Home CopyRight
Grupo Editorial Moreira Jr
Assinaturas Normas de Publicação Busca Avançada Fale Conosco
Contact Us
 

 


Proibida a reprodução
sem autorização expressa
 

 

 


Especial
Alterações funcionais benignas da mama: aspectos atuais (displasia mamária)
Benign functional alterations of the breast


Sílvio Kurbet
Doutor em Ginecologia. Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
Ângela Maggio da Fonseca
Livre-docente em Ginecologia. Professora associada do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
Endereço para correspondência: Silvio Kurbet
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255 - 10º andar
Divisão da Clínica Ginecológica - HC-FMUSP
Jardim Paulista - CEP 05403-090 - São Paulo - SP.

© Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados.

Unitermos: mastalgia, alterações funcionais benignas da mama, displasia mamária.
Unterms: mastalgia, benign functional alteration of the breast, displasia mammary.

Numeração de páginas na revista impressa: 47 à 52

Resumo


A alteração funcional benigna da mama é a patologia benigna mais freqüente e está intimamente relacionada à ansiedade e ao medo do câncer de mama. Acomete cerca de 70% das mulheres, 54% de mamas normais a autópsia, 34% de biópsias mamária e em 40% de todos cânceres de mama. Tem sido observada maior incidência nas pacientes de alto poder econômico. O diagnóstico é basicamente clínico e está relacionado à história de dor mamária pré-menstrual de caráter progressivo, ocupando todo o ciclo, além da presença de vários "nódulos". Ocorre na idade reprodutiva com pico entre mulheres de 30 e 40 anos. O quadro clínico passa obrigatoriamente por dor e nodularidade. O diagnóstico radiológico se restringe a mamografia e ao ultra-som sem alterações patológicas. A confirmação diagnóstica é dada pelo estudo anatomopatológico, através de punção aspirativa por agulha fina, trocarte e biópsias cirúrgicas. A principal conduta terapêutica é de afastar causa oncológica como responsável pela mastalgia, portanto o exame físico das mamas adicionadas aos exames subsidiários é obrigatório. Com a exclusão de processo neoplásico, 60% a 80% das pacientes têm remissão espontânea da dor. A presença de nodularidade deve ser tratada de acordo com o resultado anatomopatológico. A indicação de retirada da área somente tem indicação na vigência de diagnóstico duvidoso ou suspeito e até mesmo nos casos de refratariedade ao tratamento clínico. O tratamento medicamentoso utiliza várias drogas, tais como progesterona, drogas antiprolactinas, agentes antigonadotropinas, drogas competidoras com os receptores hormonais para estrogênio, uso de análogo de GnRH (goserelina), ácido gamalinoléico, restrição de metilxantinas, vitamina E, A e complexo B, diuréticos e antiinflamatórios.

Definição

As patologias que acometem a mama não estão somente ligadas ao câncer de mama. No Breast Health Center e no Women & Infants Hospital, na Nova Inglaterra, a doença benigna atinge 50% das mulheres. Dentre as patologias benignas, a mais freqüente é a alteração fibrocística benigna da mama. As alterações fibrocísticas da mama estão intimamente relacionadas à ansiedade e ao medo do câncer de mama, de tal modo que na semana anterior à consulta é freqüente o aumento da ingestão alcoólica e de ansiolítico(20).

Em 1947, entendia-se displasia mamária por um conjunto de manifestações clínicas benignas, que se caracterizava por alterações estruturais da unidade funcional da glândula mamária, o lóbulo mamário e, que se supõe, tem como substrato etiológico, alterações hormonais, particularmente ovarianas(11).

Em 1981, Scanlon definiu doença fibrocística como uma condição na qual há massas palpáveis, usualmente associadas à dor, que se torna progressiva de acordo com a época da menstruação e piorando até a menopausa(26).

O termo displasia mamária já foi muito utilizado em toda a América do Sul, inclusive no Brasil, mas traz consigo uma conotação patológica de pré-malignidade, principalmente quando comparada à displasia de colo uterino. Desta forma, nos países desenvolvidos a expressão doença fibrocística é largamente utilizada, pois caracteriza o processo de forma generalizada. Esse termo foi trocado para doenças benignas da mama e mais atualmente para desordem benigna da mama ("benign breast disorders"). Outros termos mais antigos, como mastite crônica, mastite crônicacística, mastopatia fibrosa, fibroadenose cística, doença fibrocística de Schimmelbusch's e displasia mamária foram abandonados.
O grupo de Cardiff, do País de Gales, adotou o nome de aberrações do normal desenvolvimento e involução da glândula mamária (ANDI), mas esse também traz a idéia de doença. Sendo assim, adotamos o termo de alterações funcionais benignas da mama (AFBM) desde 1994, com grande aceitação(25).

Os antigos processos patológicos conhecidos como displasia mamária são hoje definidos como um conjunto de alterações não patológicas, caracterizados por variações fisiológicas normais alternando fenômenos evolutivos e involutivos da glândula mamária(25).

O quadro mamário reflete a resposta funcional da mama à ação hormonal cíclica da menacme e não está associado a risco aumentado para câncer de mama.
Como entidade clínica, as AFBM podem ser definidas como uma síndrome caracterizada por um sintoma e sinal principal, respectivamente a dor mamária e a nodularidade, que pode ser difusa ou localizada. Quanto ao conceito histológico, a definição abriga processos diferentes, sendo os quatro mais importantes:

1. Adenose: proliferação de ductos com hipertrofia das células epiteliais e discreta hiperplasia, em duas camadas, do revestimento ductal;
2. Papilomatose: processo proliferativo epitelial da parede dos ductos;
3. Fibrose: processo proliferativo do estroma mamário, tecido conjuntivo que compõe o parênquima;
4. Dilatação ductal: resultado do processo involutivo natural do tecido mamário, representado por ectasia ductal e cistos.

Esses processos podem ocorrer isolada ou concomitantemente. A presença de hiperplasia típica ou atípica exclui a paciente do grupo de AFBM, passando a constituir entidade patológica à parte.

A incidência das alterações fibrocísticas é bastante duvidosa, podendo acometer cerca de 70% das mulheres(16), estando presente em 54% de mamas normais à autópsia, 34% de biópsias mamárias e em 40% de todos cânceres de mama(28). Tem sido observada maior incidência nas pacientes de alto poder econômico.

Etiopatogenia

A etiopatogenia é desconhecida. Devido à característica fundamental da AFBM de ocorrer durante a menacme, muitos se esforçaram para relacioná-la com a ação hormonal; a prolactina foi implicada na fisiopatologia da mastalgia cíclica, porém outros autores não conseguiram relacionar tal fato. Mesmo assim as pesquisas continuam com o objetivo de desvendar tal relação, pois a terapêutica antiestrogênica, inibidores de prolactina e hormônios agonistas liberadores de gonadotropina têm mostrado melhora da mastalgia.

Autores franceses concluíram que pacientes com doenças benignas da mama têm corpo lúteo funcional inadequado, caracterizado por baixa secreção de progesterona(27). Outros autores referem não haver anormalidades hormonais que justifiquem as alterações fibrocísticas(29).

Diagnóstico

O diagnóstico é basicamente clínico e está relacionado à história de dor mamária pré-menstrual de caráter progressivo, ocupando todo o ciclo, além da presença de vários "nódulos". Ocorre na idade reprodutiva com pico entre mulheres de 30 e 40 anos. O quadro clínico passa obrigatoriamente por dor e nodularidade. A dor pode ser cíclica ou não, uni ou bilateral e, principalmente, no quadrante súpero-lateral, região de maior concentração de tecido mamário. A nodularidade pode ser localizada ou difusa, onde encontramos geralmente área endurecida e irregular.

O diagnóstico radiológico se restringe à mamografia e ao ultra-som sem alterações patológicas.

A confirmação diagnóstica é dada pelo estudo anatomopatológico, através de punção aspirativa por agulha fina, trocarte e biópsias cirúrgicas.

O principal problema da AFBM é a associação entre dor e nodularidade que podem levar a cancerofobia.

MASTALGIA

A dor mamária pode ser definida como aquela que acomete a região onde se localiza a mama. Tem como característica ser uni ou bilateral, de caráter localizado ou não, com intensidade variável, podendo ou não estar relacionada à época menstrual, com início na idade reprodutiva e com tendência ao desaparecimento na pós-menopausa e de etiologia variável.

Os termos empregados para a correspondência são a mastalgia ou mastodínia.

A mastalgia é o sintoma mamário mais comum que atinge as mulheres que procuram o consultório do especialista, podendo estar presente em 45% a 84% dos sintomas mamários, geralmente está associada com ansiedade e cancerofobia. Acomete mais da metade da população feminina em idade reprodutiva e é freqüentemente encontrada em mulheres que fazem uso excessivo de gorduras na alimentação.

Para a maioria das mulheres a intensidade é média com característica limitada, mas para algumas a intensidade é extrema com perda da qualidade de vida, havendo alterações de sua atividade profissional, no seu lar e na vida sexual.

Na Inglaterra, 69% das mulheres que faziam screening de mama referem mastalgia suficiente para interferir na sua vida diária, destas, 3,4% procuram serviço médico para tratamento(16). No Brasil o índice de prevalência foi de 66,2% em 1.079 universitárias(3).
A associação de mastalgia e câncer de mama é de até 24%(23).

Etiologia
Ainda é incerta, para alguns autores, as mulheres com mastalgia severa são emocionalmente instáveis, com hipocondria e problemas psíquicos. O primeiro autor a referir problemas emocionais relacionados à dor mamária foi Ashley Cooper, em 1829. Em 1949, David Patey incluiu o câncer, fibroadenoma, cistos grandes e desordens psicossexuais como causadores da dor.

Os fatores hormonais, alimentares, metabólicos e emocionais estão envolvidos na fisiopatologia da dor mamária.

O edema causado pela retenção de sódio secundário a flutuação dos níveis hormonais (estrogênio e progesterona) tem sido apontado como o responsável pela mastalgia, mas atualmente a teoria mais aceita é o aumento de sensibilidade dos receptores hormonais locais, uma vez que a concentração dos hormônios é normal.

A teoria do hiperestrogenismo secundário à diminuição dos níveis de progesterona na fase lútea não tem substrato na gênese da mastalgia.
Nas mulheres com mastalgia pré-menstrual se observou alteração na concentração plasmática de ácidos graxos saturados, ácido linoléico, gamalinoléico e aracdônico. Estes são importantes na composição da membrana celular, dessa forma a alteração da concentração destes ácidos pode levar a alteração da sensibilidade dos receptores.



Classificação

Cíclica
É freqüente em mulheres na menacme e deve ser considerada normal ou fisiológica. Começa três ou sete dias antes da menstruação e desaparece com o fluxo menstrual, acometendo mais os quadrantes súpero-laterais das mamas. A dor pode irradiar para as axilas e braços. Usualmente começa na terceira década, indo até a menopausa. A média etária das mulheres é de 34 anos. A mastalgia cíclica é mais freqüente, acometendo 67% das mulheres que acompanham mastodínia na Clínica de Cardiff na Inglaterra. A prevalência de mastalgia cíclica em mulheres com menos de 55 anos é de 79%, sendo que 48% procura serviço médico para tratamento(1). Na mastalgia severa 15% das mulheres tem dificuldade no trabalho e 33% na relação sexual. Os sintomas da mastalgia cíclica são devido à ação sinérgica do estradiol, prolactina e progesterona, que promovem grande proliferação celular e edema no lóbulo mamário durante a fase pré-menstrual, aumentando a sensibilidade e as nodulações.

Não cíclica
É menos freqüente que a cíclica e usualmente localizada e unilateral, não tendo relação com o ciclo menstrual. Apenas 10% das mulheres com câncer de mama têm este sintoma. A maioria das vezes está relacionada com trauma, adenose esclerosante, ectasia ductal e gravidez. Nessas pacientes 7% a 10% foram encontrados cânceres subclínicos.

Não mamária
São afecções que acometem a região mamária como as neurites (radiculopatia cervical), costocondrite (síndrome de Tietze´s), pneumonia, angina, fraturas de costela, hérnia de hiato, úlcera, entre outras. A síndrome de Tietze's é uma costocondrite, mas a dor é freqüentemente confundida como de localização no sítio mamário. Ocorre geralmente em uma única mama e em qualquer faixa etária, geralmente o curso da doença é crônico e representa 10,8% das queixas álgicas.

A mastalgia cíclica é a mais comum com 40,1%, seguido da não cíclica e da não mamária. Na Tabela 1, observa-se a incidência de mastalgias(24).

Diagnóstico
A natureza da subjetividade da dor e a ausência de substrato anatomopatológico reforçam a idéia de uma detalhada anamnese e exame clínico no oitavo dia da menstruação ser a mais importante arma propedêutica. A mamografia nas pacientes com mais de 35 anos de idade, ultra-sonografia, punções por agulha fina e biópsia a céu aberto podem contribuir para o diagnóstico.

Macrocistos

Os macrocistos são definidos como estruturas arredondadas com diâmetro superior a três milímetros, que surgem de forma rápida ou insidiosa e podem diminuir a despeito de qualquer etiologia. Origina-se no ducto terminal da unidade lobular.

Os macrocistos constituem entidade clínica benigna, verdadeira, cujos relatos remontam a 1840 por Astley Cooper, sendo a forma mais freqüente de apresentação de nódulo mamário, incidindo em 7% a 10% da população feminina, na faixa etária entre 35 e 50 anos, sendo excepcionalmente encontrados antes dos 30 anos de idade ou na pós-menopausa.

Geralmente a descoberta dos macrocistos é acidental, na fase pré-menstrual ou menstrual. Há presença de tumor mamário de forma arredondado e bem circunscrito, sendo móveis e pouco dolorosos à palpação. A dor é súbita e severa, não relacionada ao ciclo menstrual e é atribuída ao seu rápidocrescimento. O diagnóstico é clínico e sempre deve ser sucedido por exames de imagem. A mamografia revela estruturas nodulares, única ou múltiplas, uni ou bilaterais, arredondadas ou ovaladas de contorno preciso e com dimensões variadas. A ultra-sonografia é o exame ideal com mais sensibilidade, caracterizada pelo nódulo de natureza anecóica, com reforço acústico em suas porções posterior e habitualmente destituído de vasos no seu interior. O diagnóstico diferencial é com tumores benignos da mama, como fibroadenoma.

Histologicamente, o cisto é um conduto dilatado cuja parede, em parte atrofiada, é formada por uma camada de células achatadas pela pressão do conteúdo. Os macrocistos têm revestimento interno cubóide, cilíndrico ou plano, sofrendo freqüente transformação apócrina. De acordo com a secreção, podem ser classificados em I, II e III. O tipo I apresenta epitélio colunar alto ou com natureza apócrina, com altos níveis de potássio e baixo de sódio e cloro. O tipo II com epitélio plano apresenta altos níveis de sódio. O tipo III é uma forma intermediária. O potencial de proliferação celular na metaplasia apócrina é discutível, mesmo sendo muito baixo o índice mitótico é raro a detecção de células na fase S. O aumento da probabilidade da associação de macrocistos e câncer de mama é encontrado nos cistos de tipo I(4), mas estes não são considerados como lesões pré-malignas. As mulheres com cistos de mama têm aumentado o risco de câncer de mama. As atipias estruturais núcleo citoplasmática e arquiteturais em cistos apócrinos são principalmente associados com adenose esclerosante e cicatriz esclerosante radial. Outros autores referem ausência de relação entre câncer de mama e macrocistos em 322 pacientes(15).

Tratamento da AFBM

A principal conduta é de afastar causa oncológica como responsável pela mastalgia, portanto o exame físico das mamas adicionado aos exames subsidiários é obrigatório. Com a exclusão de processo neoplásico, 60% a 80% das pacientes têm remissão espontânea da dor.

O tratamento das AFBM passa obrigatoriamente pela mastalgia e presença de tumor palpável.

A presença de nodularidade deve ser tratada de acordo com o resultado anatomopatológico da biópsia aspirativa, incisional ou trocarte. A indicação de retirada da área somente tem indicação na vigência de diagnóstico duvidoso ou suspeito e até mesmo nos casos de refratariedade ao tratamento clínico.

Tratamento das mastalgias

As pacientes com mastalgia cíclica durante um período de dois a três meses que resolve espontaneamente não necessitam de tratamento. Em estudos controlados, somente a paciente com seis meses consecutivos de dor merece terapêutica.

O tratamento medicamentoso se baseia na utilização de várias drogas, mas o primeiro passo para o tratamento é eliminar a presença de um tumor ou cisto de mama.

O segundo passo é o "conselho amigo", afastando a cancerofobia e assegurar a mastalgia como fisiológica. Estas atitudes garantem 85% da eficácia terapêutica, na Clínica de Cardiff, na Inglaterra. O restante das pacientes devem ser tratadas. O índice de sucesso da terapêutica apenas com a conversa atingiu 70,2%, sendo indicado terapêutica medicamentosa apenas nos casos refratários a esta conversa(3). A mastalgia cíclica tem seu efeito cessado após a menopausa.

Nas mastalgias acíclicas a terapia local com massagens e analgésicos respondem adequadamente, enquanto que a terapia hormonal não funciona bem.

Terapias medicamentosas
· Placebo: tem resposta de 19%(9).
· Progesterona: não apresenta melhora da sintomatologia.
· Drogas antiprolactinas: bromoergocriptina (Parlodelâ, Bagrenâ), em doses de 2,5 mg, duas vezes ao dia nas mastalgias cíclicas tem reduzido em até 70% das pacientes a dor mamária, sendo o efeito colateral presente em 40% com náusea, vômitos, hipotensão postural e tontura. Após a suspensão da droga a sintomatologia reaparece(10).
· Agentes antigonadotropinas: a única droga autorizada pela U.S. Food and Drug Administration para o tratamento da dor mamária é o danazol (Danocrine®), 200 mg/dia, na fase lútea.
Estudos controlados randomizados demonstram índice de resposta de 50% a 75% dos casos com dor cíclica quando recebem dose de 100 a 400 mg/dia. O mesmo índice é observado nos casos de mastalgia não cíclica(10). Sendo derivado da testosterona, apresenta efeitos androgênicos em 20% das pacientes, como irregularidade menstrual, aumento de pêlos, voz grossa, ganho de peso, acne e retenção hídrica(10). O danazol é teratogênico e as pacientes em idade reprodutiva necessitam de anticoncepção(10).
· Drogas competidoras com os receptores hormonais para estrogênio: tamoxifen é um antiestrogênico, sendo que as pacientes apresentam melhora em dois terços dos casos. Tem efeitos colaterais e é caro. Devido aos efeitos colaterais se reduziu a dose de 20 para 10 mg/dia com mesmas taxas de sucesso, alguns autores obtiveram 71% de sucesso terapêutico contra 29% do placebo. Os efeitos colaterais (20%) incluem as alterações menstruais, náuseas, urticária, alopecia, ganho de peso, irritabilidade e fogachos(7). A maioria das pacientes que tiveram melhora com a medicação retornaram com a dor após a suspensão da medicação.
· Outra alternativa é o uso de análogo de GnRH (Goserelinaâ) na dose de 3,6 mg a cada quatro semanas durantte 24 meses. A melhora da dor ocorreu em 90%, mas a maioria apresentou efeitos colaterais e retorno da mastalgia(19).
· Ácido gamalinoléico: recentes estudos têm demonstrado a mastalgia como conseqüência de uma síntese errada de prostaglandina, devido à baixa concentração de ácidos graxos. Tem baixos efeitos colaterais (2%), principalmente gastrointestinais. O óleo de prímula é composto de ácido graxo poliinsaturado (9% de ácido gamalinoléico). A dose média é de 2x500mg, três vezes ao dia, no mínimo de três a quatro meses. Em Cardiff esta dosagem teve resposta de 58% contra 19% do placebo(22). O óleo de prímula (ácido gamalinoléico) forneceu 58% de respostas para a mastalgia cíclica e 38% para a mastalgia não cíclica.
· Restrição de metilxantinas: Apesar da tentativa de se relacionar cafeína a dor mamária, estudos clínicos controlados e randomizados falharam na demonstração da melhora da dor quando houve restrição da mesma(2,6). Finalmente, devemos abordar as metilxantinas, pela primeira vez descrita sua relação com as alterações fibrocísticas por Milton e Abou-Issa(21). As metilxantinas inibem a enzima fosfodiesterase e elevam o AMP e GMP cíclico estimulando a proliferação celular, responsável pela mastalgia. Outros autores, como Lubin e colaboradores, não encontraram associação da cafeína e ou metilxantinas nas doenças benignas da mama(18).
· Vitamina E, A e complexo B não apresentam respostas adequadas quando utilizadas na terapêutica da mastalgia. A vitamina E teve início em 1965, com Abrams(12), referindo ser medicação de escolha para a dor mamária, mas não teve demonstrado o seu benefício(5,17).
· Diuréticos apresentam importante papel na mastalgia cíclica uma vez que as pacientes também melhoram da tensão pré-menstrual. Para a mastalgia cíclica os diuréticos e a restrição hídrica já foram tratamentos preconizados.
· Antiinflamatórios em forma de gel tem bastante efetividade no combate a mastalgia, cíclica ou não(14).
Outro ponto a ser discutido são as dores torácicas (muscular e óssea), muito confundidas com a dor mamária, podendo acometer qualquer mulher e algumas profissões específicas, e que melhoram com analgésicos.

Na Tabela 2 estão expostas as principais drogas utilizadas nas mastalgias.

Tratamento dos macrocistos

Devido ao quadro benigno dessa entidade, o tratamento caminha desde uma atitude passiva a uma atitude invasiva.

Considerando-se que o cisto não é lesão proliferativa, porém representa manifestação involutiva de baixo potencial carcinogenético, a punção aspirativa por agulha fina é o método de excelência, que pode ser acompanhada ao ultra-som para certificarmos de sua retirada total.

A recorrência da lesão é em torno de 40%, sendo mais freqüente nos casos de cistos múltiplos e bilaterais.

A excisão é recomendada nos casos do líquido extraído ser sanguinolento, citologia suspeita, massa residual pós-punção, recidiva do cisto por mais de três vezes, vegetação intracística ao ultra-som, cistos gigantes com volumes maiores de 50 mililitros e achados suspeitos mamográficos após a aspiração.
Outra alternativa ainda em estudos é o uso de antiestrogênios, uma vez que é visualizada quando de sua introdução para profilaxia do câncer de mama a espontânea regressão dos cistos(13).




Bibliografia
1. Ader, DN, Shriver, CD. Update on Clinical and Research Issues in Cyclical Mastalgia. The Breast Journal, 1998; 4(1):25-32.
2. Allen SS, Froberg DG. The effect of decreased caffeine consumption on benign proliferative breast disease: a randomized clinical trial. Surgery 1987; 101:720-30.
3. Barros, ACSD, Mottola, JJr, Ruiz, CA, Borges, MN, Pinotti, JA. Reassurance in the Treatment of Mastalgia. The Breast Journal, 1999; 5(3):162-165.
4. Bruzzi P, Dogliotti L, Naldoni C, Bucchi L, Costantini M, Cicognani A, Torta M, Buzzi GF, Angeli A. Cohort study of association of risk of breast cancer cyst type in women gross cystic disease of the breast. The Breast Medical Journal 1997; 314:925.
5. Ernster VL, Goodson WH 3d, Hunt TK, Petrakis NL, Sickles EA, Mike R. Vitamin E and benign breast "disease": a double-blind, randomized clinical trial. Surgery 1985; 97:490-4.
6. Ernter VL, Mason L, Goodson WH 3d, Sickes EA, Sacks SR, Selvin S, et al. Effects of caffeine-free diet on benign breast disease: a randomized trial. Surgery 1982; 91:263-7.
7. Fentiman IS, Caleffi M, Hamed H, et al. Dosage and duration of tamoxifen treatment for mastalgia: a controlled trial. Br J Surg 1988; 75:845-6.
8. Fentiman IS. Management of breast Pain. Primary Care & Cancer 2001; 21(9). Internet http://intouchlive.com/journals/primary/p0110e.htm.
9. Gateley, CA, Mansel RE. Management of cyclical breast pain. Br J Hosp Med 1990; 43:330-2.
10. Gateley CA, Miers M, Mansel RE, Hughes LE. Drug treatments for mastalgia: 17 years experience in the Cardiff Mastalgia Clinic. J R Soc Med 1992; 85:12-5.
11. Geschickter CF. Enfermidades de la mama. Lhorens & Cia SRL, Buenos Aires, 1947.
12. Gonzales ER. Vitamin E relieves most cystic breast disease; may alter lipids, hormones. JAMA 1980; 244(10):1077-9.
13. Hurst JL, Mega JF, Hogg JP. Tamoxifen-induced regression of breast cysts. Clin Imaging 1998; 22(2):95-98.
14. Irving, AD, Morison SL. Effectivenss of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the management of breast pain. J R Coll Surg Edinb, 1998; 43(3):158-9.
15. Jones BM, Bradbeer JW. The presentation and progress at macroscopic breast cysts. Br J Surg 1980; 67(9):669-671.
16. Leinster SJ, Whitehouse GH, Walsh PV. Cyclical mastalgia: clinical and mammographic observations in a screened population. Br J Surg, 1987 Mar; 74(32):220-2.
17. London RS, Sundaram GS, Murphy L, Manimekalai S, Reynolds M, Goldstein PJ. The effect of vitamin E on mammary dysplasia: a double-blind study. Obstet Gynecol 1985; 65:104-6.
18. Lubin F, Ron E, Wax Y, et al. A case controlled study of caffeine and methylxanthenes in benign breast disease. JAMA 1985; 253:2388-92.
19. Mansel RE. Goserelin - the British multicenter trial. Br J Clin Pract Suppl 1989; 68:33-53.
20. Marchant DJ. Benign breast disease. Obstetrics and gynecology clinics, 2002; 29(1):1-20.
21. Milton JP, Abou-Issa H: neuroendocrine theories of the etiology of benign breast disease. World J Surg 1989; 13:680-4.
22. Pashby NL, Mansel RE, Hughes LE, et al. A clinical trial of evening primrose oil in mastalgia. Br J Surg 1981; 68:801.
23. Preece PE, Baum M, Mansel RE, Webster DJ, Fort RW, Gravelle IH, et al. Importance of mastalgia in operable breast cancer. Br Med J (Clin Res) 1982; 284:1299-300.
24. Preece PE, Mansel RE, Bolton PM, Hughes LM, Baum M, Gravelle IH. Clinical syndromes of mastalgia. Lancet, 1976 Sep 25; 2(7987):670-3.
25. Relatório da 1ª Reunião Nacional de Consenso em Mastologia. São Paulo, 1994.
26. Scanlon EF. The early diagnosis of breast cancer. Cancer 1981; 48:523-526.
27. Sitruk-Ware R, Sterkers N, Mauvais-Jarvis P: Benign breast disease, Part I: hormonal investigation. Obstet Gynecol 1979; 53:457-460.
28. Tavassoli FA: Benign lesions. In Pathology of the Breast. Norwalk, CT, Appleton and Lang, 1992, p.80.
29. Wang DY, Fentiman IS. Epidemiology and endocrinology of benign breast disease. Breast Cancer Research and Treatment. 1985; 6:5-36.