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Comunicação
Estudos randomizados e epidemiológicos em doença cardiovascular
Cardiovascular disease - randomized and epidemiologic studies


Hélio Penna Guimarães
Otávio Berwanger
Álvaro Avezum
Leopoldo Piegas
Divisão de Pesquisa - Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - São Paulo - SP.
Endereço para correspondência: Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 - CEP 04012-909 - E-mail: avezum@yahoo.com
Recebido para publicação em 04/2005. Aceito em 04/2005

Unitermos: doença cardiovascular, epidemiologia.
Unterms: cardiovascular disease, epidemiology.

Numeração de páginas na revista impressa: 82 à 86

RESUMO


Nas últimas duas décadas a Cardiologia se tem firmado como uma prática clínica profundamente baseada em evidências científicas, sedimentada em resultados de estudos clínicos randomizados, de adequadas e robustas conclusões. Adicionalmente, hipóteses cientificamente interessantes vêm sendo geradas através de resultados provenientes de estudos epidemiológicos. Estudos randomizados adequadamente conduzidos, sem erros sistemáticos e com poder estatístico adequado para demonstrar benefício moderado e plausível em desfechos clínicos relevantes, têm fornecido resultados para modificação da prática clínica, visando o tratamento apropriado para os pacientes com doença cardiovascular (DCV).

A DCV é responsável por aproximadamente 12 milhões de óbitos, anualmente, no mundo e cerca de 60% dos óbitos ocorrem em países em desenvolvimento. A disseminação e utilização de terapêuticas comprovadamente eficazes na doença arterial coronariana (DAC), insuficiência cardíaca (IC) e prevenção evitaria centenas de milhares de óbitos, anualmente.

A identificação de fatores de risco convencionais e emergentes para a DCV, como também seu manuseio em indivíduos de alto risco têm contribuído para a queda de mortalidade por DCV.

Vários estudos randomizados e epidemiológicos multicêntricos e multinacionais têm sido realizados, contribuindo assim para um crescimento científico generalizado e sedimentação de uma prática clínica cada vez mais baseada em evidências.

Introdução

Nas últimas duas décadas a Cardiologia se tem firmado como uma prática clínica profundamente baseada em evidências científicas, sedimentadas nos resultados de estudos clínicos randomizados, estratégia poderosa em pesquisa clínica para a correta avaliação de procedimentos terapêuticos. Sem a realização destes estudos, torna-se improvável a comprovação de maneira confiável dos efeitos de um determinado tratamento sobre uma condição clínica. Adicionalmente, sem hipóteses cientificamente interessantes e promissoras, advindas da realização de estudos epidemiológicos, não haveria também a racionalidade para a realização de estudos randomizados.

A ratificação de hipóteses através da execução de estudos randomizados e o levantamento de questionamentos através de estudos epidemiológicos estão divididos em fases. Provavelmente, durante a próxima década necessitar-se-á, cada vez mais, de estudos epidemiológicos para gerar questões a serem respondidas confiavelmente por estudos randomizados posteriores. Este artigo tem por objetivo discutir qual a necessidade de estudos randomizados e epidemiológicos como técnicas complementares da investigação científica e seu impacto na prática clínica.

Estudos randomizados: há racionalidade para sua realização?

Os critérios maiores para um estudo clínico adequado são objetivos para a maioria das doenças cardiovasculares, a saber:

1. Formular e enunciar uma questão clínica importante;
2. Responder à esta questão confiavelmente.

Através destes critérios se tem a sugestão de estudos randomizados amplos e simples, para avaliar os efeitos de vários tratamentos sobre mortalidade e morbidade, como adequada estratégia de resposta.

Poder-se-ia considerar, didaticamente, a divisão da elaboração do projeto em seis etapas principais:

1. A identificação de tratamentos efetivos é provavelmente mais importante se a doença a ser estudada for comum e não rara; estudos sobre doenças comuns podem ser amplos e de maior aplicabilidade;
2. A identificação de tratamentos efetivos para doenças comuns é provavelmente mais importante se o tratamento for largamente simples e aplicável do que complexo; protocolos para tratamento largamente aplicáveis, portanto, podem e devem ser simples;
3. Estudos dos efeitos de tratamento sobre desfechos clínicos relevantes (p. ex.: óbito) são provavelmente mais importantes do que estudos sobre desfechos clínicos menores (p. ex.: evidência por exame complementar de recorrência ou progressão de doença) e os protocolos de seguimento baseados nos desfechos clínicos relevantes podem, freqüentemente, ser simples;
4. A confiabilidade de comparação dos tratamentos é pouco incrementada através dos ajustes para quaisquer desequilíbrios em características prognósticas, sugerindo que os critérios de elegibilidade podem ser simples;
5. O direcionamento, mas não necessariamente a magnitude, de benefícios do tratamento sobre a mortalidade é provavelmente similar em diferentes categorias de pacientes randomizados;.
6. A maioria das intervenções terapêuticas em Cardiologia promove reduções moderadas e plausíveis de mortalidade, ou seja, a verdadeira redução de risco encontra-se provavelmente entre 10% e 25%, em vez de 40% e 60% - "Princípio da Moderação" (1).

Em considerando-se que os resultados dos estudos clínicos disponíveis demonstram que, em sua maioria, tratamentos promovem reduções moderadas de eventos, porém plausíveis em mortalidade, quanto este efeito seria relevante se confiavelmente detectado?

Assumindo-se que, por exemplo, a mortalidade no infarto agudo do miocárdio (IAM) é um evento comum, reduções de mortalidade de 10% para 8% poderiam ser clinicamente relevantes e úteis, evitando-se milhares de óbitos anualmente, no mundo. Em termos de ganhos absolutos, a cura de doenças menos comuns, teria menos impacto em saúde pública do que a redução de mortalidade de 20% no IAM.

A redução de erros (viÉses) é possível?

Uma grande parte das publicações sobre tratamentos, freqüência de eventos clínicos e padrões de prática clínica é proveniente de registros observacionais, portanto, sujeitos a erros ou viéses de seleção, aferição, intervenção, seguimento, análise e interpretação. Uma das maneiras mais eficientes e úteis de reduzir viéses é a realização de estudos controlados randomizados(1-3).

Os viéses também podem ser minimizados se os tratamentos em avaliação estiverem sob a condição cega. Desta maneira, a habilidade dos investigadores em reconhecer qual tratamento o paciente está recebendo será limitada ou que naturalmente aumenta a validade do estudo.

Deve considerar reduções moderadas e plausíveis?

Uma etapa necessária para o desenvolvimento do conceito de estudos clínicos amplos e simples é a aceitação da hipótese de que reduções moderadas proporcionais em risco relativo (15%-25%) em desfechos clínicos relevantes (p. ex.: óbito, infarto do miocárdio, re-hospitalização por IC) proporcionariam impacto importante sobre a prática clínica(2). Estas reduções moderadas podem ser clinicamente valiosas se causarem impacto em condições clínicas associadas com significante morbidade e mortalidade, como, por exemplo, IAM, angina instável, IC e outros.

Adicionalmente, se os tratamentos avaliados forem simples, amplamente aplicáveis e de custos relativamente baixos, o impacto deste benefício moderado pode ser substancial. Detecções confiáveis de diferenças moderadas requerem estudos com tamanho de amostra suficiente para possuir poder estatístico adequado. As estimativas de tamanho de amostras para estudos são consideradas adequadamente "poderosas" quando aptas a detectar reduções de risco de 10%, 20% e 33%.

Portanto os dois viéses mais problemáticos na avaliação clínica podem ser adequadamente solucionados em estudos clínicos se se considerar que erros causados por interpretação subjetiva dos dados podem ser reduzidos através de randomização e o de erros aleatórios (noise), causados por variabilidade biológica natural de respostas, podem ser reduzidos através da realização de estudos suficientemente amplos para que diferenças moderadas possam ser detectadas(4).

Quais as necessidades para avaliação confiável de efeitos moderados de tratamentos?

A confiabilidade da investigação científica(3,4) quanto às diferentes estratégias terapêuticas pode ser considerada adequada se:

1. O objetivo de minimização de erros sistemáticos (viéses) foi cumprido;
2. A estratégia de randomização adequada foi mantida;
3. A análise por "intenção-de-tratar" (análise por tratamento designado) foi avaliada nos resultados;
4. Os resultados globais foram priorizados (evitar análises de subgrupos sem hipótese pré-especificada);
5. Revisões sistemáticas adequadamente realizadas.

Um estudo clínico adequado tem algum perfil adequado?

O estudo clínico de boa qualidade e, portanto, resultados válidos e confiáveis(2,3) deverá ser amplo, randomizado, finalizado corretamente, descrito sem omissões ou exclusões, analisado e interpretado cautelosamente.

A mortalidade é um desfecho clínico importante?

A literatura científica através de estudos experimentais ou clínicos, muitos de resultados supostamente promissores, modifica favoravelmente mecanismos importantes envolvidos no processo da doença em avaliação. Há que citar, porém, que alguns marcadores indiretos de eficácia não necessariamente fornecem, ao profissional de saúde, evidência confiável e robusta que justifique o emprego desta terapia na prática clínica diária.

A confiável de redução de mortalidade deve ser o alvo avaliado entre benefícios e riscos associados a um novo procedimento terapêutico estudado. Freqüentemente se faz necessário avaliar o benefício de uma intervenção através da análise de desfechos clínicos combinados como objetivo primário em um estudo, desde que sejam linearmente relacionados ao prognóstico em uma determinada situação clínica. Por exemplo, avaliação de mortalidade combinada com infarto em estudos de angina instável ou a mortalidade combinada com hospitalização por IC congestiva em estudos de IC.

Há impacto dos estudos randomizados na prática clínica?

Milhares de óbitos prematuros anualmente poderiam ser evitados através da busca da evidência de estudos controlados randomizados sobre diversos tratamentos eficazes e aplicáveis: estima-se, por exemplo, que a utilização ampla e disseminada do ácido acetilsalicílico na DCV evitaria cerca de 100 mil óbitos anualmente em países desenvolvidos e que, provavelmente, número maior em países em desenvolvimento(4). As prevenções primária e secundária também têm sido facilitadas por demonstrações da eficácia de várias intervenções, como a cessação do tabagismo, redução de lípides e de pressão arterial. Igual importância deve ser dada para a demonstração de ineficácia ou mesmo de risco de muitas intervenções "promissoras", quando submetidas a avaliação através de protocolos de estudo randomizados adequadamente conduzidos.

Portanto, estudos clínicos randomizados podem ser considerados como o padrão-ouro para avaliar a eficácia da maioria das intervenções terapêuticas em DCV.

A Cardiologia baseada em evidências tem se validado em estudos controlados randomizados(3): a utilização de tratamentos, tais como, terapia fibrinolílica(5), beta-bloqueadores, ácido acetilsalicílico e IECA têm suas indicações embasadas em estudos amplos e com poder estatístico adequado para demonstrar reduções moderadas, porém plausíveis em mortalidade. Adicionalmente, as condutas terapêuticas em disfunção ventricular(6) também têm sido modificadas através dos resultados de estudos randomizados, envolvendo tratamentos como IECA (SOLVD-Treatment, SOLVD-Prevention, SAVE, AIRE, TRACE, SMILE, CONSENSUS I) digital (DIG, PROVED, RADIANCE), beta-bloqueadores (US Carvedilol, CIBIS-2, MERIT) e espironolactona (RALES), permitindo assim reduções de eventos importantes sobre desfechos clínicos relevantes, como óbito e hospitalização por IC.

Conclui-se, assim, que na terapêutica clínica em Cardiologia o benefício clínico relevante e confiável somente emerge de estudos randomizados, planejados e controlados, com poder estatístico adequado(3,7,8). Novamente, ressalta-se que a aplicação do princípio "muito bom para ser verdade" deve sempre fazer parte de nossas análises e interpretações sobre reduções exageradas em desfechos clínicos relevantes (p. ex.: óbito, infarto). A regra é se aceitar o direcionamento do efeito de tratamento (redução ou aumento), mas questionar-se e até desconfiar de estrondosos benefícios. Portanto, quando, por exemplo, dois tratamentos são testados, um com reconhecida eficácia e um tratamento novo com eficácia promissora, deve-se esperar pequenas reduções sobre desfechos clínicos relevantes em torno de 10% a 15%. Em resumo, ser conservador ao se investigar ou interpretar uma comparação entre dois tratamentos eficazes é postura mais prudente e adequada.

Estudos epidemiológicos: qual sua importância?

Com a chegada do 3º milênio, é evidente que a DCV se tornou indubitavelmente uma causa de morbidade, contribuindo de maneira destacada para as taxas de mortalidade na maioria dos países(9-11). O aumento e o declínio recentes da DCV epidêmica em países desenvolvidos já foram bem documentados. A identificação de fatores de risco principais, através de estudos baseados em população e estratégias de controle efetivo, com binando educação da comunidade e manuseio direcionado para indivíduos de alto risco têm contribuído para a queda em mortalidade por DCV, principalmente em países industrializados.

Estima-se que durante o período de 1965 a 1990, as taxas de mortalidade relacionada à DCV foram reduzidas aproximadamente 50% na Austrália, Canadá, França e nos Estados Unidos da América do Norte, e cerca de 60% no Japão(9,10). Países da Europa ocidental apresentaram declínios mais modestos (20%-25%). Durante os últimos anos, elevação relativamente rápida das taxas de mortalidade e morbidade tem sido observada em países em desenvolvimento, incluindo o Brasil. Esse aumento observado em países em desenvolvimento é explicado pela denominada transição epidemiológica, ou seja, transição demográfica e de saúde caracterizada por redução nas taxas de mortalidade decorrente de doenças infecciosas, aumento na expectativa de vida e mudanças no estilo de vida associadas à urbanização. Desde que mais regiões se submetem à chamada transição epidemiológica, óbitos, particularmente óbitos prematuros entre a população adulta, tornar-se-ão de maneira crescente as maiores preocupações da saúde pública(10).

Observa-se, portanto, que a riqueza de informações em larga escala só se torna possível com métodos de pesquisa para avaliação e monitoração confiáveis da população(12). Estima-se, por exemplo, que países em desenvolvimento experimentarão durante um período pré e pós-transição, duplicação dos problemas relacionados com as taxas de morbidade e mortalidade por DCV(13), envolvendo custos sociais, custos atribuídos à avaliação clínica e manuseio da DCV, como também perda de produtividade com impacto em nível individual, familiar e da sociedade como um todo. Somando-se a este fato, estima-se que 5,3 milhões de óbitos atribuíveis à DCV ocorreram em países desenvolvidos em 1990, enquanto que em países em desenvolvimento ocorreram entre 8 e 9 milhões, ou seja, um excesso relativo de 70%(7,10,11).

Estudos controlados randomizados permanecem como uma das maneiras mais adequadas para se avaliar benefícios e riscos de tratamentos promissores em grandes populações de pacientes. Há necessidade contínua de tornar estudos factíveis sob custos razoáveis. A elaboração cuidadosa inclui o conhecimento da fisiopatologia da doença, racionalidade biológica para o tratamento, compreensão adequada da metodologia utilizada em estudos clínicos e realização parcimoniosa de estudos piloto.

Durante as décadas de 40 e 50 grandes estudos epidemiológicos foram realizados, sendo que durante as décadas de 70, 80 e 90 grandes estudos randomizados foram realizados para comprovar de modo confiável as hipóteses oriundas desses estudos epidemiológicos e de pequenos estudos randomizados. No final da década de 90 e durante a década atual novamente realizar-se-ão estudos epidemiológicos para discussão de novas hipóteses, identificação de novos fatores de risco e questões clinicamente importantes, que mereçam avaliação e com resultados clinicamente relevantes para ratificarem a incorporação na prática clínica.

Provavelmente, o estudo clínico controlado randomizado foi o desenvolvimento mais importante da medicina neste século. Encontra-se claramente estabelecido, tornando-se, conseqüentemente, poderoso e essencial procedimento para direcionar a prática clínica à medicina na qual a demonstração clara e sólida de benefício, embasando a decisão clínica, vem ocupando o lugar da opinião médica isolada e sem referência às evidências científicas disponíveis.

Incorporando evidências à prática clínica

Fundamental, tanto quanto a identificação de novos tratamentos é, também, a correta incorporação dos tratamentos eficazes já existentes. Tornar tratamentos eficazes em efetivos, ou seja, eficazes em condições reais da prática clínica diária e não apenas do cenário ideal do estudo controlado randomizado é um desafio adicional da boa prática clínica baseada em evidências.

A utilização insatisfatória de terapêuticas comprovadamente eficazes na prática clínica cardiológica mundial demonstra o quão dificultosa pode ser a incorporação da evidência à prática clínica diária. O estudo multicêntrico GRACE(14), que objetivou registrar a prática clínica no manejo das síndromes coronarianas agudas (SCA), documentou a prática de 94 hospitais em 14 países, arrolando 9.251 pacientes, dos quais 1.763 apresentaram sinais e sintomas de SCA com elevação de segmento ST passíveis de terapia de reperfusão que, porém, não foi realizada em cerca de 30% dos casos sem justificativa plausível, demonstrando assim que recursos terapêuticos de eficácia clínica indiscutível não estão efetivamente incorporados ao atendimento rotineiro dos pacientes, mesmo na ausência de contra-indicações à sua utilização.

Considerações finais

Em conclusão, a investigação científica aliada à prática rotineira cardiológica se reveste, atualmente, em alguns pilares da boa prática clínica: 1) estudos epidemiológicos; 2) estudos visando à incorporação de terapias eficazes na prática clínica; 3) estudos de farmacoeconomia; 4) epidemiologia molecular; e 5) cardiologia baseada em evidências como paradigma da decisão clínica em cardiologia.




Bibliografia
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