Home CopyRight
Grupo Editorial Moreira Jr
Assinaturas Normas de Publicação Busca Avançada Fale Conosco
Contact Us
 

 


Proibida a reprodução
sem autorização expressa
 

 

 


Revisão
Adenoma hipofisário clinicamente não funcionante (ACNF): diagnóstico e tratamento
Clinically non-functioning pituitary adenoma


Samira Hammad
Pós-graduação em Endocrinologia pelo Instituto de Endocrinologia da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro.
João Gabriel Hosannah Cordeiro
Diretor do Instituto de Endocrinologia da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro.
Joselha Aguiar Ribeiro
Mestre em Endocrinologia pela UFRJ. Professora-assistente do Instituto de Endocrinologia da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro.
Paulo Reigota
Neurocirurgião formado pelo Serviço de Neurocirurgia da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro.
Instituto de Endocrinologia da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro
Rua Santa Luzia, 206 - Castelo
Rio de Janeiro - RJ.

E-mail para correspondência:
Dra. Samira Hammad - samirah@uol.com.br

Recebido para publicação em 07/2004.
Aceito em 04/2005.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Unitermos: adenoma, adenoma hipofisário
Unterms: adenoma, pituitary adenoma

Numeração de páginas na revista impressa: 378 à 386

RESUMO


Este trabalho procura fazer uma atualização bibliográfica sobre adenoma hipofisário não funcionante (ACNF), revisando o que existe na literatura em relação ao tema, enfatizando principalmente o quadro clínico, os aspectos diagnósticos, o tratamento e suas complicações.

INTRODUÇÃO

Os tumores hipofisários não funcionantes ou não secretores são assim chamados por não produzirem síndromes clínicas de hipersecreção hormonal(23,25).

Contrariamente ao que tais denominações indicam, podem produzir hormônios ou fatores locais em quantidade suficiente para serem detectados em estudo imunoistoquímico ou por outros métodos mais refinados, como a hibridização in situ, porém insuficiente para serem encontrados na circulação(25).

Assim, por secretarem quantidades detectáveis de subunidades ou de hormônios glicoprotéicos adenoipofisários, sem expressão clínica, prefere-se a denominação de adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF)(25).

A etiologia dos ACNFs permanece obscura, embora a maioria desses tumores hipofisários possivelmente seja derivada de uma mutação celular com conseqüente expansão monoclonal(18).

Os resultados de algumas séries evidenciaram que 42% dos tumores produziam TSH-b, 83% LH-b, 75% FSH-b e 92% subunidade a, mas alguns expressavam a cromogranina A(25). Em outros estudos in vitro tem-se encontrado a subunidade a em 79% dos casos, a subunidade a do FSH em 38% e a b do LH em 36% dos ACNFs analisados por técnicas de hibridização(18).

As principais manifestações clínicas podem ser neurológicas, principalmente neuroculares e cefaléia; relacionadas à hipofunção hipofisária com ou sem hiperprolactinemia secundária a redução do aporte de dopamina à hipófise normal. Manifestações mais raras incluem apoplexia hipofisária, hipertensão intracraniana, diabetes insipidus, síndrome do seio cavernoso e síndrome convulsiva. Alguns casos podem ser diagnosticados de forma incidental, isto é, sem apresentar qualquer sintoma relacionado à presença do adenoma(23,25).

Com o desenvolvimento de técnicas sofisticadas de obtenção de neuroimagem, os tumores da região selar vêm sendo cada vez mais diagnosticados. Esses achados estão de acordo com estudos de necrópsia na população em geral, que mostram prevalência de tumores selares, em geral, microscópicos, variando de 6% a 27%(23).

Seu estudo é de fundamental importância para diferentes especialistas, tais como endocrinologistas, neurologistas, neurocirurgiões e oftalmologistas, pois dependendo das dimensões, da localização e do grau de comprometimento hipotalâmico-hipofisário, os adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF) podem ter uma grande variabilidade de manifestações clínicas(27).

A taxa de mortalidade nos ACNFs é de aproximadamente 2% e a recidiva sintomática após o tratamento cirúrgico pode ocorrer em 10% a 20% dos pacientes em dez anos(21).

CLASSIFICAÇÃO

Os ACNFs são classificados, de acordo com Liberman et al. por imunoistoquímica como:

· Adenomas null-cells: tumores que não produzem hormônios;
· Oncitomas: tumores semelhantes aos null-cells, nos quais há uma maior riqueza de organelas citoplasmáticas (mitocôndrias);
· Gonadotropinomas: tumores produtores de LH e FSH;
· Adenomas corticotrópicos silenciosos: corticotropinomas produtores de ACTH;
· Somatotropinomas: adenoma somatotrófico silencioso;
· Prolactinomas: produtor de prolactina;
· Tireotropinomas: produtor de TSH.

Os últimos cinco tipos, embora produzam um ou mais hormônios detectados por imunoistoquímica, não os secretam em quantidade suficiente para produzir quadro clínico, sendo, por esse motivo, classificados como não funcionantes(18).
Os adenomas null-cell são assim chamados por não produzirem hormônios, porém é sabido que a grande maioria produz gonadotrofinas ou suas subunidades (ou ambas), representando, assim, tumores com baixa atividade funcional dessas gonadotrofinas. Devido à similaridade com os gonadotropinomas, tem havido tentativas de diferenciá-los destes; no entanto, não há diferença clínica ou biológica entre ambos. O fator esteroidogênico-1 (SF-1) é um receptor nuclear expresso quase exclusivamente em células que produzem a subunidade b das gonadotrofinas na hipófise e em adenomas hipofisários e não se correlaciona com a produção da subunidade a. Pode ser um marcador desses tumores e ser identificado por imunoistoquímica ou análise de mRNA em tumores não funcionantes(18).

Os corticotropinomas silenciosos são outro tipo de tumor no qual o ACTH (hormônio adrenocorticotrópico) ou precursores, como a POMC (pró-opiomelanocortina), são detectados na imunoistoquímica e não são associados com clínica de doença de Cushing(18).

QUADRO CLÍNICO

Dependendo das dimensões, localização e grau de comprometimento hipotalâmico-hipofisário, os ACNFs podem ter uma grande variabilidade de manifestações clínicas(23).

Esses tumores hipofisários são tipicamente macroadenomas (>1 cm) ao diagnóstico e os sintomas geralmente resultam do efeito de massa: cefaléia (20%), déficit visual (40%) e sintomas de hipopituitarismo como a perda de libido ou impotência, fraqueza e fadiga (20%)(18).

A apresentação mais comum dos ACNFs resulta de efeitos de massa nas estruturas vizinhas, em particular com relação ao trato óptico(26).

Manifestações neurológicas
A cefaléia é um sintoma comum relacionado aos tumores hipofisários e resulta do estiramento da dura-máter causado por alterações na pressão intra-selar.

Os tumores que se estendem para a região supra-selar geralmente causam defeitos nos campos visuais como resultado da compressão do quiasma óptico ou do trato óptico. O defeito mais comum é a hemianopsia bitemporal, mas é dependente do local da compressão pelo tumor hipofisário(12).

Nos casos de uma compressão acentuada e por um tempo prolongado pode haver um déficit da acuidade visual. Geralmente o início do quadro é gradual e não é notado pelo paciente por muitos meses(12).

Sintomas relacionados à hidrocefalia, assim como compressão do hipotálamo em conseqüência de uma extensão supra-selar pronunciada raramente são observados(12).

O crescimento tumoral lateral com a invasão do seio cavernoso pode levar à compressão do seu conteúdo, o qual inclui os nervos cranianos III, IV e VI, os ramos oftálmico e maxilar do V e a artéria carótida(12).

A extensão tumoral para os lobos frontal e temporal é rara e quando isso ocorre pode causar convulsões. Quando ele se estende para o seio esfenoidal, pode ocorrer erosão do assoalho selar, mas raramente está associado à rinorréia liquórica(12).


* Quadro tirado do Livro "Semiologia Médica" - as bases do diagnóstico clínico. Lopez, M.; Medeiros, J.L. Terceira edição, Rio de Janeiro e São Paulo; Belo Horizonte, Livraria Atheneu Editora e Livraria Interminas, capítulo 62, p.948,1990.

Manifestações endocrinológicas
As células gonadotróficas expressam os hormônios glicoprotéicos: folículo-estimulante (FSH) e luteinizante (LH). Ambos são constituídos pelas subunidades a e b(12).

A hipersecreção de FSH por uma massa hipofisária tumoral, entretanto, geralmente não causa sintomas clínicos reconhecidos. Uma única paciente foi descrita na literatura com tumor hipofisário secretor de FSH que evoluiu com o desenvolvimento de múltiplos cistos ovarianos, elevação persistente de estradiol e hiperplasia endometrial(12).

Anormalidades clínicas são raras, podendo ocorrer em homens com elevados níveis de gonadotrofinas e suas subunidades, aumento na produção de testosterona com aumento do volume testicular e sintomas de hipocortisolismo ou hipotireoidismo secundário. Na mulher é mais difícil ocorrer tal evento, pois a perimenopausa e a menopausa cursam com elevação das gonadotrofinas que é fisiológica(18).

Os raros tumores secretores de LH podem causar uma elevação dos níveis de testosterona nos homens, mas sem nenhum sintoma aparente. A puberdade precoce relacionada ao adenoma hipofisário secretor de LH foi descrito em dois meninos(1,9).

O hipopituitarismo de graus variados é um achado comum nestes pacientes. A manifestação clínica mais freqüente é o hipogonadismo com diminuição da libido e impotência nos homens e oligomenorréia ou amenorréia em mulheres na pré-menopausa. O hipotireoidismo central e o hipocortisolismo podem também ocorrer(12).

A expansão da massa tumoral pode comprimir a haste hipofisária, resultando em hiperprolactinemia ou pode haver a compressão do tumor sobre a própria hipófise, levando ao hipopituitarismo(12).

O diabetes insipidus pode ser encontrado em até 4% dos pacientes(18).

DIAGNÓSTICO

Na ausência de sintomas compressivos ou distúrbios hormonais, esses macroadenomas podem permanecer ocultos por muitos anos e serem diagnosticados ao acaso por exames de imagem radiológicos para outros fins (incidentaloma)(23,25).

A prevalência de incidentalomas hipofisários encontrados em exames de tomografia computadorizada varia de 3,7% a 20% e na ressonância nuclear magnética é de 10%(18).

Diagnóstico laboratorial
As dosagens de prolactina, IGF1 (fator de crescimento insulino-símile 1 ou somatomedina C), do cortisol após 1 mg de dexametasona são úteis para afastar os adenomas secretores associados à dosagem de FSH, LH, da subunidade a basal e após TRH(12,23,25).

Testes dinâmicos
Níveis elevados de FSH intacto podem ser detectados cerca de 20% dos pacientes, mas em muitos casos esses níveis encontram-se normais in vivo e elevados in vitro. A secreção e o achado de níveis elevados de LH é um evento muito raro e, quando ocorre, causa uma elevação dos níveis de testosterona nos homens(12).

O diagnóstico da secreção de gonadotrofinas intactas pelos ACNFs se torna um problema especial em mulheres na pós-menopausa, pois não há como se diferenciar da hipersecreção de gonadotrofinas pela hipófise normal nestes pacientes(12).

Os gonadotropinomas podem também secretar as subunidades a e b do LH e FSH sozinhas ou associadas com a secreção dos hormônios intactos(12).

A mensuração das gonadotrofinas e suas subunidades após a estimulação com o TRH (hormônio liberador da tireotrofina) é a ferramenta diagnóstica mais sensível do que a medida da secreção basal. O nível das gonadotrofinas num indivíduo normal não responde ao TRH, mas se houver um gonadotropinoma há um aumento em seus níveis(12).

A secreção de b-LH após o estímulo com TRH parece ser um dos testes mais sensíveis, resultando numa elevação dos seus níveis em 36% dos homens e em 68% das mulheres com ACNF(12).

Recentemente, há relatos do aumento da secreção de b-FSH após TRH detectados numa porcentagem similar nesses tumores, incluindo microadenomas hipofisários(12).

No entanto, em 30% a 50% dos casos o diagnóstico correto somente se confirmará por estudos in vitro tais como imunoistoquímica ou a medida de gonadotrofinas secretadas em meio de cultura das células tumorais da hipófise(12).

Uma minoria destes tumores pode somente secretar as subunidades a, as quais em tecidos normais são também componentes da molécula do TSH (hormônio tireoestimulante)(12).

Greenman et al. descreveram um estudo sobre a secreção de b-FSH e b-LH por ACNF antes e cerca de três meses depois de submetidos à cirurgia transesfenoidal. Usando ensaios imunofluorimétricos, eles relataram que respostas patológicas do b-LH e b-FSH ao TRH estavam presentes em 75% e 60%, respectivamente(13,16). Esse grupo, como um todo, não demonstrou qualquer alteração significativa nos níveis da subunidade b no seguimento após a cirurgia. Porém, os níveis de b-LH e sua resposta ao TRH no pós-operatório estavam diminuídos nos pacientes com os maiores níveis pré-operatórios(12).

Cerca de 3 dos 24 pacientes estudados não tinham qualquer evidência de tumor residual nos exames de imagem e não evidenciaram nenhuma resposta patológica do b-LH ao TRH no pós-operatório. Quatro pacientes demonstraram um decréscimo significativo dos níveis de b-LH após a cirurgia, mas grandes quantidades de tumor residual ainda estavam presentes nos exames de imagem no pós-operatório. Contrariamente, três pacientes com níveis pré-operatórios de b-LH normais evoluíram com respostas anormais após a cirurgia(12).

Os autores concluíram que a resposta do b-LH ao TRH em pacientes com ACNF é muito heterogênea para permitir que se possa usá-la como rotina no acompanhamento pós-operatório desses pacientes(12).

Diagnóstico por imagem
A recidiva tumoral é definida como um aumento do tamanho tumoral comparado com o primeiro exame radiológico de neuroimagem feito no pós-operatório que costuma ser usado como base(5).

Em um estudo feito por Bradley et al. o grau de invasão tumoral foi classificado, de acordo com os critérios de Hardy modificados:

· Grau 1 = microadenoma (<1cm);
· Grau 2 = macroadenoma (>1cm) ± extensão supraselar;
· Grau 3 = invasão local com destruição óssea e invasão tumoral no seio esfenoidal ou cavernoso;
· Grau 4 = invasão do sistema nervoso central ou extracraniano (metastático).

a. Ressonância nuclear magnética
A técnica de visualização mais sensível da hipófise é a ressonância nuclear magnética (RNM) de alta resolução. Os microadenomas hipofisários podem ser detectados em T1 no corte coronal da RNM antes e após a administração do contraste (gadolíneo) em aproximadamente 90% dos pacientes(12).

A maioria dos ACNFs, entretanto, são macroadenomas no momento do diagnóstico clínico e, portanto, detectados facilmente pelos exames de imagem para a hipófise(12).

Nesses casos, a RNM é de grande valor na visualização do quiasma óptico e do trato óptico e em avaliar o grau de expansão tumoral. Também é útil no pré-operatório para se fazer o diagnóstico diferencial com os aneurismas da artéria carótida, freqüentemente eliminando a necessidade de se fazer uma angiografia, que é um exame mais invasivo(12).

Suas principais vantagens sobre a tomografia computadorizada da sela e região parasselar são, segundo Vilar et al.:

1. Maior sensibilidade na detecção de microadenomas;
2. Melhor visualização do quiasma óptico e sua diferenciação com o diafragma selar;
3. Melhor definição das estruturas vasculares;
4. Fornece uma imagem mais precisa da extensão lateral do tumor.

Segundo Soto-Ares et al., em estudo com 51 pacientes com ACNFs submetidos à RNM da hipófise, observou-se em 14% dos casos a invasão do seio esfenoidal e em 45% do seio cavernoso. Verificou-se a expansão supra-selar do tumor em 88% dos casos(21).

Entretanto, pequenos microadenomas podem escapar na RNM e isso, particularmente, ocorre em tumores secretores de ACTH (sensibilidade média de 60%)(23).

b. Tomografia computadorizada
Embora seja um exame radiológico mais facilmente obtido e de menor custo que a RNM, a TC de sela túrcica e região paraselar somente oferece vantagem na melhor visualização da invasão de estruturas ósseas, tais como o assoalho selar. Também revela pequenas calcificações características do craniofaringeoma, o qual permaneceria sem diagnóstico na RNM(12).

A tomografia com emissão de pósitrons (SPECT) detecta radiação de aniquilação, a qual é produzida por pósitrons emitidos por radionucleotídeos colidindo com elétrons próximos. É realizada com o uso de câmaras rotatórias ou multidetectoras que captam as emissões gama dos radionucleotídeos(132). Pode-se usar diferentes radiotraçadores como, por exemplo, 111In-pentetreotida e 123I-iodometoxibenzamina (123I-IBZM)(12,23). Este último também é útil para a demonstração de receptores dopaminérgicos D2, encontrados em prolactinomas e ACNF(23).

Consegue detectar tumores ou lesões com 1 centímetro de diâmetro(13). Estudos preliminares sugeriram que a SPECT com F-2-desóxi-D-glicose poderia ser útil na detecção de microadenomas hipofisários não visualizados pela RNM(23).

c. Cintilografia com octreotide
Um análogo da somatostatina marcada, o Índio111-pentetreotídeo, tem sido empregado in vivo como mais um recurso diagnóstico na detecção de tumores hipofisários que expressam os receptores de somatostatina, especialmente os adenomas secretores do hormônio do crescimento. Curiosamente, os receptores de somatostatina que se ligam ao análogo marcado com alta afinidade também têm sido vistos em alguns ACNFs(12).

A cintilografia com 111In-pentetreotida (OctreoscanR) pode ser positiva em tumores que tenham receptores somatostatínicos: tumores neuroendócrinos (carcinóides, tumores de ilhotas pancreáticas, carcinoma medular de tireóide, feocromocitoma etc.) e adenomas hipofisários secretores de GH, TSH, PRL e ACNF(23).

A maior utilidade desses exames estaria no fato de predizer uma possível resposta dos tumores aos agonistas dopaminérgicos ou análogos somatostatínicos; entretanto, muitas vezes não há uma correlação perfeita entre a captação tumoral do radiotraçador e a resposta clínica a drogas(23).

d. Cintilografia com I123metoxibenzamida
Alguns prolactinomas e tumores hipofisários mistos, secretores de PRL e TSH, foram identificados usando o Iodo123-metoxibenzamida SPECT(12).

Os ACNFs dificilmente são detectados por esta técnica que emprega antagonistas marcados do receptor dopaminérgico, apesar desses possuírem em sua membrana os receptores dopaminérgicos. Isto ocorre devido à baixa densidade desses receptores que são encontrados nos ACNFs, comparados com àqueles achados nos prolactinomas(12).

Em um trabalho realizado para avaliar a correlação entre a resposta terapêutica aos agonistas dopaminérgicos seletivos, quinagolina e cabergolina e o uso da cintilografia hipofisária marcada com I123-metoxibenzamida se observou que há uma correlação positiva entre o grau de captação na cintilografia hipofisária e a resposta ao tratamento crônico, por 12 meses, com esses medicamentos nas doses, respectivamente, de 0,075 a 0,6 mg/dia e 0,5 a 3 mg/semana(7).

Em dois pacientes com ACNF, de um total de dez casos que apresentaram captação intensa à cintilografia, houve redução tumoral significativa comprovada laboratorialmente (redução significativa da subunidade a em nove pacientes e normalização em quatro a oito casos) e por exames de neuroimagem (RNM hipofisária)(7).

e. Campimetria visual
A visão pode ser comprometida pela lesão do sistema visual em qualquer ponto, desde os olhos até os lobos occipitais. Podemos situar o local da lesão com considerável exatidão ao mapear o déficit do campo visual e correlacioná-lo com a anatomia topográfica do trato óptico(15).

Dados mais quantitativos podem ser obtidos através do exame formal do perímetro dos campos visuais. Na perimetria cinética, o paciente se depara com uma tela tangencial ou uma concha hemisférica (perímetro de Goldmann), enquanto o examinador movimenta uma pequena fonte luminosa, da periferia para o centro(15).

Essas técnicas manuais foram em grande parte suplantadas por perímetros direcionados por computador (Humphrey, Octopus), que apresentam um alvo de intensidade variável em posições fixas no campo visual(15).

Ao gerar uma impressão automatizada de limiares luminosos, esses perímetros estáticos proporcionam um meio sensível para detectar escotomas no campo visual. Também são úteis para a avaliação seriada da função visual nas doenças crônicas, como o glaucoma ou o pseudotumor cerebral(15).

No quiasma óptico, as fibras oriundas das células ganglionares nasais decussam para dentro do trato óptico contralateral. Por motivos desconhecidos, as fibras cruzadas são mais lesionadas por compressão do que as fibras não cruzadas. Como conseqüência, as lesões expansivas da região selar (adenomas hipofisários) provocam hemianopsia bitemporal em cada olho(15).

A hemianopsia bitemporal de instalação insidiosa freqüentemente não é percebida pelo paciente e escapará à inspeção do médico, a menos que examine cada olho em separado(15).

TRATAMENTO

Cirurgia

O tratamento de escolha para os ACNFs é a cirurgia transesfenoidal, de preferência, realizada por um experiente neurocirurgião(12,23,25).

A craniotomia frontal fica reservada para os casos de tumores hipofisários com grande extensão supra-selar, àqueles com compressão da face inferior e central do quiasma óptico e para os tumores parasselares e craniofaringiomas que se originam fora da sela(12,25).

É o único meio eficiente de aliviar os efeitos de massa tumoral. A descompressão do quiasma óptico resulta em melhora na acuidade visual em 70% dos casos(12). Muitas vezes a excisão completa tumoral é difícil devido à extensão supra-selar do mesmo e os remanescentes tumorais podem permanecer em 30% a 50% dos casos(6).

Embora o dano à hipófise durante o ato cirúrgico possa levar ao hipopituitarismo, mais freqüentemente ocorre uma reversão do quadro de deficiência hormonal preexistente (Tabela 1)(12).

Há também uma boa correlação entre a redução no tamanho do adenoma hipofisário no pós-operatório e os níveis de gonadotrofinas com suas respectivas subunidades em nível basal e após o teste de estímulo com TRH(12).

Os efeitos colaterais da cirurgia, incluindo um dano à própria hipófise, o diabetes insipidus permanente ou transitório, e as complicações locais ocorrem em 5% a 18% dos pacientes e são usualmente determinados pelo tamanho do tumor, o grau de invasão tumoral e a habilidade do cirurgião(12,25).

A radioterapia adjuvante como uma forma de prevenção de uma recidiva do tumor ou um novo crescimento de resquícios tumorais deve ser avaliada nos pacientes com relato cirúrgico de ressecção incompleta do mesmo(12,23). Entretanto, esta terapia tem como desvantagem um longo início de ação e o hipopituitarismo conseqüente em um grande percentual de pacientes(12,23,25).

Radioterapia
O tratamento inicial de macroadenomas hipofisários não funcionantes é a cirurgia transesfenoidal na maioria dos casos, principalmente, para aliviar os efeitos de massa em estruturas adjacentes, especialmente o quiasma óptico(4).

Somente com a cirurgia, entretanto, uma proporção significativa de 30% a 50% dos casos de ACNF irão crescer novamente e, posteriormente, será necessário nova abordagem terapêutica, algumas vezes, cerca de 20 anos após a cirurgia inicial(4).

Num esforço para diminuir a taxa de recidiva tumoral após a cirurgia, a radioterapia hipofisária pós-operatória (RT) é freqüentemente utilizada, apesar da necessidade, eficácia e complicações potenciais deste tipo de tratamento serem motivo de controvérsia(4).

Na década de 60, a cirurgia hipofisária promovia uma baixa taxa de remissão a longo prazo para os ACNFs, a recidiva era notada em 75% dos casos em dez anos. Essas observações levaram os clínicos a adotarem um novo modo de terapia adjuvante chamada de radioterapia adjuvante num esforço para reduzir as altas taxas de recidiva. Quando a RT é usada, existem muitos viéses significativos de seleção levando a uma tendência a reservar a RT para os tumores hipofisários maiores e mais agressivos(4).

Bradley et al. descreveram uma série de 132 pacientes com ACNF; 98 destes foram aconselhados a não receber RT. Os critérios usados para não indicar a RT foram:

a) Ausência de evidências radiológicas ou cirúrgicas de invasão parapituitária;
b) Completa remoção cirúrgica como foi relatado pelo cirurgião no momento da cirurgia;
c) Ausência de extensão supra-selar com dois meses de pós-operatório;
d) Ausência de evidências histológicas de comportamento agressivo tumoral (mitoses ou diferenciação celular pobre).

Após 13 anos de acompanhamento, cerca de 8 dentre 73 pacientes tiveram evidência de recidiva tumoral. Uma recente revisão dos resultados desta coorte de pacientes, entretanto, revelou que entre os 65 pacientes acompanhados a recidiva foi vista em 21 pacientes (32%) após um seguimento de 20 anos(4).

Boelaert et al. elaboraram um estudo de coorte com dois grupos de pacientes para estabelecer a taxa de recidiva tumoral nos pacientes com ACNF que receberam ou não a RT no pós-operatório. Um grupo de 63 pacientes foi tratado num centro em que a administração de RT é rotineira após a cirurgia hipofisária, enquanto o outro com o mesmo número de pacientes foi tratado numa unidade em que raramente se adota esta conduta. A taxa de sobrevida foi de 93% aos 5, 10 e 15 anos para pacientes tratados com RT. Em comparação, os pacientes que não receberam RT tiveram taxas de recorrência de 68%, 47% e 33% aos 5, 10 e 15 anos, respectivamente. Não foi encontrado, assim como em outros estudos, qualquer indicador de prognóstico de recidiva tumoral do que a administração de RT pós-operatória. Os dados de centros de tratamento de Birmingham e Oxford mostram que os resultados da cirurgia isoladamente para ACNF é pobre e que a administração pós-operatória de RT pode significativamente reduzir as chances de recidiva tumoral(4).

Soto-Ares et al. elaboraram um estudo prospectivo usando a RNM de hipófise para avaliar 51 pacientes portadores de ACNF não irradiados no pós-operatório. A taxa de recidiva tumoral foi de 13/51 pacientes (25,5%). Em 17 pacientes (33%) não foi evidenciado qualquer resto tumoral (grupo I) na RNM. Entretanto, houve recidiva em 13 de 34 pacientes (38,2%) dos que já apresentavam restos tumorais no seguimento após a cirurgia transesfenoidal (grupo II). Os pacientes com recidiva tumoral apresentavam um maior volume de restos tumorais do que àqueles que não apresentaram recidiva no grupo II, opondo-se à opinião de Turner et al., que acreditavam não haver correlação positiva entre recidiva tumoral e o relato de remoção cirúrgica total à macroscopia(21,22).

Wollons et al. realizaram um estudo de coorte com 72 pacientes com um período mínimo de seguimento de 12 e no máximo de 64 meses com o objetivo de avaliar a taxa de recidiva tumoral. Dos 50 pacientes do grupo submetido à cirurgia transesfenoidal e encaminhados, posteriormente, à RT convencional, cerca de 13 (26%) apresentaram recidiva tumoral. No grupo de 22 pacientes operados e não irradiados cerca de 10 pacientes (46%) recidivaram. Nos 20 casos com o relato cirúrgico de ressecção tumoral completa à macroscopia e encaminhados à RT não houve qualquer recidiva, enquanto em 11 dos 22 casos não irradiados no pós-operatório, com a mesma descrição cirúrgica, houve uma taxa de 10% de recidiva(26).

Naqueles pacientes com tumor residual (52 casos) cerca de 41 foram submetidos à RT com 13 relatos de recidiva (32%), enquanto em 11 pacientes não irradiados houve 8 casos de recidiva (73%)(26).

Tipos de radioterapia
A radioterapia convencional é feita em doses diárias de 180-200 cGy, quatro a cinco vezes por semana, por um período de cinco a seis semanas, numa dose total de 4.500 a 5.000 cGy(12). Já a radioterapia estereotáxica é um tipo de emissão precisa de alta dose de radiação numa única sessão sobre um alvo predeterminado, permitindo um alto grau de precisão e evitando que os tecidos e estruturas vizinhas ao tumor sejam irradiadas, ou seja, permitindo uma destruição mais seletiva do tumor(26).

Existe uma série de pequenos trabalhos publicados de seguimento após radiocirurgia hipofisária que se concentraram em pequenos tumores hipofisários funcionantes; os resultados têm sido geralmente desapontadores(26).

A RT estereotáxica é uma nova modalidade de tratamento e os resultados desapontadores podem refletir uma inexperiência relativa pelo usuário. Os períodos de seguimento nesses estudos têm sido mais curtos e existem ainda poucos dados em relação à radiocirurgia e o seu uso nos ACNFs(4).
Parece, entretanto, que o tempo requerido para levar a uma redução da secreção hormonal é significativamente menor com a RT estereotáxica do que com o método convencional(4).

Existem três formas de radiocirurgia disponíveis: a terapia com raios de prótons, usando essas partículas pesadas marcadas; a cirurgia de gamma knife, usando fontes emissoras de radiação gama com cobalto-60 marcado num ponto fixo; e a aceleração linear, a qual usa fótons e focaliza pontos estacionários(4).

Deve-se ter cautela no uso da radiocirurgia respeitando uma margem de 5 mm de distância entre o tumor hipofisário e o trato óptico(26).

Wollons et al. citam o estudo de Mitsumori et al. (1998) que compararam, retrospectivamente, a radiocirurgia e a RT estereotáxica em pacientes com tumores hipofisários. Enquanto os benefícios em termos de controle tumoral foram similares nos dois grupos, uma alta incidência de morbidade foi observada com a radiocirurgia. Em oposição, os mesmos autores citam Werner-Wasik et al. (1999) que relatam que os efeitos colaterais imediatos parecem ocorrer em um terço dos pacientes e foram similares nas duas técnicas(26).

Complicações da radioterapia

Existem evidências de que a RT previne a recidiva tumoral após a cirurgia hipofisária para os ACNFs. Entretanto, ao longo de muitas décadas um número significativo de complicações potenciais da RT tem sido descrito. Os efeitos colaterais imediatos da RT são leves e incluem náuseas e lassidão que podem persistir até um a dois meses após o tratamento. A redução do tato e olfato podem durar até seis meses. A queda dos cabelos em sítios de entrada da implantação capilar podem persistir até um ano após o tratamento(4).



Hipopituitarismo
Um dos mais significativos problemas seguidos da RT é o hipopituitarismo induzido por radiação, que ocorre como resultado do dano direto à hipófise, assim como também secundário à injúria do hipotálamo, conforme é evidenciado pelas respostas hipofisárias apropriadas à administração exógena de hormônios liberadores de hormônios ou fatores hipotalâmicos(4).

A velocidade de início está relacionada com as doses fracionadas por sessão e o número total de doses e a incidência de hipopituitarismo aumenta com o tempo de exposição(4).

Cerca de 50% dos pacientes desenvolvem pan-hipopituitarismo (PHP) após a cirurgia hipofisária e a RT(4,5,26).
Boelaert et al. citam o estudo de Littley et al., que avaliou a incidência de hipopituitarismo seguido da RT: aos cinco anos após a exposição, todos os pacientes tinham deficiência de hormônio do crescimento, 91% tinham deficiência de gonadotrofinas, 77% apresentavam deficiência de corticotropinas e 42% com deficiência de tireotropina(4).

O achado de hipopituitarismo após a RT encontrado em 65%, 68% e 67% dos pacientes requer a reposição hormonal, respectivamente, com tiroxina, glicocorticóides e hormônios sexuais. A radiação foi citada como uma causa contribuidora em 23%, 16% e 13% dos casos, respectivamente(4).

Segundo Colao et al., a deficiência de GH foi a mais freqüente antes da RT em seu estudo e somente 3,6% dos pacientes recuperaram a função após a cirurgia. As deficiências hormonais após a RT foram, respectivamente, a deficiência de ACTHem 86%, TSH em 76%, FSH e LH em 100% e GH em 100%, após seis a dez anos de acompanhamento (Tabela 1)(4).

Apesar das sensibilidades relativas observadas dos diferentes tipos de células hipofisárias na RT, os estados de deficiência podem ocorrer numa seqüência imprevisível; assim como os testes endócrinos se tornam obrigatórios em todos os pacientes após este procedimento. Além disso os estados de deficiência podem levar até 20 anos para se desenvolverem, enfatizando a importância do seguimento a longo prazo desses pacientes(4).

As implicações do hipopituitarismo vão além dos inconvenientes da terapia de reposição hormonal a longo prazo. Algumas publicações têm confirmado que esses pacientes com hipopituitarismo têm uma alta taxa de mortalidade (Tabela 2), embora as razões precisas deste excesso não tenham sido totalmente elucidadas. As maiores causas da alta mortalidade numa coorte de mulheres com hipopituitarismo foram de origem circulatória, respiratória e cerebrovascular, as quais também foram confirmadas em outros estudos(4).

A prevalência do hipopituitarismo em pacientes tratados para os ACNF não pode ser atribuída somente aos efeitos da RT hipofisária, pois há uma significativa proporção de pacientes com este achado no momento do diagnóstico(4).

Indução de neoformação tumoral
Em alguns estudos os riscos de formação de uma neoplasia intracerebral têm sido estimados em 1% a 20%, algumas vezes ocorrendo com uma latência de 8 a 15 anos(4).

Entretanto, é importante considerar que os pacientes com tumores hipofisários são um grupo selecionado de pessoas que fazem um número desproporcional de exames de imagem e, assim, submetem-se a um índice alto de radiação. Então, essa incidência não pode ser diretamente comparada com àquela observada na população em geral. Além disso, deve ser comparada com os casos de tumores hipofisários tratados somente com a cirurgia hipofisária(4).

Um estudo recente detectou 3,9 vezes maior o número de malignidades (ainda que neoplasias extracerebrais) em pacientes com ACNFs quando comparados com a população em geral(4).

Uma revisão na literatura mundial feita por Jones et al. (cobrindo um período de 22 anos), tendo como tema a formação secundária de tumor após a RT, observou 16 casos de meningeoma em pacientes irradiados e 19 casos em pacientes com ACNFs não irradiados. Os gliomas estavam presentes em 18 casos irradiados e em 9 que não foram irradiados. Não existiram novamente indicadores disponíveis para permitir a determinação da verdadeira incidência desses tumores. Os dados nesta área estão suboptimizados, embora não exista um elo causal evidente entre a RT da hipófise e os tumores intracranianos secundários(4).



Dano ao quiasma óptico
O quiasma óptico é radiossensível e a cegueira relacionada à injúria ao quiasma óptico radioterapia induzida está bem documentada. Essa injúria tem sido relacionada com lesões à vasa nervorum(4).

Um risco de 1% a 2% de dano induzido por RT nas vias ópticas tem sido quantificado, às vezes, ocorrendo com um período de latência de 8 a 15 anos. Esse risco é diretamente proporcional ao total de dose administrada e as doses por fração na RT(4).

Com os planos de RT modernos e os esquemas de dose atuais, o risco de dano ao quiasma óptico é extremamente raro(4).

Importante citar o estudo de Jones et al., no qual não descobriram qualquer caso de neuropatia óptica após dez anos de seguimento de 332 pacientes tratados com 4.500 cGy em doses diárias de 180 cGy(4).

O dano radiação induzida ao quiasma óptico é de interesse teórico e histórico, mas não oferece qualquer risco identificável quando um plano cuidadoso de RT é administrado(4).

Alterações neurológicas
Os sintomas de depressão e ansiedade têm sido encontrados de modo mais prevalente em pacientes tratados com a RT do que naqueles tratados somente com a cirurgia transesfenoidal(4).

Tem-se notado um déficit de memória maior em pacientes tratados com uma combinação de cirurgia e RT do que naqueles tratados com uma ou outra modalidade isolada(4).

O impacto total das seqüelas neurocognitivas que resultam da RT limitada por campo à região hipofisária tem sido ainda inadequadamente estudado(4).

Indicadores para RT
O seguimento de dez anos no estudo de Boelaert et al. demonstrou que em 53% dos pacientes não tratados com a RT não houve recidiva tumoral. Lillehei et al. revelaram que uma limpeza ou ressecção tumoral intra-operatória radical, resultando em sela vazia no pós-operatório, levou à uma taxa de recidiva de 6% após cinco anos sem RT. Esses dados sugerem que uma parte significativa de ACNFs não crescerá, apesar de não ter sido submetida à RT. Até o momento não existem parâmetros clínicos confiáveis, radiológicos, patológicos ou moleculares que possam predizer o comportamento da recidiva tumoral(4).

As decisões relacionadas à administração da RT são feitas após uma RNM aos quatro a seis meses de pós-operatório. Se existem evidências de uma quantidade de tecido tumoral remanescente, a RT é indicada na maioria dos casos(4).

Lillehei et al. revelaram que não havendo qualquer remanescente tumoral macroscópio na RNM, a taxa de recidiva é bem baixa. Existem especulações, se existir um limiar de tamanho do remanescente tumoral que seja seguro após a cirurgia e o mínimo potencial de recidiva(4).

Atualmente, a RT é usualmente administrada a remanescentes tumorais com extensão supra ou extra-selar, e alguns advogam que este esquema também inclua os restos tumorais intra-selares significativos(4,25,26).

Um protocolo usado para pequenos remanescentes tumorais intra-selares (e sela vazia) é a vigilância e a observação com RNM seqüenciais para detectar possíveis recidivas tumorais mais cedo(4,26).

Todos os pacientes com ACNFs, independente da administração de RT, requerem um acompanhamento de imagem à longo prazo devido ao risco de recidiva tardia(4,25,26).

Acompanhamento

Soto-Ares et al. propõem um protocolo de acompanhamento com RNM seriadas da hipófise: RNM no pré-operatório e depois aos 4, 6, 12 e 24 meses após a cirurgia.Se não houver evidência de remanescente tumoral nesses exames, a probabilidade de recidiva tumoral é baixa. Então se repete a RNM da hipófise com 3, 5 e 10 anos após a cirurgia a fim de verificar se não houve recidiva tardia(21).

No caso de haver remanescentes tumorais, a RNM da hipófise deve ser repetida anualmente associada ou não à RT, de acordo com a avaliação de cada caso, além dos testes endócrinos para avaliação de hipopituitarismo(4,21).

Tratamento medicamentoso

1. Agonistas dopaminérgicos

Sabe-se que a bromoergocriptina não é seletiva somente para os receptores D2 e também se liga ao subtipo de receptores D1, o qual está expresso numa grande quantidade de células hipofisárias(7).

Os ACNFs expressam os receptores dopaminérgicos de membrana, mas, ao contrário dos prolactinomas, respondem pobremente ao tratamento com agonistas dopaminérgicos. Isso se deve à baixa densidade desses receptores, à expressão desses receptores numa minoria de pacientes quando comparados aos prolactinomas ou a possíveis defeitos nos receptores pós-dopamina(7,12).

Nos casos de ACNFs, altas doses de bromoergocriptina e um longo tempo de tratamento é necessário, levando a uma maior ocorrência de efeitos colaterais e intolerância à terapêutica pelos pacientes(7).

Assim, iniciaram-se os estudos com os agonistas dopaminérgicos seletivos e que induzem a menores efeitos adversos e menores doses, como relatam Ferone et al. num estudo com seis pacientes portadores de ACNFs que fizeram uso da quinagolina, um agonista dopaminérgico seletivo D2, na dose de 0,3 mg via oral, por dia, por 6 a 12 meses. Observou-se a supressão dos níveis da subunidade a em todos os pacientes e uma redução do tamanho tumoral em dois pacientes(10).

A redução do tamanho do tumor secundária ao tratamento com bromoergocriptina é relatada em 20% dos pacientes, mas mesmo quando ocorre é muito modesta(7,12).

A bromoergocriptina também pode suprimir in vitro a secreção de gonadotrofinas da maioria dos gonadotropinomas(12).

A redução do FSH, LH e dos níveis da subunidade a com a bromoergocriptina tem sido relatada em alguns pacientes(7,12).

2. Análogos de somatostatina
A identificação de receptores de somatostatina nos ACNFs propicia o tratamento com seu análogo in vivo(12).
Em sistemas de cultura de tecidos in vitro, a somatostatina tem inibido a secreção de gonadotrofinas intactas em 60% dos tumores hipofisários secretores de FSH e em 30% dos secretores de LH. Entretanto, a experiência clínica com o octreotide no tratamento destes tumores tem sido desapontadora. A melhora nos defeitos de campo visual ocorre mais freqüentemente devido aos efeitos diretos do octreotide na circulação da retina ou do trato óptico do que devido à redução do tamanho tumoral(12).

Observa-se um alto percentual de casos de ACNF que expressam receptores somatostatínicos. A ativação desses receptores in vitro pela somatostatina e/ou o lanreotide resulta na redução da proliferação de células adenomatosas(12).

Dentre 21 pacientes analisados pela técnica da PCR-TR (reação em cadeia da polimerase com uso da transcriptase reversa), cerca de 90% dos casos se demonstrou a expressão dos receptores de somatostatina(11).

Os subtipos 1, 2, 3 e 5 foram igualmente expressados em 50% dos adenomas estudados, enquanto o subtipo 4 em nenhum foi encontrado(11).

Esse efeito se correlaciona com um aumento, em ambos, na atividade da fosfatase tirosina-fosfato e a inibição da atividade dos canais de cálcio voltagem-dependentes, os quais podem representar os possíveis efeitos intracelulares dos sinais antiproliferativos iniciados pela ativação dos receptores somatostatínicos(11).

Há relato de um caso raro de ACNF ectópico descoberto numa paciente de 60 anos em investigação de epistaxe e obstrução nasal por massa localizada no cavum. Concluiu se tratar de ACNF da rinofaringe inoperável após biópsia por endoscopia(20).

A realização de cintilografia com octreotide revelou hipercaptação com posterior uso terapêutico da somatostina na dose de 20 mg via subcutânea (SC) por mês. Após três meses de tratamento um estudo endoscópico foi repetido e mostrou uma significativa redução da massa tumoral confirmada pela RNM da hipófise e ainda ratificados pela redução da captação do tumor na cintilografia com octreotide(22).

Os mecanismos pelos quais a somatostatina possivelmente atua na melhora da acuidade visual em pacientes com macroadenomas hipofisários incluem: sua atuação em nível de vascularização do adenoma e/ou quiasma óptico, na redução da pressão exercida pelo adenoma no quiasma óptico ou em seu suprimento sangüíneo e um provável efeito nos neurotransmissores somatostatínicos hipotéticos que atuariam nas vias do trato óptico(24).

Houve uma melhora na acuidade visual relatada em 54%, 43% e 41% dos pacientes no quarto dia, um mês e dois meses após o uso de somatostatina, em contraposição à 46%, 57% e 59%, respectivamente, incluindo dois pacientes com o envolvimento do trato óptico. Usou-se a somatostatina na dose de 100 mg via subcutânea (SC) no primeiro dia e, se necessário, 200 mg SC no segundo dia e depois 100 a 200 mg SC três vezes ao dia se houvesse a melhora dos sintomas visuais no total de 24 pacientes avaliados(24).

No segundo mês de tratamento, três adenomas diminuíram de tamanho, três não se modificaram e um aumentou. A melhora visual ocorreu em sete casos. Em aproximadamente 13 pacientes foi descontinuado o uso de octreotide por falta de eficácia, mas mesmo assim a resposta terapêutica foi melhor em comparação a trabalhos anteriores cuja melhora visual é relatada em 35% dos casos(24).

Concluiu-se que o octreotide pode ser usado durante ou após a terapia convencional (cirurgia e/ou radioterapia). Seu início de ação é rápido e seu efeito na acuidade visual dura por muitos meses, mas sua resposta terapêutica é imprevisível, mesmo em pacientes com receptores somatostatínicos, com exceção dos somatotropinomas silenciosos(24).

3. Antagonistas e agonistas de GnRH
A administração crônica de análogos de GnRH a pessoas normais ou pacientes com puberdade precoce leva a uma diminuição da secreção de gonadotrofinas, devido ao "down regulation" dos receptores de GnRH(12).

Em pacientes portadores de gonadotropinomas, a administração de GnRH leva a um efeito agonista, nenhum efeito, ou, raramente a um decréscimo dos níveis de gonadotrofinas(12).

A resposta pobre provavelmente aponta para uma desregulação da biossíntese de receptores de GnRH ou vias sinalizadoras celulares nesses tumores(12).




Bibliografia
1. Abrosi, B.; Basstti, M.; Ferrario, R et al. Precocious puberty in a boy with a PRL, LH and FSH-secreting pituitary tumour: biosynthetic characterization and clinical studies. Acta Endocrinol, 1990; 122:569-76.
2. Ambrosi, B.; Barbetta, L.; Dall'asta, C.; Libe, R. Metamorphosis of a non-functioning pituitary adenoma to Cushing's disease. Pituitary, 2001; 4(3)127-8.
3. Andersen, M.; Bjerre, P.; Schroder, H. D.; Edal, A.; Hoilund-Carlsen, P. F.; Pedersen, P. H.; Hagen,C. In vivo secretory potencial and the effect of combination therapy with octreotide and cabergoline in patients with clinically non-functioning pituitary adenomas. Clin Endocrinolo (Oxf), 2001; 54(1):23-30.
4. Boelaert, K.; Gittoes, N.J. Radiotherapy for non-functioning pituitary adenoma. Eur J Endocrinol 2001; 144(6):569-75.
5. Bradley, K.I.; Wass, J.A.; Turner, H.E. Non-functioning pituitary adenomas with positive immunoreactivity for ACTH behave more aggressively than ACTH immunonegative tumours but do not recur more frequently. Clin Endocrinol (Oxf), 2003; 58(1):59-64.
6. Colao, A.; Cerbone, G.; Cappabianca, P. et al. Effect of surgery and radiotherapy on visual and endocrine function in nonfunctioning pituitary adenomas. J Endocrinol Invest, 1998; 21:284-90.
7. Colao, A.; Fernone, D.; Lastoria, S et al. Hormone level and tumor size response to quinagolide and cabergoline in patients with prolactin-secreting and clinically non-functioning pituitary adenomas: predictive value of pituitary scintigraphy with 123I-methoxybenzamide. Clin Endocrinol (Oxf), 2000; 52:437-45.
8. Ebersold, M.; Quast, L. M.; Laws Jr., E. R et al. Long term results in transphenoidal removal of non-functioning pituitary adenomas. J Neurosurg, 1986; 64:713-9.
9. Faggiano, M.; Criscuoto, T.; Perrone, I et al. Sexual precocity in a boy due to hypersecretion of LH and prolactin by a pituitary adenoma. Acta Endocrinol 1983; 102:167-72.
10. Ferone, D.; Lastoria, S.; Colao, A.; Varrella, P.; Cerbone, G.; Acampa,W.; Merola, B.; Salvatore, M. & Lombardi, G. Correlation of scintigraphic results using 123-I-methoxybenzamide with hormone levels and tumour size response to quinagoline in patients with pituitary adenomas. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998; 83,248-252.
11. Florio, T.; Thellung, S.; Arena, S.; Corsaro, A.; Spaziante, R.; Gussoni, G.; Acuto, G.; Giusti, M.; Giordano, G.; Schettini, G. Somatostatin and its analog lanreotide inhibit the proliferation of dispersed human non-functioning pituitary adenoma cells in vitro. Eur J Endocrinol 1999; 141(4):396-408.
12. Greenman,Y.; Melmed,S. Diagnosis and management of nonfunctioning pituitary tumors. Annu Rev Med, 1996; 47:95-106.
13. Greenman, Y.; Tordjman, K.; Somjen, D.; Reider-Groswasser, I.; Kohen, F.; Ouaknine, G.; Stern, N. The use of beta-subunits of gonadotrophin hormones in the follow-up of clinically non-functioning pituitary tumours. Clin Endocrinol (Oxf), 1998; 49(2):185-90.
14. Harris, P.E. Biochemical markers for clinically non-functioning pituitary tumours. Clin Endocrinol (Oxf), 1998; 49(2):163-4.
15. Harrison. Tratado de Medicina Interna, 14ª edição. Rio de Janeiro:Mc Graw-Hill Interamericana do Brasil Ltda, cap. 28, vol. 02, p. 175-177, 1998.
16. Katznelson, L.; Alexander, J. M.; Klibanski, A. Clinically non-functioning pituitary adenomas. J Clin Endocrinol, 1993; 76:1089-94.
17. Kourides, I.A.; Weintraub, B.D.; Rosen, S. W. et al. Secretion of alpha subunit of glycoprotein hormones by pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab, 1976; 43:97-106.
18. Liberman, B.; Cukiert, A. Neuroendocrinologia clínica e cirúrgica. Primeira edição. Lemos Editorial, capítulo 24, p. 367-370, 2002.
19. Lopez, M.; Medeiros, J. L. Semiologia Médica - as bases do diagnóstico clínico. Terceira edição, Rio de janeiro e São Paulo; Belo Horizonte, Livraria Atheneu Editora e Livraria Interminas, capítulo 62, p. 948, 1990.
20. Pugnale, N.; Waridel, F.; Bouzourene, H.; Boubaker, A.; Pugnale, M.; Gaillard, R. C.; Gomez, F. Pharyngeal pituitary non-functioning adenoma with normal intra-sellar gland: massive tumor shrinkage on octreotide therapy. Eur J Endocrinol, 2003; 148(3): 357-64.
21. Soto-Ares et al. MRI protocol technique in the optimal therapeutic strategy of non-functioning pituitary adenomas. Eur J Endocrinol, 2002; 146(2):179-86.
22. Turner, H. E.; Stratton, I.M.; Byrne, J.V. et al. Audit of selected patients with non-functioning pituitary adenomas without irradiation- a follow-up study. Clin Endocrinol (Oxf), 1999; 51:281-4.
23. Vilar, L.; Castellar, E.; Moura, E.; Leal, E.; Machado, A. C.; Teixeira, L.; Campos, R. Endocrinologia Clínica, Second edition. Medsi Company, chapter 06, p. 69-79, 2001.
24. Warnet, A.; Harris, A.G.; Renard, E. et al. A prospective multicenter trial of octreotide in 24 patients with visual defects caused by nonfunctioning and gonadotropin-secreting pituitary adenomas. Neurosurg, 1997; 41:786-97.
25. Williams. Textbook of Endocrinology. Tenth edition. Saunders Company, chapter 08, p. 218-219, 2003.
26. Wollons, A.C.; Hunn, M.K., Rajapakse, Y.R.; Toomath, R.; Hamilton, D.A.; Conaglen, J.U; Balakrishnan V. Non-functioning pituitary adenomas-indications for postoperative radiotherapy. Clin Endocrinol (Oxf), 2000; 53(6): 713-7.