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Artigo Original
Estudo multicêntrico, aberto, prospectivo de eficácia e tolerabilidade da desloratadina xarope no tratamento da rinite alérgica persistente em crianças
Multicentric, open, prospective study of the efficacy and tolerability of desloratadine syrup on the treatment


Nélson Rosário
Professor titular do Departamento de Pediatria e chefe do Serviço de Alergia Pediátrica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná.
Ângela Bueno Ferraz Fomin
Médica assistente da Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Dirceu Solé
Professor titular da Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina.
Ricardo Lério Vila
Indústria Química e Farmacêutica Schering Plough S/A. Departamento de Pesquisa Clínica.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Unitermos: rinite, alergia, desloratadina, crianças.
Unterms: rhinitis, allergy, desloratadine, children.

Numeração de páginas na revista impressa: 302 à 307

RESUMO


A rinite alérgica é uma condição prevalente em crianças brasileiras. Os anti-histamínicos H1 são eficazes no controle de sintomas da rinite, mas com efeito menor no alívio da obstrução nasal. O presente estudo foi realizado para verificar a eficácia do xarope de desloratadina, um anti-H1 seletivo e não sedante, no tratamento da rinite alérgica perene em crianças. O estudo constou de 56 crianças de 2 a 11 anos de idade, com rinite alérgica persistente de intensidade moderada a grave, com pelo menos um ano de duração que foram tratadas por 14 dias com desloratadina xarope. Durante o tratamento se verificou redução significante da média da soma dos escores de sintomas nasais e extranasais. Com 14 dias, 46% dos pacientes tinham ausência total dos sintomas. Houve redução da obstrução nasal em 68% dos pacientes. Na visita inicial, 75% tinham sintomas moderados de rinite e, no final, 25% não tinham sintomas e em 57% os sintomas eram leves.

No presente estudo, a desloratadina xarope se mostrou eficaz no tratamento da rinite alérgica em crianças, inclusive com melhora da obstrução nasal.

INTRODUÇÃO

A rinite alérgica é doença comum que afeta parcela significativa da população. Estudo epidemiológico colaborativo universal, o "International Study of Asthma and Allergies in Childhood" (ISAAC), apontou prevalência de até 40% entre escolares de 13-14 anos. Na cidade de São Paulo se identificou prevalência de 32%, empregando-se o mesmo instrumento. Caracterizada clinicamente por espirros, prurido, rinorréia e obstrução nasal temos nos anti-histamínicos uma das principais armas terapêuticas para controle dos sintomas. Além desses sintomas e sinais clássicos, outras comorbidades podem estar associadas, tais como conjuntivite, otite média, sinusite e asma. Desse modo, torna-se importante o seu controle para poder atingir uma melhora na qualidade de vida desses pacientes(22).

Os anti-histamínicos são medicamentos recomendados para o controle dos sintomas da rinite alérgica (RA), tanto nas exacerbações como na sua persistência. Os sintomas que melhor respondem aos anti-histamínicos H1 (anti-H1) são o prurido nasal e os espirros. Sintomas extranasais, como os oculares, melhoram em menor grau com os anti-H1(1,2).

Anti-histamínicos apresentam eficácia clínica para os sintomas de RA, sendo assim indicados como terapia de primeira linha para diversas as condições alérgicas(3).

O reconhecimento dos efeitos pleiotrópicos dos anti-histamínicos de nova geração promoveram suporte para o seu uso em RA e outras condições alérgicas. Especificamente alguns anti-H1 de segunda geração (por exemplo, a loratadina, a fexofenadina, a cetirizina) apresentam propriedades antiinflamatórias, incluindo a diminuição da expressão de moléculas de adesão e a inibição da produção de citocinas(4-6).

A desloratadina é um metabólito primário ativo da loratadina. Estudos demonstraram que a desloratadina é aproximadamente 10 a 20 vezes mais potente na ligação in vitro aos receptores H1 que a loratadina e possui 2,5 a 4 vezes maior potência anti-histamínica em animais(7). Além de ser anti-H1 seletivo, tem atividades antialérgicas e antiinflamatórias com meia-vida de eliminação de 27 horas, o que permite dose única diária(7,8).

Demais estudos reportam uma redução significante dos sintomas clássicos atribuídos à ação da histamina (rinorréia e espirros) e redução efetiva da congestão nasal. Estas observações sugerem que a desloratadina pode atingir os mediadores da cascata alérgica responsáveis pela fase inicial e tardia(9,10).

Após análise do perfil farmacocinético e da potência dos comprimidos de desloratadina, desenvolveu-se uma formulação de xarope. Embora particularmente adequado para pacientes pediátricos, o xarope também pode ser usado em adultos que tenham dificuldade em engolir formas de dosagem oral sólida(11,12). O esquema de dosagem (uma vez ao dia) também deve melhorar a adesão ao tratamento em relação a uma medicação que precisa ser administrada com maior freqüência(14,15).

Os anti-histamínicos não agem como se pensava, somente antagonizando a ação da histamina por ocuparem o receptor H1 da histamina. Este receptor pertence à família de receptores que se unem à proteína G e com atividade espontânea em forma ativa e inativa. Os anti-H1 se acoplam aos receptores H1 inativos, reduzindo a expressão dos receptores ativos, mecanismo que é conhecido como agonista inverso e, conseqüentemente, inibindo o fator NFkB, intermediário na produção de mediadores inflamatórios(16).

O objetivo deste estudo foi avaliar a ação da desloratadina xarope em crianças com RA persistente.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

1. Pacientes
Foram avaliados quanto à eficácia e à tolerabilidade do tratamento com desloratadina xarope 56 pacientes com idade entre 2 e 11 anos, com RA persistente com intensidade moderada a grave há pelo menos um ano de doença. O diagnóstico da rinite alérgica foi realizado por exames clínicos, testes cutâneos alérgicos e/ou laboratoriais; todos os pacientes foram avaliados quanto ao seu estado geral de saúde por exames laboratoriais de rotina.

Qualquer doença clinicamente significativa que pudesse interferir com as avaliações do estudo, inclusive asma, sinusite, infecção de vias aéreas superiores e alterações nasais, for critério de exclusão. Além disso, medicamentos não poderiam ter sido utilizados antes da inclusão no estudo, como anti-histamínicos orais ou tópicos por pelo menos 10 dias, anticolinérgicos e cromoglicato tópicos nasais por até 14 dias e corticóide tópico nasal, cutâneo, ocular ou via oral por 30 dias e parenteral por 90 dias.

Todos os pacientes e/ou responsáveis assinaram termo de consentimento, concordando em participar voluntariamente do estudo. O protocolo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do HC-UFPR, do ICr-FMUSP e da UNIFESP-EPM.

2. Desenho do estudo
O estudo foi aberto não controlado em que os pacientes se submeteram ao seguinte cronograma de visitas:



O medicamento em estudo, na forma de xarope, foi administrado por via oral durante duas semanas, empregando-se seringa dosadora acoplada ao frasco no momento de uso. O esquema posológico foi realizado de acordo com a idade do paciente: 1,25 mg/dia para idade de 2 a 5 anos e 2,5 mg/dia para as crianças de 6 a 11 anos de idade.

3. Avaliação da eficácia do tratamento

a. Avaliação dos sintomas e sinais
Os sintomas e sinais da RA foram classificados em nasais (rinorréia, obstrução, espirros e prurido) e extranasais (prurido ocular, lacrimejamento hiperemia ocular, prurido em ouvidos e palato). Para avaliação da intensidade foi estabelecido um escore de 0 a 3, respectivamente, se ausentes, presentes e facilmente tolerados (1), percepção indiscutível, incomodam pouco, mas toleráveis (2), ou graves (3) se fossem difíceis de tolerar, causando interferência nas atividades diárias e/ou sono. Em todas as visitas o investigador questionou o paciente sobre os sinais e sintomas referentes à sua doença. O paciente deveria responder as questões de acordo com a intensidade dos sintomas.

b. Condição geral da RA
Em cada visita o investigador avaliou a RA do paciente de uma forma geral. Os escores utilizados para a avaliação da condição da RA foram os mesmos utilizados na avaliação dos sintomas e sinais.

c. Avaliação da resposta terapêutica e tolerabilidade
Após o início do tratamento a eficácia e a tolerabilidade do tratamento foram avaliadas em dois momentos: na visita número 3 e ao final do tratamento (visita 4). As avaliações foram efetuadas pelo investigador e pelo paciente. Os escores utilizados na avaliação destes parâmetros variaram de 0 a 4, respectivamente, desde falha terapêutica (0) até alívio completo (4). A tolerabilidade foi considerada ruim (0), regular (1), boa (2) ou excelente (3).

d. Outras avaliações
Pelo exame das cavidades nasais se verificou edema de mucosa nasal, pólipos, ulcerações, crostas hemáticas, anormalidades em geral, quantidade e qualidade da secreção nasal. Além da rinoscopia anterior, o exame físico geral completou a avaliação clínica dos pacientes durante o estudo.

Foram realizadas análises estatísticas para os sintomas nasais e extranasais, condição geral da rinite, obstrução e quantidade e qualidade da rinorréia.

De acordo com a natureza das variáveis estudadas, foram empregados testes não paramétricos (Wilcoxon), fixando-se em 5% o nível para rejeição da hipótese de nulidade.

Resultados

1. Sintomas e sinais

a. Sintomas e sinais nasais
Os sintomas e sinais nasais analisados no estudo foram secreção e obstrução nasal, espirros e prurido. Além da análise individual de cada sintoma, a soma dos escores de todos os sintomas também foi avaliada para acompanhar a evolução do paciente desde a sua inclusão.

Para a admissão no estudo a soma dos escores dos sintomas nasais deveria ser maior ou igual a 6 e o sintoma obstrução nasal deveria obrigatoriamente ser maior ou igual a 2. Na admissão do paciente a média desta soma foi de 7,9, ou seja, 32% acima do limite mínimo estabelecido. Durante o tratamento, verificou-se queda significante desta média, chegando a 3,2 (queda de 60%, p<0,05) (Figura 1). A Tabela 1 apresenta os sintomas isoladamente.

Rinorréia
A Figura 2 indica a queda dos escores médios de secreção nasal durante o tratamento. Após 14 dias de tratamento houve redução de 56% em relação à visita inicial. Ao término do tratamento 86% dos pacientes relatavam ausência ou intensidade leve de rinorréia, sendo que 46% dos pacientes em tratamento relataram ausência total de sintomas.


Figura 1 - Representação gráfica da evolução da média da soma dos escores nasais (p<0,05).


Referências para cálculo: ausente = 0; leve = 1; moderada = 2; grave = 3.

Obstrução nasal
Para analisar esse parâmetro os pacientes foram incluídos com escore de obstrução nasal maior ou igual a 2, ou seja, sintoma moderado a grave.

Os resultados apresentados na Figura 3 indicam que no início do tratamento a média dos escores de obstrução nasal era 2,3, indicando um escore ligeiramente acima do sintoma moderado. Ao final do tratamento houve uma queda de aproximadamente 43% nesta média.

Dos pacientes, 62,5% terminaram o estudo apresentando obstrução ausente a leve, o que representa grande avanço no tratamento deste sintoma, pois durante o estudo não foi permitido o uso de descongestionantes nasais de qualquer tipo.

b. Sintomas e sinais extranasais
Os sintomas extranasais analisados no estudo foram: prurido ocular, lacrimejamento, hiperemia ocular e prurido nos ouvidos e palato. A Figura 4 mostra a redução da média da soma desses escores, enquanto a Tabela 2 apresenta os resultados individuais de cada sintoma e sinal extranasal.

Obstrução nasal
Para analisar esse parâmetro os pacientes foram incluídos com escore de obstrução nasal maior ou igual a 2, ou seja, sintoma moderado a grave.

Os resultados apresentados na Figura 3 indicam que no início do tratamento a média dos escores de obstrução nasal era 2,3, indicando um escore ligeiramente acima do sintoma moderado. Ao final do tratamento houve uma queda de aproximadamente 43% nesta média.

Dos pacientes, 62,5% terminaram o estudo apresentando obstrução ausente a leve, o que representa grande avanço no tratamento deste sintoma, pois durante o estudo não foi permitido o uso de descongestionantes nasais de qualquer tipo.

b. Sintomas e sinais extranasais
Os sintomas extranasais analisados no estudo foram: prurido ocular, lacrimejamento, hiperemia ocular e prurido nos ouvidos e palato. A Figura 4 mostra a redução da média da soma desses escores, enquanto a Tabela 2 apresenta os resultados individuais de cada sintoma e sinal extranasal.

2. Condição geral da rinite alérgica
Este parâmetro avalia o quadro geral da rinite alérgica como reflexo instantâneo da condição do paciente nas 24 horas anteriores.

Na Figura 5 observamos a distribuição dos pacientes, segundo seus sintomas em cada visita. Na vista basal 75% dos pacientes apresentaram sintomas moderados de rinite, enquanto que 25% apresentam sintomas graves. A avaliação final indica uma predominância de sintomas leves (57%), com aumento significante de pacientes com ausência de sintomas (25%).

Nota-se uma queda acentuada nos escores médios após o início do tratamento. Ao final do tratamento a queda nos sintomas foi de 43% em relação à visita basal.

A Tabela 2 apresenta também os escores médios de cada visita.

3. Resposta terapêutica
A eficácia do tratamento foi avaliada pelo investigador e pelo paciente. Esta deveria refletir sua opinião desde o início do tratamento até o momento da avaliação realizada na visita 03 e na visita 04. O investigador e o paciente deveriam assinalar uma das seguintes alternativas: alívio completo, acentuado, moderado, discreto ou falha terapêutica.

Alívio completo e acentuado no 14º dia de tratamento foi alcançado por 73% dos pacientes, de acordo com o médico, e não houve falha terapêutica. A observação do paciente no 14º dia foi concordante com a do médico. A tolerabilidade ao medicamento foi reportada como excelente, tanto pelo médico quanto pelo paciente em 95% dos casos.


Figura 2 - Intensidade média da rinorréia durante o tratamento.


Figura 3 - Obstrução nasal durante o tratamento.


Figura 4 - Média da soma dos escores extranasais.

Discussão

Os anti-histamínicos são as drogas mais antigas usadas no tratamento das doenças alérgicas(1). A primeira geração de anti-H1 tem efeitos sedativos e anticolinérgicos, resultantes de sua capacidade de atravessar a barreira hematoliquórica. A segunda geração já traz o benefício de ter efeito prolongado com mínimos efeitos sedativos(3,4). Sua ação primária é para a fase aguda da reação alérgica, mediada predominantemente por histamina secretada de mastócitos e pode ser útil em pacientes com exposição intermitente a alérgenos, como ocorre em estação polínica ou na presença de animais. Em pacientes com exposição contínua a alérgenos domiciliares os anti-H1 podem ser úteis no controle de sintomas durante fases de agudização e menos eficazes quando os sintomas são contínuos(9,15,21-23).

Descarboetoxiloratadina (desloratadina) é um novo anti-histamínico, antagonista seletivo ou agonista inverso do receptor H1 e que apresenta atividade antiinflamatória(16-19). A desloratadina é um metabólito ativo da loratadina que possui atividade farmacodinâmica qualitativamente semelhante com potência oral relativa em animais 2,5 a 4 vezes superior à da loratadina(7,12,20).

Estudos in vitro mostraram que a desloratadina inibe a liberação de vários mediadores inflamatórios, incluindo IL-4, IL-6, IL-8, IL-13, PGD2, leucotrieno C4, triptase, histamina e a quimiocina RANTES induzida pelo TNF-a. A desloratadina também inibe in vitro a indução de moléculas de adesão, a quimiotaxia dos eosinófilos induzida pelo fator ativador de plaquetas e a adesão de eosinófilos induzida pelo TNF-a(17-19).

As propriedades farmacocinéticas da desloratadina em estudos de dose única e estudos de múltiplas doses têm demonstrado ser rapidamente absorvida e possui uma meia-vida prolongada cerca de 27 horas. Com a administração diária de desloratadina, as concentrações séricas de "steady-state" foram alcançadas em sete dias. A desloratadina possui farmacocinética dose-proporcional e a concentração sérica máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC) aumentam em proporção linear nas doses de 5 mg a 20 mg(4,7,12).

Os anti-histamínicos diminuem o prurido, espirros e coriza associados à rinite alérgica. A desloratadina mostrou ser eficaz no controle da obstrução nasal em pacientes com rinite alérgica sazonal e intermitente(22,24,25).

Em crianças como adultos, os anti-H1 de primeira geração também produzem efeito anticolinérgico significativo. Os mais novos foram estudados com maior rigor em crianças para afastar a possibilidade de efeitos colaterais, em especial cardiotoxicidade(7).


Figura 5 - Condição geral da rinite alérgica.


Referências para cálculo: ausente = 0; leve = 1; moderada = 2; grave = 3.

A formulação em xarope é desejável para crianças e para alguns adultos com dificuldade de deglutição de comprimidos. A segurança da desloratadina xarope foi estabelecida em estudo duplo-cego controlado com placebo em crianças de 2 a 11 anos com rinite alérgica e urticária crônica. Não ocorreram efeitos adversos sérios e não foram observadas alterações em exames laboratoriais. Doses únicas diárias de 1,25 mg em crianças de 2-5 anos e 2,5 mg em crianças de 6 a 11 anos produziram curvas de concentração máxima de desloratadina semelhantes às observadas em adultos com doses orais de 5 mg(26).

Contrário a um número grande de estudos em rinite alérgica sazonal, há poucos estudos mostrando a eficácia de anti-H1 em rinite alérgica perene(2,23). Esta forma de rinite é a mais prevalente no Brasil. A rinite sazonal é restrita aos Estados do Sul do Brasil, onde é causada por pólen de gramíneas nos meses de primavera (27).

No presente estudo, conduzido em crianças, a administração de dose única diária do xarope de desloratadina diminuiu significantemente os escores clínicos entre o 7º e 14º dia de tratamento para todos sintomas nasais (rinorréia, obstrução nasal, espirros e prurido nasal) e para a soma dos escores. Além disso, a desloratadina foi eficaz em reduzir os sintomas extranasais. Interessante destacar que quando se observa o diário dos pacientes, os sintomas que melhoram mais rapidamente são os espirros, enquanto a obstrução nasal melhorou após o 8º dia de tratamento. Isso é esperado, uma vez que a congestão nasal se deve mais ao processo inflamatório alérgico do que pela liberação de mediadores químicos com ação farmacológica imediata, como é o caso da histamina(9,18).

A obstrução nasal em crianças tem conseqüências importantes e a desloratadina pode ajudar sem os efeitos colaterais conhecidos e indesejáveis dos descongestionantes.



Referências para cálculo: ausente = 0, leve = 1, moderada = 2, grave = 3.




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