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Normas de Publicação da RBM Revista Brasileira de Medicina



Revisão
Diabetes mellitus e menopausa: prevenção e cuidados mínimos
Diabetes mellitus and menopause: prevention and primary care


José Antônio Miguel Marcondes
Livre-docente em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Médico assistente docente do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas de São Paulo da Faculdade de Medicina da USP.
Sylvia Asaka Yamashita Hayashida
Doutora em Ginecologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Médica assistente doutora da Clínica Ginecológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP.

Unitermos: diabetes mellitus tipo 2, estresse oxidativo, resistência à insulina, estradiol, progestógenos, estilo de vida.
Unterms: diabetes mellitus type 2, oxydative stress, insulin resistance, estradiol, progestogens, life style.

Numeração de páginas na revista impressa: 77 à 81

RESUMO


O diabetes mellitus tipo 2 é caracterizado por hiperglicemia que determina estresse crônico oxidativo. O mecanismo etiopatogênico mais importante da doença é a resistência periférica à insulina que pode ser reduzida na mulher menopausal pelo estradiol preferivelmente em baixas doses e por vias não orais. A associação com progesterona micronizada ou didrogesterona é recomendada em mulheres com útero intacto. A prevenção do diabetes mellitus tipo 2 é baseada na modificação do estilo de vida, particularmente na redução de peso e no aumento da atividade física, e medicamentos.

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O diabetes mellitus ou simplesmente diabetes afeta aproximadamente 10 milhões de brasileiros e a sua incidência está aumentando, não só no Brasil, mas em todo o mundo, principalmente o diabetes tipo 2, cuja prevalência tem aumentado significativamente em adolescentes e adultos jovens. A incidência de doenças cardiovasculares é duas a quatro vezes maior em diabéticos que não diabéticos, enquanto que o diabetes é a principal causa de perda de visão em adultos jovens devido à retinopatia diabética proliferativa e responde por 42% dos casos de diálise.

Com base em sua fisiopatologia, o diabetes é classificado em tipo 1 e tipo 2. O diabetes tipo 1 é uma doença auto-imune, na qual anticorpos se desenvolvem contra componentes do pâncreas endócrino, causando falência da célula b.

O diabetes tipo 2 é uma doença metabólica complexa caracterizada por uma diminuição da secreção pancreática e uma diminuição da ação da insulina, ou resistência à insulina, nos órgãos periféricos, resultando em hiperglicemia e glicotoxicidade. Esta última é responsável por um estresse oxidativo crônico em nível tecidual, tendo um importante papel na gênese das complicações crônicas do diabetes. Embora por vezes seja difícil caracterizar qual dos mecanismos fisiopatológicos predomine em um determinado paciente, a característica principal do diabetes tipo 2 é a resistência periférica à insulina. Esta resistência é inicialmente observada no tecido muscular, onde concentração crescente de insulina é necessária para permitir a captação de glicose pela célula muscular. A resistência à insulina é influenciada tanto por fatores adquiridos (obesidade, inatividade física) como por fatores genéticos. Freqüentemente ocorre uma associação de outras condições, como aterosclerose, dislipidemia (elevação da concentração de LDL e triglicerídeos e redução da concentração de HDL), hipertensão arterial e obesidade abdominal. Pacientes com esta constelação de sintomas são rotulados como portadores da síndrome plurimetabólica.

Critérios diagnósticos

In 1979, o The National Diabetes Data Group (NDDG), juntamente com a Organização Mundial de Saúde, propôs o termo intolerância à glicose para classificar indivíduos que, durante a realização do teste de tolerância oral à glicose apresentavam valores de glicemia entre o normal e os considerados diabéticos(1). Posteriormente, em 1997, considerou-se que a realização do teste de tolerância oral à glicose seria desnecessário para o diagnóstico dos distúrbios do metabolismo dos hidratos de carbono, exceto para finalidades de pesquisas, e que a glicemia de jejum seria suficiente para se fazer o diagnóstico de diabetes (duas glicemias em ocasiões distintas >126 mg/dL)(2). Propôs-se também, uma nova categoria de distúrbio do metabolismo dos carboidratos, intolerância à glicose em jejum, para definir um grupo de risco similar ao da intolerância a hidratos de carbono, sem que houvesse a necessidade de realização do teste de tolerância oral à glicose (Tabela 1).





É possível prevenir o diabetes ou suas complicações?

Considerando a redução da expectativa de vida em indivíduos portadores de diabetes, é fundamental que se examine a questão da possibilidade de sua prevenção.

A progressão dos distúrbios do metabolismo dos carboidratos se faz através de estágios bem definidos. Inicialmente ocorre a hiperglicemia pós-prandial e subseqüentemente a hiperglicemia de jejum. Enquanto que na fase de hiperglicemia pós-prandial o diagnóstico não seja rotineiro, na fase de hiperglicemia de jejum, sintomática ou não, o diagnóstico pode ser facilmente realizado através da glicemia de jejum.

A fase pré-clínica do diabetes tem uma duração variável, sendo estimada entre 9 e 12 anos antes do diagnóstico clínico, caracterizada pela hiperglicemia pós-prandial, de graus variáveis. É importante salientar que indivíduos com intolerância a hidratos de carbono não desenvolvem as complicações microvasculares do diabetes, como retinopatia e nefropatia, no entanto, apresentam um risco maior de desenvolver as complicações macrovasculares, como a doença arterial coronariana, e para a progressão para o diabetes tipo 2.

Dois estudos demonstraram que através de redução de peso, alteração de hábitos alimentares e aumento da atividade física foi possível reduzir a incidência de diabetes tipo 2 em um período de três a cinco anos(3,4).

Fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes tipo 2.

Várias situações são conhecidas nas quais há um aumento do risco para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 (Tabela 2).

Fatores genéticos: história familiar

Sobrepeso ou obesidade: para qualquer idade, o risco de intolerância à glicose de jejum aumenta com o aumento do índice de massa corpórea. A obesidade induz a um estado de resistência à ação da insulina, um dos mecanismos fisiopatológicos básicos do desenvolvimento do diabetes tipo 2. Da mesma maneira, a redução de peso não só reduz o risco de diabetes como também melhora o controle glicêmico em indivíduos diabéticos. Por outro lado, além do grau de obesidade, a distribuição do excesso de tecido adiposo é um fator determinante independente para o desenvolvimento de resistência à insulina. Indivíduos com obesidade superior ou andróide (relação cintura/quadril > 0,95 cm em homens ou > 0,85 em mulheres) apresentam um risco maior para o desenvolvimento de diabetes, bem como uma associação de fatores de risco para doenças cardiovasculares: dislipidemia, alterações do metabolismo dos hidratos de carbono e hipertensão arterial(5,6).

Síndrome dos ovários policísticos: mulheres com ciclos menstruais com intervalo maior que 40 dias apresentam um risco relativo duas vezes maior para diabetes tipo 2(7). Muitas dessas mulheres são portadoras da síndrome dos ovários policísticos, apresentando um risco maior de diabetes tipo 2, independente do índice de massa corporal.

Alterações retinianas: uma alteração da relação arteríola: vênula da retina, encontrada com freqüência com a progressão da idade, pode estar associada com uma maior incidência de diabetes. Em um estudo prospectivo, envolvendo 7.993 indivíduos, estreitamento arteriolar, associou-se com um risco 71% maior, independente da presença de outros fatores de risco(8).

Insuficiência cardíaca: a presença de insuficiência cardíaca grau III ou maior, de acordo com a classificação da The New York Heart Association, dobra o risco do desenvolvimento de diabetes nos 6 a 12 anos subseqüentes(9).

Diabetes gestacional: o risco para diabetes tipo 2 é maior em mulheres com história prévia de diabetes gestacional(10). A incidência cumulativa varia de 2,6% a 70%, com um aumento maior do risco em cinco anos e uma estabilização do risco após dez anos.

Inatividade física: o risco é substancialmente menor em indivíduos que praticam atividade física regularmente, independente da presença de outros fatores de risco, sendo que o benefício guarda uma relação direta com o grau de obesidade(11).

Tabagismo: o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 em indivíduos que fumam mais de 20 cigarros por dia é 2,5 vezes maior que entre os não fumantes. Embora não tenha sido possível identificar uma relação causal, uma relação entre tabagismo e diabetes é possível, visto que o tabagismo diminui a sensibilidade à insulina e favorece a deposição de gordura na região abdominal. Estima-se que, nos Estados Unidos da América do Norte, onde aproximadamente 25% da população é tabagista, aproximadamente 10% da incidência de diabetes é atribuída ao tabagismo(12).

Peso ao nascimento: há uma relação inversa entre o peso ao nascimento e o risco para o diabetes tipo 2(13).

Hábitos alimentares: o padrão alimentar afeta o risco do desenvolvimento de diabetes tipo 2.

Dietas caracterizadas por uma ingestão predominante de carne vermelha, produtos industrializados, alto teor de gordura, açúcar e doces, em geral, se associa com um risco maior de diabetes, independente da presença de outros fatores de risco(14). Por outro lado, a ingestão de uma dieta caracterizada por um consumo predominante de vegetais, frutas, peixes, aves, e cereais apresenta uma redução discreta do risco para diabetes tipo 2.

A relação da idade, menopausa e tratamento hormonal da pós-menopausa com o diabetes tipo 2

Nenhum estudo foi realizado até o momento com o objetivo primário de se avaliar a incidência do diabetes com o progredir da idade. De uma maneira geral, a incidência dos distúrbios do metabolismo dos hidratos de carbono aumenta a cada década de vida, a partir dos 20 anos de idade, mais acentuadamente após os 60 anos e se sobrepeso ou obesidade estiverem presentes(15). A menopausa em si, de acordo com estudos transversais, não se acompanha de um aumento da incidência dos distúrbios do metabolismo dos hidratos de carbono.

Com relação ao efeito da reposição hormonal sobre o metabolismo dos carboidratos, resultados semelhantes foram obtidos tanto no The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study(16) quanto no Women´s Heath Initiative (WHI)(17) que utilizaram uma combinação de estrógenos conjugados e acetato de medroxiprogesterona como forma de reposição. Após a exclusão das mulheres diabéticas e um período de seguimento médio de 4,1 a 5,6 anos, respectivamente, observou-se um aumento da glicemia de jejum no grupo placebo, mas não nas pacientes que submeteram ao esquema de reposição hormonal, com uma incidência cumulativa de diabetes aproximadamente 40% menor. Entretanto, esses dados per se não justificam a terapia de reposição hormonal na menopausa como uma forma de prevenção de diabetes.

O efeito estrogênico do tratamento hormonal da pós-menopausa em mulheres diabéticas parece ser dose-dependente: a maioria dos trabalhos indica melhora da sensibilidade insulínica quando se usa apenas o estradiol em doses baixas. O uso de doses altas, por exemplo, 1,25 mg/dia de estrógenos conjugados ou estrógenos potentes como etinilestradiol, leva à deterioração na tolerância a glicose e na sensibilidade insulínica, provavelmente pelo aumento da atividade corticosteróide mediada pelos estrógenos. A adição do progestógeno, relevante nas mulheres com útero para a proteção endometrial, pode atenuar este efeito benéfico estrogênico dependendo do tipo do progestógeno utilizado, tendo efeitos menos adversos os progestógenos com menor ação androgênica como a progesterona micronizada e a didrogesterona(18).

A administração percutânea do estradiol é mais adequada para as diabéticas devido ao aumento de triglicerídeos freqüentemente vistos no uso oral de estrógenos que pode influenciar de modo negativo o risco cardiovascular já existente nas diabéticas e também pelo fato dos fenômenos tromboembólicos serem mais freqüentes nas diabéticas devido à hipercoagulabilidade decorrente das alterações nos fatores de coagulação sangüínea determinado pela hiperglicemia(18).

O estudo prospectivo, placebo controlado, WAVE (Women's Angiographic Vitamin and Estrogen)(19), acompanhando 423 mulheres coronariopatas na pós-menopausa, por um período de três anos, mostrou angiograficamente que o tratamento hormonal da pós-menopausa estava associado à piora da aterosclerose coronária e à exacerbação do perfil dos marcadores inflamatórios (proteína C-reativa) em mulheres com intolerância a carboidratos, corroborando o estudo WHI onde houve aumento do risco cardiovascular nas usuárias de reposição hormonal. Desta forma, recomenda-se cautela no tratamento hormonal das mulheres diabéticas que já apresentam alterações vasculares.



1. Na ausência de sintomas clínicos de diabetes, o diagnóstico deve ser confirmado através de nova avaliação.
2. Teste de tolerância oral à glicose,realizado através da administração de solução aquosa de glicose anidra, contendo 75 g de glicose.


Seleção da população e do teste de rastreamento.

Para a prevenção do diabetes tipo 2 devem ser selecionados indivíduos portadores de risco, sendo os mais importantes a obesidade, principalmente abdominal, a história familiar e a presença de intolerância a hidratos de carbono.

Embora o teste de tolerância oral à glicose possa identificar um número maior de indivíduos com alteração do metabolismo dos carboidratos, a glicemia de jejum é mais conveniente ao paciente, mais reprodutível e com um custo menor. Considerando-se o valor de corte de 100 mg/dL para a glicemia de jejum, tanto a sua especificidade, sensibilidade e valor preditivo praticamente se igualam ao da glicemia de duas horas no teste de tolerância oral à glicose. A realização da curva glicêmica deve ser reservada para indivíduos com fatores de risco presente ou diabetes clínico e glicemia de jejum normal. Nesses casos, a repetição da dosagem da glicemia de jejum se impõe. Quando indicado, o teste de tolerância oral à glicose deve limitar-se à coleta de sangue para a dosagem da glicose 120 minutos após a administração de uma solução aquosa contendo 75 g de glicose.

A Associação Americana de Diabetes sugere que o rastreamento deve ser realizado a partir dos 45 anos, independente da presença de fatores de risco e, especialmente, se a obesidade ou o sobrepeso estiverem presentes(20). Indivíduos com menos de 45 anos de idade só devem ser submetidos a rastreamento se forem obesos ou com sobrepeso ou se estiverem presentes fatores de risco.

Quando o resultado do teste de rastreamento for normal, deverá ser repetido com intervalo de três anos. Em indivíduos com mais de um fator de risco, deve ser repetido anualmente.

Comparada com o teste de tolerância oral à glicose, a medida da hemoglobina glicosilada é mais simples e reprodutível(21). Entretanto, não deve ser utilizada para o diagnóstico dos distúrbios do metabolismo dos carboidratos, uma vez que não existe uma padronização internacional para a técnica empregada em sua dosagem, devendo ser empregada apenas para a avaliação do tratamento do diabetes.

Como prevenir o diabetes

As estratégias utilizadas na prevenção do diabetes tipo 2 se baseiam na modificação do estilo de vida e no uso de medicamentos (Tabela 3). O único estudo que comparou essas duas modalidades foi o The Diabetes Prevention Program(22), que demonstrou que a modificação do estilo de vida foi quase duas vezes mais eficaz na prevenção do que o uso de medicamento (58% versus 31%). Nesse estudo, o uso de metformina foi ineficaz em indivíduos com mais de 60 anos ou naqueles com índice de massa corporal < 30 kg/m2. Entretanto, foi tão eficaz quanto às mudanças de estilo de vida em indivíduos com índice de massa corporal > 35 kg/m2 ou na faixa etária de 24 a 44 anos.

A redução de peso e o aumento do grau de atividade física reduzem não só a incidência de diabetes, bem como de doenças cardiovasculares e melhoram a qualidade de vida. Esses benefícios aparecem com uma perda de peso e um aumento do grau de atividade física modestos (5% a 10% de redução de peso e 30 minutos de atividade física por dia). Por outro lado, embora o efeito de parar de fumar sobre a incidência dos distúrbios do metabolismo dos carboidratos seja aparente somente cinco anos após, seu benefício sobre a incidência de outras patologias justifica que esta medida seja colocada também como uma forma de prevenção do diabetes tipo 2.

No que diferem os cuidados mínimos com relação à prevenção versus tratamento do diabetes?

Tanto no que se refere à prevenção quanto ao tratamento do diabetes, as medidas higieno-dietéticas, como redução de peso, atividade física, hábitos nutricionais saudáveis e abandono do tabagismo, são as mesmas e, em relação ao diabetes, constituem a base fundamental do tratamento.

Entretanto, há diferenças adicionais importantes entre os cuidados mínimos relacionados à prevenção e o tratamento do diabetes:

· Indivíduos portadores de diabetes devem ser submetidos à avaliação rotineira para identificar as complicações crônicas da hiperglicemia (exame dos pés, fundo de olho, função renal e dosagem de hemoglobina glicosilada) que não são relevantes para indivíduos com intolerância a glicemia de jejum ou aos carboidratos;
· Pacientes diabéticos estão sob risco de complicações agudas (hipoglicemia, estado hiperosmolar e infecções), bem como complicações microvasculares do diabetes que não são encontradas em indivíduos com intolerância a glicemia de jejum ou aos carboidratos;
· O grau de controle da pressão arterial e do perfil lipídico é mais rigoroso em diabéticos que em não diabéticos.

Conclusão

Há evidências de que o diabetes tipo 2 pode ser prevenido ou retardado, através da identificação de indivíduos de risco e aplicação de medidas higieno-dietéticas simples, relacionadas a mudanças de estilo de vida, mais especificamente uma redução de peso e aumento do grau de atividade física.




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