com afecções neurológicas.

Efeitos colaterais e contra-indicações

Os efeitos colaterais resultantes da aplicação de TBA, em pacientes neurológicos, são mínimos e pouco freqüentes(17). Dentre eles, os mais importantes são dor, devido à realização da infiltração, edema e equimose no local da aplicação, todos transitórios e reversíveis. Um efeito colateral, muito raro, é o risco da produção de anticorpos antitoxina botulínica nos pacientes submetidos a reaplicações freqüentes, o que promove uma diminuição na resposta terapêutica(12).

A aplicação de toxina botulínica possui contra-indicações absolutas. Ela não deve ser usada em patologias que promovem fraqueza muscular excessiva, como miastenia gravis e miopatias; deve ser usada com cautela em pacientes que façam uso de medicação anticolinérgica por, neste caso, exacerbar sua ação(12). Não é aconselhável utilizá-la com qualquer droga que possa interferir na transmissão neuromuscular, tais como antibióticos aminoglicosídeos. Por conter albumina humana não deve ser utilizada por pacientes sensíveis a albumina. Como qualquer outra droga é proibido seu uso durante a gestação ou amamentação(13).

Conclusão

Há um consenso entre os autores que a administração da TBA constitui uma intervenção segura e efetiva no tratamento de condições clínicas resultantes de desordens neurológicas, com destaque no manejo da espasticidade. Este método, quando bem indicado e inserido no processo de reabilitação, pode ser repetido quando se fizer necessário, sem causar danos musculares e nervosos irreversíveis ou efeitos colaterais deletérios e não inviabiliza a indicação de outros métodos que possam vir a ser necessários durante seu uso.




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