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Artigo Original
Efeitos do germe da soja sobre o lipidograma, a glicemia, o eixo hipotálamo-hipófiso-ovariano e as estruturas estrógeno-sensíveis de mulheres menopausadas
Effects of soy germ on the lipidic profile, glycemia, hypothalamus-pituitary-ovarian axis and estrogen-sensible structures of post-menopausal women


Ceci Mendes Carvalho Lopes
Clice Aparecida Celestino
Sylvia Asaka Yamashita Hayashida
Médica assistente doutora, Clínica Ginecológica, ICHC, FMUSP.
Hans Wolfgang Halbe
Livre-docente em Ginecologia e Obstetrícia, FMUSP.
Luiz Carlos Sakamoto
Doutor em Medicina, FMUSP.
Marcelo Afonso Gonçalves
Pós-graduando em Ginecologia, FMUSP.
Recebido para publicação em 06/2005. Aceito em 06/2005

Unitermos: germe da soja, isoflavonas, menopausa, glicemia, perfil lipídico, LDL-colesterol, eixo hipotálamo-hipófiso-ovariano
Unterms: germ soy, isoflavones, menopause, lipidic profile, LDL-cholesterol, hypothalamus-pituitary-ovarian axis.

Numeração de páginas na revista impressa: 127 à 132

RESUMO


Objetivo - Avaliar o efeito do germe da soja sobre o lipidograma, a glicemia, o eixo hipotálamo-hipófiso-ovariano e as estruturas estrógeno-sensíveis em mulheres menopausadas. Local - Ambulatório de Ginecologia e Climatério, Clínica Ginecológica, ICHC, FMUSP. Natureza do estudo - Estudo prospectivo e aberto. Método - Foram selecionadas 77 mulheres menopausadas e tratadas de modo contínuo por via oral com quatro cápsulas de germe da soja (60 mg/dia) durante 360 dias. Parâmetros de estudo - Amostras de sangue em jejum foram analisadas nas visitas 1 (basal), 2 (aos 90 dias), 3 (aos 180 dias) e 4 (um ano) para colesterol total, HDL e LDL-colesterol, triglicerídeos, glicemia, e FSH, LH e estradiol (E2). As estruturas estrógeno-dependentes avaliadas foram endométrio, mamas e ossos, através da ultra-sonografia transvaginal, mamografia e densitometria óssea. Resultados - Nas 50 mulheres que completaram o estudo não houve alterações significativas de colesterol total, HDL e LDL-colesterol, triglicerídeos, glicemia, e FSH, LH e E2, exceto em 18 mulheres que iniciaram o tratamento com colesterolemia total > 240 mg/dL e apresentaram decréscimo progressivo significativo do LDL-colesterol nos primeiros 180 dias (p = 0,01). Não houve aumento da densidade mamária exceto em um caso. Não houve espessamento endometrial. Houve preservação da massa óssea. Não houve interrupção do tratamento motivada por eventos adversos, que foram escassos, transitórios e sem gravidade. Conclusões - Em mulheres menopausadas com dosagem de colesterol total elevada o germe da soja determina a diminuição do LDL-colesterol sem elevar o HDL-colesterol nem os triglicerídeos. De modo prevalente, o produto é bem tolerado, não provocando efeitos desfavoráveis sobre a glicemia, o endométrio ou as mamas, e conserva a massa óssea. O conjunto de efeitos parece indicar que o germe da soja tem uma natureza sérmica.
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A mudança do estilo de vida é um dos requisitos essenciais para a saúde da mulher menopausada. Além da alimentação adequada e a prática de exercícios físicos, é necessário, às vezes, recorrer a medicamentos, por exemplo, anti-hipertensivos, antidepressivos, hipoglicemiantes e esteróides sexuais(28).

Apesar de seus riscos, o tratamento hormonal pode trazer benefícios inegáveis, por exemplo, estacionar a progressão da osteoporose e melhorar os sintomas de atrofia urogenital. Há uma série de contra-indicações que devem ser respeitadas(13). O que mais preocupa a maioria das mulheres é o câncer de mama. O risco parece estar ligado ao tempo de uso dos estrógenos e à associação com progestógenos(24).

Com freqüência crescente, as mulheres têm procurado medicamentos naturais que possam ser úteis na transição menopausal e na pós-menopausa. Destacam-se os medicamentos contendo fitoestrógenos(32). Os fitoestrógenos não se acumulam no organismo em virtude de sua eliminação em médio prazo(14). Apesar disso, a inclusão na dieta de alimentos ricos em fitoestrógenos tende a manter níveis mais ou menos constantes, como acontece, por exemplo, com as isoflavonas genisteína e daidzeína. Os feijões da soja são particularmente ricos em isoflavonas, sobretudo o germe, porção que origina a planta(14,32).

As isoflavonas são ingeridas como glicosídeos que sofrem metabolização pelas bactérias intestinais, transformando-se em agliconas, que é o caso da genisteína e daidzeína. A sua biodisponibilidade depende da quantidade ingerida, da interação com outros alimentos, do uso de antibióticos que podem reduzir a flora intestinal, do funcionamento intestinal e do metabolismo próprio das pessoas(20,21).

Observações epidemiológicas demonstram que mulheres asiáticas consumidoras de grande quantidade de soja costumam ter sintomas menos acentuados que as mulheres ocidentais(1). Essa atenuação sintomatológica é atribuída às isoflavonas, motivo pelo qual a soja é considerada um nutracêutico, ou seja, alimento com propriedades medicinais. A ingestão da soja sob a forma de feijões, extrato seco ou tofu, graças à associação com proteínas controladoras, não parece determinar os eventos adversos atribuídos aos estrógenos convencionais(16,27). Uma metanálise de 38 estudos controlados sobre os efeitos de dietas a base de soja, utilizando como controles dietas à base de proteínas animais, demonstrou diminuição significativa dos lipídeos séricos nos consumidores de soja. Essas mudanças foram mais evidentes em pessoas com níveis de colesterol mais elevado(4). Merece destaque estudo duplo-cego com a administração de isoflavonas na dose de 50 mg/dia por via oral em mulheres menopausadas, que demonstram alívio significativo dos sintomas climatéricos, sem modificar a espessura endometrial(33).

A justificativa e ao mesmo tempo a finalidade do presente estudo é de avaliar o efeito do germe da soja sobre o lipidograma, a glicemia e o eixo hipotálamo-hipófiso-ovariano de mulheres menopausadas.

Metodologia

Casuística
Foram estudadas 77 mulheres atendidas no Setor de Ginecologia Endócrina e Climatério da Clínica Ginecológica do Instituto Central do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os limites etários foram 41 e 70 anos (média etária 53,7 ± 6,5 anos). O tempo de menopausa variou de 1 a 20 anos (média 6,9 ± 5,0 anos). Os critérios de inclusão foram: faixa etária de 40 a 70 anos; amenorréia > 1 ano ou FSH > 30 mUI/L e E2 < 20 pg/mL; ausência de tratamento hormonal > 3 meses; ausência de intolerância ou contra-indicação ao germe de soja, diabetes mellitus ou hipertensão arterial não controlados por dieta ou medicamentos, lesão maligna ou pré-maligna mamária ou genital.

Intervenção terapêutica
Consistiu na administração de quatro cápsulas de germe de soja (Isosoy® Herborisa), contendo 15 mg de isoflavonas cada uma, divididas em duas tomadas diárias, de modo contínuo durante 360 dias consecutivos.

Fluxograma
Consistiu de: a) avaliação inicial que consistiu de anamnese, exame físico geral e especial e solicitação de exames complementares: FSH, LH, E2, glicemia, colesterol total e frações e triglicerídeos; rotineiramente foram realizadas colpocitologia oncológica, ultra-sonografia transvaginal, mamografia e densitometria óssea femoral e lombar no início e ao término do estudo; b) primeira consulta com avaliação dos exames, prescrição das cápsulas e orientação de seu uso, pedido de exames complementares de controle a serem realizados antes da segunda consulta: FSH, LH, E2, glicemia, colesterol total e frações, e triglicerídeos; c) segunda consulta (aos três meses de tratamento), com avaliação de eventos adversos e exames complementares e pedido de exames complementares (os mesmos realizados após a primeira consulta); d) terceira consulta (aos seis meses de tratamento), com avaliação de eventos adversos e exames complementares e pedido de exames, para serem realizados antes da próxima consulta (os mesmos anteriormente realizados); e) quarta consulta (aos 12 meses de tratamento), com avaliação de eventos adversos e exames complementares e término do protocolo de estudo.

Tratamento estatístico
Os dados obtidos foram avaliados ao longo do tempo para cada variável e também divididos em dois grupos: com colesterol inicial até 240 mUI/dL e > 240 mUI/dL. Foi adotada a análise de variância com medidas repetidas(23), avaliando-se as estruturas de covariância que correspondiam a cada situação e possíveis interações(31). Mesmo no caso de falha de obtenção dados foram avaliados aqueles obtidos nas demais coletas.

Resultados

Terminaram o tratamento proposto 50 mulheres e todos os dados obtidos foram computados.

Glicemia
O valor médio inicial foi 94,7 mg/dL ± 16,9, mantendo-se inalterado nas demais dosagens, sendo o valor final 94,8 mg/dL ± 14,8. Não foram encontradas diferenças nas médias de glicose no decorrer do estudo (p = 0,501). Apresentaram valores >100 mg/dL 20 mulheres, sendo que em cinco o valor inicial foi igual ou superior a 120 mg/dL. Os valores se mantiveram relativamente inalterados no decorrer do estudo, com tendência a diminuir na maioria dos casos. Somente se observou elevação em duas mulheres; em uma a elevação foi progressiva e na outra, apenas na quarta consulta, aos 12 meses do tratamento.

Perfil lipídico
O colesterol total permaneceu relativamente inalterado nas diversas dosagens, sendo o valor médio inicial 212,2 mg/dL ± 38,1 e o final 209,6 mg/DL ± 42,5. Não foram encontradas diferenças nas médias de colesterol total no decorrer do estudo (p= 0,678). Das 77 mulheres, verificou-se que 18 iniciaram o tratamento com valores >240 mg/dL.

Os valores médios do HDL-colesterol permaneceram inalterados no decorrer do estudo, sendo o valor inicial médio 54,5 mg/dL ± 12,6 e o final 54,2 mg/dL ± 13,5. Não foram encontradas diferenças nas médias de HDL no decorrer do estudo (p= 0,710), nem diferenças entre os dois grupos de colesterol, até 240 mg/dL ou >240 mg/dL (p= 0,643).

O valor médio inicial do LDL-colesterol foi 135,2 mg/dL ± 36,4 e o final 129,5 mg/dL ± 38,5. Não foram encontradas diferenças nas médias de LDL no decorrer do estudo (p= 0,370). Quando analisado o grupo com colesterol inicial >240 mg/dL foram encontradas diferenças no LDL médio entre os tempos 1 e 2 e os tempos 3 e 4 (p= 0,010). Houve também diferenças no LDL médio entre os 2 grupos de colesterol (p< 0,001). Entre as mulheres que apresentaram valor inicial até 240 mg/dL não foram encontradas diferenças no LDL médio (p> 0,05) (Figura 1).

Os triglicerídeos apresentaram o valor inicial médio de 111,8 mg/dl ± 50,1 e o final 128,8 mg/dl ± 73,0. Não foram encontradas diferenças significativas nas médias de triglicerídeos no decorrer do estudo (p= 0,157), apesar de se ter observado tendência à elevação dos valores desde a segunda consulta (Figura 2). Quando avaliados os triglicerídeos nos dois grupos de colesterol não se encontraram diferenças significativas entre os mesmos (p= 0,807).

FSH, LH e E2 - O valor inicial médio de FSH foi 65,9 mUI/L ± 27,9 e o final 72,6 mUI/L ± 23,1. Não foram encontradas diferenças nas médias de FSH no decorrer do estudo (p= 0,178).
O valor médio inicial de LH foi 32,7 mUI/L ± 15,5 e o final 32,1 mUI/L ± 14,1. Não foram encontradas diferenças nas médias de LH no decorrer do estudo (p= 0,604).

O valor médio inicial de E2 foi 16,7 pg/mL ± 10,3 e o final 14,2 pg/mL ± 3,2- Não foram encontradas diferenças nas médias de E2 no decorrer do tempo de estudo (p= 0,249).


Figura 1 - Valores médios de LDL-colesterol no decorrer do estudo, considerando separadamente os grupos com valores iniciais de colesterol total acima e abaixo de 240 mUI/dL.


Figura 2 - Valores médios de triglicerídeos no decorrer do estudo.

Estruturas estrógeno-sensíveis
A avaliação mamográfica, antes e ao final do tratamento, mostrou que todas as mulheres permaneceram nos padrões normais (BIRADS 1 ou 2). Em um caso houve aumento da densidade mamária a mamografia, mas o exame ultra-sonográfico nada detectou de anormal.

A avaliação endometrial pela ultra-sonografia não evidenciou alterações significativas, antes e após o tratamento. Duas mulheres apresentaram sangramento genital. Uma delas mostrou laceração da mucosa vaginal pós-coito, possivelmente em conseqüência de atrofia vaginal. Na outra foi realizada biópsia de endométrio, que revelou endométrio proliferativo com espessura < 5 mm.

A avaliação da densidade mineral em 45 casos antes e depois do tratamento revelou que a variação média na coluna foi 0,04% ± 5,31 e no colo femoral 0,63% ± 4,88, ambas não significativas (p= 0,480 e 0,195, respectivamente).

Eventos adversos
Foram excluídas do estudo 19 mulheres, sendo 11 porque faltaram a uma ou mais consultas e oito por não terem realizado os exames solicitados. Nenhuma referiu interrupção do tratamento por eventos adversos. No entanto, 35 mulheres referiram um ou mais eventos, mas sempre transitórios e sem gravidade. Nem sempre foi possível relacionar o seu aparecimento ao uso do produto. Cefaléia foi relatada por dez mulheres; em sete houve queixas digestivas; e em quatro, queixa de dor mamária; em um caso de cada houve queixas de edema nos membros inferiores, de agravamento de varizes, de pânico ou de dores articulares.

Benefícios e seguimento
Em quatro mulheres houve acentuada melhora ou desaparecimento de dor mamária e em seis o mesmo aconteceu em relação à cefaléia, ambos os sintomas preexistentes ao tratamento. Ao término do estudo foi oferecida a continuação do tratamento às pacientes que assim o desejassem.

Discussão

O interesse pelo uso de soja e de seus produtos tem sido crescente como tratamento e prevenção de alterações ligadas à menopausa. A maior controvérsia é a dose ideal. A partir da avaliação de populações acostumadas a utilizá-los como alimento e partindo do pressuposto de que as isoflavonas sejam o marco de efetividade ficou estabelecido que 90-150 mg/dia destes fitoquímicos seria a dose ideal, embora já se possa obter resposta com apenas 45 mg/dia(10). Essa quantidade corresponde mais ou menos a um litro de leite de soja ou quatro fatias grossas de tofu ou, ainda, uma a duas colheres cheias de soja integral em pó por dia, vendida no comércio com o nome de extrato de soja. Para alcançar esse fim seria necessário mudar o hábito alimentar das pessoas, o que é uma tarefa de longo prazo. Como as isoflavonas juntamente com as proteínas reguladoras do desenvolvimento da planta estão presentes no germe da soja na concentração de 30 mg/g contra, aproximadamente, 2 mg/g no caso do extrato global de soja, a sua utilização como nutracêutico é mais viável. No presente estudo a dose diária de 60 mg representa um valor comparável àquele utilizado com sucesso na literatura.

Glicemia
A ausência de diferença significativa na glicemia foi esperada porque na sua maioria, as mulheres deste estudo não apresentavam intolerância aos carboidratos. Somente se observou elevação da glicemia em dois casos, progressiva em um, apenas na quarta consulta no outro. É importante frisar que o consumo da soja e de seus derivados não é contra-indicado no diabetes mellitus, mesmo porque a ingestão de suplemento dietético com soja diminui a resistência à insulina, aumenta o controle da glicemia e melhora o perfil lipoprotéico, determinando a diminuição do risco cardiovascular(15). Esse conjunto de propriedades parece indicar uma natureza co-estrogênica da soja.

Perfil lipídico
Quanto ao colesterol total, HDL-colesterol e LDL-colesterol e aos triglicerídeos, não se observou alterações significativas de suas dosagens, a não ser no grupo com colesterol total > 240 mg/dL, no qual se verificou o decréscimo progressivo dos valores de LDL até o sexto mês. Nesse sentido, sabe-se que as isoflavonas podem promover o aumento da síntese de ácidos biliares e melhoram perfil lipídico(5). Esta propriedade motivou o FDA a autorizar o uso da soja com o objetivo de baixar os níveis de gorduras saturadas, bem como de reduzir os riscos de doença cardíaca coronariana, pela redução dos níveis de colesterol, LDL e triglicerídeos circulante, sobretudo em mulheres com níveis mais elevados de colesterol total ao início do estudo(4,35). Essa propriedade também foi observada no presente estudo em relação às mulheres com colesterol >240 mg/dL. É interessante relatar que o emprego de isoflavonas isoladas não alcançou este resultado(35). Por outro lado, utilizando-se em mulheres hipercolesterolêmicas suplemento nutricional láctico com 25 mg isoflavonas/dia foi possível obter a redução significativa do colesterol total (11%) e do LDL-colesterol (20%), além de elevar o nível de triglicerídeos (45%)(7). Estes achados, confirmados pelo presente trabalho, parecem indicar que a presença da proteína de soja é necessária para a obtenção do efeito sérmico, ou seja, funcionalmente específico no sentido de reduzir o colesterol (efeito co-estrogênico) e de não aumentar os triglicerídeos (efeito estrogênico nulo ou antiestrogênico).

Alguns estudos não encontraram modificações nos níveis dos lipídeos plasmáticos, possivelmente por utilizar doses menores de isoflavonas ou estudar mulheres normocolesterolêmicas normal(20,34), o que também foi observado no presente estudo.

FSH, LH e E2
Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa nas dosagens de FSH, LH e E2 ao longo do tempo. Este achado pressupõe que o germe de soja não interfere no padrão hormonal das usuárias como já foi referido na literatura, embora não haja unanimidade uma vez que alguns autores descrevem uma ação co-estrogênica modesta das isoflavonas sobre os níveis hormonais(12,29).

Estruturas estrógeno-sensíveis
Neste estudo não houve alterações ultra-sonográficas da espessura endometrial, em que pese a ocorrência de um sangramento vaginal associado a endométrio proliferativo, o que não é infreqüente nos primeiros anos da pós-menopausa. Todavia, na literatura há relatos de hiperplasia endometrial em 3,3% das mulheres tratadas durante cinco anos com extrato de soja enriquecido, contendo 150 mg de isoflavonas, contra 0% no grupo tratado com placebo(33). Apesar da dose e o tempo de tratamento serem maiores do que aqueles do presente estudo, deve ser enaltecido o potencial das isoflavonas em altas doses, inclusive sob a forma de extratos enriquecidos, no sentido de afetar o endométrio de modo co-estrogênico. Destarte, através do emprego das isoflavonas isoladas ou dos extratos enriquecidos com isoflavonas seria perdido o efeito antineoplásico possivelmente ligado ao efeito antiestrogênico no endométrio do feijão integral da soja.

Neste estudo, a densidade mamária permaneceu inalterada exceto em um caso que apresentou discreto aumento, confirmando referidos na literatura com o emprego de suplemento nutricional com isoflavonas(18).

A ausência de estimulação poderia decorrer do fato de que as isoflavonas se ligam preferencialmente aos receptores estrogênicos tipo beta, constituindo medicamentos tecido-específico ou mesmo moduladores específicos dos receptores estrogênicos (SERMs)(9,19). A atividade antineoplásica descrita nessas substâncias estaria ligada a sua atuação sobre os mecanismos enzimáticos reguladores do metabolismo celular(25,22,35).

As isoflavonas estão ligadas à saúde óssea e às fraturas devido à osteoporose. Neste trabalho houve conservação da massa óssea, inclusive em algumas mulheres se observou melhora da densidade mineral óssea, ratificando os estudos com proteína de soja que exibiram a redução dos níveis dos marcadores da reabsorção óssea(8) ou que mostraram aumento da densidade mineral óssea em mulheres que consomem pão enriquecido com soja, quando comparadas com um grupo que apenas utilizou pão de farinha de trigo(11). A dose ideal não somente para manter, mas também aumentar a densitometria óssea parece situar-se em 90 mg diários de isoflavonas de soja(25,26,30), o que pode explicar o efeito predominantemente bloqueador da perda óssea, de natureza coestrogênica, observado no presente trabalho.

Eventos adversos
Em consonância com a literatura foram poucos, passageiros e sem gravidade(2,3).

Conclusões

Em mulheres menopausadas com dosagem de colesterol total elevada o germe da soja determina a diminuição do LDL-colesterol sem elevar o HDL-colesterol nem os triglicerídeos. De modo prevalente, o produto é bem tolerado, não provoca efeitos desfavoráveis sobre a glicemia, endométrio e mamas e conserva ou aumenta a massa óssea. O conjunto de efeitos parece indicar que o germe da soja tem uma natureza sérmica. A respeito desta natureza sérmica deve-se sublinhar que ela decorre das ações conjuntas de todas as substâncias ativas existentes no germe da soja e não somente dos fitoestrógenos. Essa noção é fundamental para o entendimento dos nutracêuticos em geral.




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