Home CopyRight
Grupo Editorial Moreira Jr
Assinaturas Normas de Publicação Busca Avançada Fale Conosco
Contact Us
 

 


Proibida a reprodução
sem autorização expressa
 

 

 


Como Diagnosticar e Tratar
Hepatite alcoólica
Alcoholic hepatitis


Moysés Mincis
Professor titular da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (Unifesp-EPM). Professor titular da Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de Ciências Médicas de Santos.
Endereço para correspondência
Prof. Dr. Moysés Mincis
Rua Baronesa de Itu, 821 - apto.142
CEP 01231-001
São Paulo - SP

Recebido em 21/07/03.
Aprovado para publicação em
30/10/2003.

Unitermos: hepatite, doença hepática alcoólica, alcoolismo.
Unterms: hepatitis, alcoholic liver disease, alcoholism.

Numeração de páginas na revista impressa: 828 à 848

Resumo


A hepatite alcoólica (HA) é uma lesão grave, conseqüente ao consumo crônico excessivo de etanol. Na forma intensa da HA os índices de mortalidade são muito altos. São fatores de risco: quantidade e duração do consumo etílico, a desnutrição, sexo feminino, infecção pelo vírus C e, menos provavelmente, pelo vírus B, eventualmente o fator genético, entre outros. A patogenia é multifatorial. Os principais sintomas são: adinamia, anorexia, emagrecimento, dores abdominais vagas, náuseas, vômitos e diarréia. Nas formas intensas: sangramento de varizes esôfago-gástricas, abdome volumoso, encefalopatia hepática. Ao exame físico: hepatomegalia, esplenomegalia, ascite, icterícia, entre outros sinais. AST/ALT igual ou maior que 2 é sugestivo de HA ou cirrose alcoólica. A confirmação da existência de HA deve basear-se em dados histológicos de material obtido por biópsia hepática que, entretanto, não são patognomônicas, sendo necessário o diagnóstico diferencial com a esteato-hepatite não alcoólica. O tratamento não específico compreende: hospitalização (nas formas graves), abstenção alcoólica, repouso (nas formas intensas), tratamento sintomático das náuseas, vômitos e dores abdominais, correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e metabólicos, correção da desnutrição protéica-calórica e das deficiências vitamínicas e de ácido fólico, cuidados relativos a infecções e hemorragias gastrointestinais, entre outras medidas. Os corticosteróides estão indicados nas formas intensas. Alguns recomendam: S-adenosil-L-metionina, pentoxifilina, entre outros medicamentos. Não se deve, em princípio, indicar transplante de fígado na HA aguda (ou seja, em fase de consumo etílico).

INTRODUÇÃO

O alcoolismo continua sendo um grande problema médico e social, apesar de bem conhecidos os seus malefícios. E por que se bebe? Provavelmente porque o álcool (álcool etílico ou etanol) é uma droga que pode atenuar a ansiedade, a depressão e as tensões da vida moderna; pela fácil disponibilidade e aceitação social e por ser muito divulgada por diversos meios de comunicação, que apregoam "suas qualidades" (melhor adaptação social, relacionamento entre as pessoas e, ultimamente muito mencionado, capaz de reduzir os índices de mortalidade por coronariopatias) sem salientar seus enormes riscos quando consumido de modo excessivo. Em trabalho recente se concluiu que o consumo diário de vinho tinto, em doses consideradas "pequenas" atuou como protetor de coronárias(1). As conclusões de trabalhos como esse devem ser muito cuidadosas, não devem significar estímulo para o consumo de bebidas alcoólicas. É indispensável "visão global", salientando seus enormes riscos quando consumidas de modo excessivo. Vale lembrar também que mesmo em doses diárias "pequenas" há o risco de desenvolver dependência (sendo essa imprevisível). Os efeitos benéficos mencionados não foram verificados em todos os trabalhos. Em estudo epidemiológico o mencionado consumo de etanol (em qualquer bebida alcoólica) não diminuiu os índices de mortalidade por doença coronariana(2). Se fosse ser recomendado o consumo de álcool como cardioprotetor, deveria ser a partir de que idade? Cerca de 75% dos acidentes fatais com veículos ocorreram em pacientes com menos de 50 anos. Morrem, portanto, antes de iniciarem o consumo de álcool como tratamento (53 anos de idade dos pacientes do trabalho de Mukamal et al. 2003)(1). Como comentado em outro trabalho, o uso de álcool em indivíduos de meia-idade não se justifica como terapêutica(3). Mesmo em estudo de metanálise se verificou, em sete trabalhos, que em dois destes não houve evidência de efeito benéfico de vinho em homens sobre doença vascular(4). Se o álcool pode ser um prazer para alguns, pode também ao mesmo tempo ser considerado uma substância venenosa(5). Se consumido de modo excessivo, pode desencadear tragédias. Em trabalho recente realizado na Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina se verificou que 52% dos casos de violência doméstica que ocorreram no Estado de São Paulo estavam associados ao uso do álcool. Em apenas 10% das situações o autor da agressão estava sob o efeito de outras drogas(6). Embora o etanol possa comprometer vários órgãos prejudicando funções vitais, inclusive diversos do aparelho digestivo(7), o fígado é o mais intensamente afetado.

Acreditava-se até há quatro décadas, aproximadamente, que a doença hepática e outras importantes complicações observadas em alcoólatras fossem conseqüência exclusivamente da deficiência nutritiva associada e não do efeito tóxico do etanol. As alterações hepáticas em etilistas seriam resultantes da deficiência de substâncias lipotrópicas, tais como colina e metionina. Surgiu na época e durou vários anos a "teoria carencial". Revistas científicas, em artigos referentes a agentes hepatotóxicos, não incluíam o etanol(8). Os trabalhos realizados a partir de 1960 possibilitaram demonstrar a hepatotoxicidade do etanol(9,10). Esse efeito ocorreu sem que houvesse deficiência nutritiva associada e mesmo com dieta enriquecida com proteínas, vitaminas e sais minerais. Alguns autores verificaram que o etanol produziu esteatose, com evidentes alterações ultra-estruturais em ratos e no homem, assim como fibrose e cirrose em macacos(11-13). Dados epidemiológicos também reforçam os argumentos a favor da existência de efeito hepatotóxico do álcool. Houve diminuição significativa dos índices de mortalidade por cirrose nos Estados Unidos da América do Norte, durante o período de proibição de consumo de bebidas alcoólicas, e na França, durante a Segunda Grande Guerra, período em que ocorreu racionamento de vinho. Esses índices começaram a aumentar, em ambos os países, após a liberação de vendas de bebidas alcoólicas. A correlação direta entre mortalidade por cirrose e consumo per capita foi particularmente bem documentada em estudos realizados no Canadá. Em estudo mais recente(14), verificou-se que a diminuição dos índices de mortalidade por cirrose hepática estava relacionada com a redução do consumo per capita de álcool e com o aumento de integrantes dos alcoólatras anônimos. Na última década houve diminuição dos índices de mortalidade por cirrose nos EUA, pelo menos em parte relacionada com o impacto do tratamento do alcoolismo e do importante trabalho desenvolvido pelos Alcoólatras Anônimos. Em outra pesquisa se verificou que o percentual de cirróticos em população dos EUA foi significativamente maior entre os indivíduos que tomavam três drinques ao dia do que entre os abstêmios(15).

A hepatotoxicidade do álcool está intimamente relacionada com o metabolismo do etanol que se processa principalmente no fígado(16). O consumo de etanol pode causar vários tipos de lesões hepáticas (Quadro 1).

A esteatose é a primeira e a mais freqüente das lesões hepáticas, induzidas pelo etanol, podendo ser a única ou estar associada com outra(s) lesão(ões), como hepatite alcoólica (HA) e cirrose. Cerca de 55% dos alcoólatras apresentam esteatose (considerando vários grupos estudados). Entretanto, essa surge, invariavelmente, após ingestão de altas doses de álcool, especialmente após três a sete dias de consumo etílico. A esteatose alcoólica pode evoluir, com a continuação da ingestão etílica, para fibrose e cirrose (Figura 1). Cerca de 10% a 35% dos pacientes com esteatose desenvolvem HA e 10% a 20% cirrose.

A prevalência de HA não é bem conhecida, especialmente das formas leves, pois os pacientes podem não apresentar sintomas nem serem submetidos à biópsia hepática (necessária para a confirmação diagnóstica). Segundo dados da literatura, a prevalência da HA variou entre 8% e 63%. No Japão, a prevalência dessa lesão é muito baixa. É a lesão pré-cirrótica mais importante. Entretanto, não é conhecido o mecanismo pelo qual a HA desenvolve cirrose. Autores relatam cirrose hepática em 50% dos casos de HA. A mulher é mais suscetível que o homem podendo, como mencionado, desenvolver mais facilmente formas graves de HA. Os índices de mortalidade por HA variaram, conforme os trabalhos consultados, de 0% a 13,5% nas formas leves e de 29% a 55% nas formas graves. A mortalidade foi maior entre os pacientes com desnutrição calórico-protéica intensa.

O Quadro 2 lista os fatores de risco para DHA (que, de certo modo, assemelham-se aos dos da HA).

Vale salientar que a HA comumente só se desenvolve em pacientes que consomem pelo menos 80g de álcool etílico ao dia, durante pelo menos cinco anos (geralmente dez anos ou mais).






Figura 1 - Transcrição da estenose para hepatite alcoólica e cirrose.

Aspectos clínicos

O dado muito importante por ocasião da anamnese é procurar "conhecer bem" os hábitos etílicos. Os alcoólatras freqüentemente subestimam sua ingestão de álcool, informando que "bebem socialmente". O espectro clínico da HA é amplo, incluindo desde a forma anictérica até a fulminante. Os sintomas surgem geralmente após aumento recente de ingestão etílica. Os pacientes se queixam principalmente de adinamia, anorexia, emagrecimento, dores abdominais vagas, náuseas, vômitos e diarréia. Em alguns etilistas as primeiras manifestações clínicas já caracterizam quadro grave: sangramento de varizes esôfago-gástricas, ascite, uremia, encefalopatia hepática, podendo evoluir rapidamente para o óbito. Alguns pacientes com HA (mais comuns na forma grave da doença) apresentam agravamento do quadro nos primeiros dias da internação, apesar da abstinência alcoólica. Por essa razão alguns autores recomendam biópsia hepática preferentemente no primeiro ou segundo dia da internação, antes da possível piora da coagulação sangüínea (que poderia ocorrer após alguns dias). Ao exame físico observa-se principalmente: hepatomegalia (em aproximadamente 90% dos casos), icterícia (em cerca de 70%), aranhas vasculares, ascite, eritema palmar, febre, encefalopatia hepática, circulação colateral visível no abdome, esplenomegalia, edema dos membros inferiores e febre. Muitos pacientes apresentam também sinais relacionados com a síndrome de feminização: ginecomastia, perda de pêlos e atrofia testicular.

Considerando que a HA é lesão conseqüente ao consumo crônico de etanol, compreende-se que possa haver também manifestações extra-hepáticas. Desse modo, encontram-se comumente alterações cardiocirculatórias, pulmonares, renais, endócrinas, neurológicas, músculo-esqueléticas, entre outras.

Exames laboratoriais

Vários testes foram utilizados com o objetivo de caracterizar consumo crônico, excessivo, de etanol: volume corpuscular médio (VCM) das hemacias, gama-glutamil-transferase (GGT), aminotransferase mitocondrial do aspartato, ácido-alfa-amino-n-butírico, transferrina, entre outros. Merecem destaques, eventualmente, os aumentos de VCM das hemácias e da GGT. O aumento de VCM foi verificado em 60% a 96% (conforme a bibliografia consultada) dos pacientes que continuavam ingerindo doses altas de etanol, não sendo porém específico, podendo ser observado em outras condições, além do alcoolismo. A sensibilidade da determinação do VCM para a detecção do alcoolismo pode aumentar quando se associa com outros testes, principalmente GGT. Esta tem alta sensibilidade (80% a 90%), mas baixa especificidade (pode estar aumentada em várias doenças, não relacionadas com o alcoolismo). Transferrina carboidrato deficiente, teste não utilizado rotineiramente, apresenta sensibilidade de, aproximadamente, 90% e especificidade de 98,8% para detectar consumo etílico crônico excessivo. Alguns autores preconizam para detectar a existência de alcoolismo, associar aos testes laboratoriais, informações obtidas por meio de questionários padronizados.

Alguns exames devem, por vezes, ser realizados para excluir doença hepática não alcoólica: hepatite crônica viral (vírus B ou C), hepatopatias auto-imunes (hepatite crônica ativa auto-imune, colangite esclerosante primária e cirrose biliar primária), hemocromatose e moléstia de Wilson, que requerem terapêutica específica. Devem ser, em geral, determinados no soro: fator antinúcleo, anticorpos antimúsculo liso e antimitocôndria, AgHBs e anti-HBc e anti-HVC. Ferro, ferritina e cobre séricos devem também ser determinados, especialmente se a biópsia hepática não for realizada.

Comentário especial deve ser feito quanto à possível interação entre etanol e vírus da hepatite B e etanol e vírus C. Há maior incidência de marcadores do vírus da hepatite B em alcoólatras do que em indivíduos sadios. Não foi porém demonstrada a participação desse vírus na DHA. Quanto ao vírus C da hepatite, há maior incidência em alcoólatras, podendo participar na patogenia da hepatopatia alcoólica.

Os principais exames laboratoriais relacionados com o estudo diagnóstico da HA são: índice de aspartato aminotransferase (AST)/alanino aminotransferase (ALT), GGT, fosfatase alcalina (FA), determinações dos níveis de albuminemia, do tempo de protrombina e de bilirrubinemia. AST/ALT igual ou maior que 2 é muito sugestivo de hepatite ou cirrose alcoólica. Na HA o índice AST/ALT maior que 2 ocorre em aproximadamente 70% dos casos. A especificidade desse teste é relativamente alta (embora pacientes com hepatopatias não alcoólicas possam, ocasionalmente, também apresentar índice alto de AST/ALT). Os níveis séricos de AST raramente ultrapassam 300 UI/L, exceto em poucos pacientes com necrose esclerosante hialina ou quando há associadamente doença hepática induzida pelo paracetamol ou hepatite viral. A determinação da atividade sérica da GGT pode ser útil, pois está elevada em número considerável de pacientes com HA (e outras lesões da DHA), mas também em alcoólatras sem hepatopatias evidentes e algumas doenças não hepáticas. A atividade sérica da FA alcalina está aumentada em aproximadamente 80% dos casos (tipicamente a HA pode ser considerada doença hepática colestática). Altos índices de GGT/FA são mais sugestivos de DHA do que doença hepática não alcoólica. As determinações dos níveis de albuminemia, do tempo de protrombina e da bilirrubinemia são úteis para detectar disfunção hepática. Na HA os níveis de albumina estão geralmente diminuídos, o tempo de protrombina comumente prolongado e a bilirrubinemia quase sempre aumentada. A determinação da função discriminante (FD) de Maddrey et al. é muito útil para a avaliação prognóstica da HA(9). A FD é calculada determinando os níveis séricos de bilirrubina (em Umol/l) e o tempo de protrombina, utilizando a seguinte equação:

FD = 4.6 (tempo de protrombina-tempo controle) + níveis séricos de bilirrubina/17.1.

Valores de 32 ou mais denotam doença hepática intensa, com índice de mortalidade em quatro semanas, superior a 35%. Embora os testes laboratoriais mencionados sejam úteis para o estudo diagnóstico da HA, nem sempre há correlação entre os seus resultados e os dados histopatológicos. Os pacientes com HA apresentam geralmente anemia. Esta pode resultar do efeito tóxico direto do etanol na medula óssea, da alteração do metabolismo da vitamina B6, deficiência de ácido fólico, deficiência de ferro conseqüente à perda sangüínea e hemólise causada pelo hiperesplenismo. A anemia pode ser microcítica, normocítica ou macrocítica. Há comumente hipopotassemia, hiponatremia, hipocalcemia e hipomagnesemia, alterações que podem ocasionar complicações graves. Hiperlipidemia pode também ocorrer e ocasionalmente o plasma ficar visivelmente lipêmico. A determinação do fator V, que é sintetizado no fígado, constitui teste útil como indicador prognóstico na HA (este teste seria ainda mais sensível como indicador prognóstico do que a determinação da FD). Diminuição dos níveis plasmáticos da colinesterase pode significar mau prognóstico quanto à sobrevida em abstêmios com HA e cirrose.

Métodos diagnósticos por imagem

A ultra-sonografia apresenta grande sensibilidade para o diagnóstico de esteatose, em razão da atenuação do feixe sonoro presente no parênquima. A especificidade é, porém, relativamente baixa. Em um estudo se verificou a existência de sinal ultra-sonográfico importante para o diagnóstico de HA aguda. Esse sinal foi denominado de "pseudo-sinal dos canais paralelos", que corresponde à presença de estrutura tubular paralela (dentro de segmento hepático). A sensibilidade diagnóstica foi de 82%, a especificidade de 87% e a acurácia de 84%. O mencionado sinal não foi observado em pacientes com hepatopatias não alcoólicas nem em indivíduos sadios. A ultra-sonografia pode ser útil para o diagnóstico diferencial com icterícia obstrutiva, pois nesta pode haver, como na HA, hiperbilirrubinemia com aumentos de FA e GGT e níveis baixos de atividades séricas de AST e ALT. A tomografia computadorizada, embora não contribua para o diagnóstico de HA, pode ser exame útil no estudo de hepatopatias, pois pode mostrar aspecto característico de fibrose hepática confluente na cirrose hepática avançada. Do mesmo modo, a ressonância magnética é também exame muito sensível (provavelmente mais sensível que à ultra-sonografia e a tomografia computadorizada) para nódulos regenerativos. Estes podem, à ultra-sonografia e à tomografia computadorizada, mimetizar hepatocarcinoma.

Esôfago-gastroduodenoscopia
Pode mostrar se há varizes de esôfago (que podem existir mesmo na ausência de cirrose hepática) e lesões no estômago e duodeno.

Alterações morfológicas

Os dados clínicos, laboratoriais e os métodos diagnósticos por imagem permitem formular a hipótese diagnóstica de HA. A confirmação da existência dessa lesão deve basear-se em dados histológicos de material obtido por biópsia hepática. Esta deve ser indicada na maioria dos casos em que essa hipótese foi formulada, especialmente se após abstinência de três meses não houve normalização das aminotransferases e quando existem dados compatíveis com hepatopatia não alcoólica e, também, segundo alguns, na HA intensa quando se pretender indicar o uso de corticosteróides. Os dados histológicos da HA podem ser classificados em essenciais para o diagnóstico e os não obrigatórios. Os essenciais são: a) degeneração ("balonização" dos hepatócitos); b) infiltrado inflamatório, predominantemente de neutrófilos; c) fibrose pericelular e perivenular. Esses dados essenciais são observados principalmente na região centrolobular, desde que não haja cirrose. Quando esta se acha presente, esses achados morfológicos podem ser encontrados na periferia dos lóbulos. Os dados histológicos não obrigatórios são: corpúsculos de Mallory, esteatose, necroses em pontes, proliferação ductal, corpúsculos acidofílicos, hepatócitos com granulações oxifílicas, "hepatócitos induzidos", megamitocôndrias e colestase. Comentário especial deve ser feito sobre os corpúsculos de Mallory, em razão das controvérsias sobre seu significado, sua importância para o diagnóstico e prognóstico de doenças hepáticas. A presença desses corpúsculos geralmente reflete a presença de dano hepático (de diversos tipos) e podem ser encontrados em diversas condições patológicas: obesidade, diabetes e pré-diabetes, derivação jejunoileal e gastroplastia para tratamento da obesidade, ressecção intestinal, moléstia de Wilson, cirrose em crianças indianas, nutrição parenteral, uso de medicamentos (maleato de perexilene e amiodarona), entre outras condições patológicas. Do ponto de vista prático, a presença desses corpúsculos (especialmente na zona centrolobular) justifica formular, como primeira hipótese, DHA. Quanto mais intensa for a fibrose, pior o prognóstico. O prognóstico será tanto pior quanto maior for a extensão da inflamação. A coexistência de cirrose também denota pior prognóstico. As alterações na HA não são patognomônicas, exigindo diferenciação com a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). Esta se caracteriza pela presença de esteatose macrovesicular e processo inflamatório no parênquima hepático, podendo haver ou não associadamente, corpúsculos de Mallory, fibrose ou cirrose. A EHNA pode estar presente em pacientes com cirroses de várias etiologias, em algumas condições relacionadas com a desnutrição, com alterações metabólicas e associadamente ao uso de medicamentos.

Tratamento

A HA deve ser considerada, em princípio, doença grave que pode conduzir o paciente ao coma e à morte. Os índices de mortalidade são maiores quando há encefalopatia, ascite, hiperbilirrubinemia e coagulopatia. O tratamento pode ser dividido, do ponto de vista didático, em clínico e cirúrgico. O tratamento clínico pode ser subdividido em não específico e específico.

Tratamento clínico

Tratamento não específico

1. Hospitalização - embora em princípio, não seja necessária para os pacientes com a forma leve de HA, a hospitalização pode favorecer o "início" da abstenção etílica e do tratamento do alcoolismo.
2. Abstenção total de bebidas alcoólicas - a HA pode regredir e o fígado apresentar-se histologicamente normal após período de cessação de ingestão alcoólica.
Contudo, logo após a descontinuação de consumo de álcool, pacientes internados com HA podem apresentar piora quanto aos testes utilizados para o estudo funcional do fígado e relacionada com as complicações que ocorrem no curso da doença. Em presença de HA, a continuação de consumo etílico torna difícil, eventualmente impossível, a regressão dessa lesão. A cessação de consumo alcoólico é importante, embora não suficiente, em muitos casos, para a regressão da HA. Em alguns estudos se verificou que pacientes com HA que reduziram ou cessaram completamente a ingestão etílica apresentaram índices de sobrevida maiores, quando comparados com os que continuaram o consumo alcoólico.
A esteatose, freqüentemente associada, pode regredir rapidamente (e diminuir a hepatomegalia). Dependendo de sua intensidade, a esteatose pode desaparecer após uma a seis semanas de abstinência alcoólica e dieta. A esteatose, quando se desenvolve em pacientes diabéticos, obesos ou muito desnutridos, pode não desaparecer apesar da cessação de consumo de etanol.
A abstenção etílica em pacientes com HA e cirrose alcoólica, principalmente os com a forma compensada, pode também ser benéfica. Entretanto esse benefício é mais evidente quando há cirrose sem HA.
Aspecto de interesse prático diz respeito à monitorização da abstenção alcoólica. Essa monitorização é difícil, pois a história relacionada aos hábitos etílicos é freqüentemente inadequada. Observou-se em um estudo que cerca de 50% dos pacientes com DHA, nos quais se detectou etanol na urina, negavam ingestão etílica. Vários testes laboratoriais foram utilizados para o estudo da monitorização da cessação de consumo de álcool: volume corpuscular médio (VCM) das hemácias, GGT, AST, ácido-alfa-amino-n-butírico, transferrina, entre outros. Mais recentemente foi estudado o teste da transferrina carboidrato deficiente. Merecem destaque, eventualmente, os aumentos do VCM das hemácias e da atividade sérica da GGT. Aumento do VCM foi encontrado em mais de 96% dos pacientes, contudo não é específico, podendo ser observado em outras condições além do alcoolismo. A sensibilidade da determinação do VCM para a detecção do alcoolismo pode aumentar quando se associa com outros parâmetros, tais como a GGT com a AST, desidrogenase glutâmica, uréia e FA. O aumento do VCM não está relacionado com a deficiência de folato, sendo mais comum em mulheres do que em homens alcoólatras e ocorre, provavelmente, devido à alteração da membrana das hemácias.
A atividade sérica da GGT está aumentada em mais de 85% dos pacientes alcoólatras. A elevação dessa enzima seria maior em pacientes cujo alcoolismo tenha iniciado há menos de cinco anos. Contudo, sua especificidade é relativamente baixa, pois pode, como mencionado, haver aumento da atividade sérica dessa enzima em várias doenças não relacionadas com o alcoolismo. Alguns autores sugerem, para detectar a existência de alcoolismo, associar, aos testes mencionados, informações obtidas por meio de questionários padronizados.
3. Síndrome de abstinência do álcool (SAA) - essa síndrome que alguns alcoólatras apresentam surge em conseqüência da diminuição ou cessação brusca de ingestão de álcool. A SAA pode ser classificada em forma leve e intensa, esta denominada delirium tremens. A forma leve que surge seis a oito horas após a cessação de ingestão alcoólica etílica se caracteriza pela presença de estado de inquietação geral, tremor nas mãos, nervosismo, entre outros sintomas. Cerca de 5% a 10% dos pacientes com essa forma de SAA evoluem para delirium tremens, que surge, geralmente, um a dois dias depois e se caracteriza pela acentuação dos sintomas mencionados, com alucinações, agitação, convulsões, perspiração acentuada e febre. Embora a abstinência alcoólica seja a principal causa de delirium tremens, devemos lembrar que seus sintomas podem ser observados em diversas condições patológicas: infecções (com febre), anoxia de qualquer etiologia, encefalopatia hepática (fase "inicial"), intoxicação hídrica (geralmente em idosos com perdas de líquidos que contém sódio); traumatismo craniano, intoxicação por drogas (atropina, brometos, barbitúricos), intoxicação alcoólica (Tabela 1), entre outras condições. O tratamento da SAA, forma leve, pode, por vezes, impedir sua evolução para o delirium tremens. Por outro lado, cerca de 80% dos casos de SAA, forma leve, podem melhorar sem medicação psicotrópica. Esta, contudo, está indicada na forma intensa da SAA (Quadro 3) mesmo sabendo-se que essa condição é, por vezes, autolimitada e que os sintomas geralmente desaparecem após três a quatro dias (mesmo sem o emprego de medicamentos).



No Quadro 3 constam os nomes dos medicamentos que podem ser utilizados no tratamento da SAA.
4. Repouso - embora não tenha sido ainda demonstrado que constitui medida terapêutica eficaz, alguns autores recomendam repouso na HA e, de modo geral, nas formas descompensadas da DHA, com ascite, icterícia ou encefalopatia. A restrição da atividade física deve também ser recomendada nas formas compensadas, quando há astenia ou fadiga. O paciente em repouso possibilita, em geral mais facilmente, a supervisão quanto à abstinência alcoólica.
5. Tratamento sintomático - das náuseas, vômitos e dores abdominais. Se for necessário usar analgésico, preferir acetaminofen (em doses não superiores a 2 gramas ao dia) em vez de aspirina ou antiinflamatórios não esteróides.



6. Correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e metabólicos - vômitos e diarréias são freqüentes, podendo ocasionar desidratação e perdas de eletrólitos, principalmente potássio, magnésio e sódio. Pode haver deficiência de zinco e cálcio e hipoglicemia. A acidose seria característica da intoxicação alcoólica aguda. Essa acidose seria mista, resultante da depressão respiratória e do acúmulo de ácido lático e de outros produtos do metabolismo do etanol. Após a fase de alcoolismo agudo, estando o paciente em abstenção etílica, há comumente alcalose.
7. Correção da desnutrição protéico-calórica (DPC) - é freqüente em pacientes com DHA. Em dois estudos multicêntricos se verificou que 100% dos pacientes com DHA apresentavam DPC. A necessidade diária mínima para um alcoólatra seria de 2.000 calorias com 1g/kg peso de proteínas. Suplementação calórica enteral ou parenteral deve ser reservada para os pacientes mais graves, em geral apresentando bilirrubinemia superior a 5 mg/100ml. Devemos salientar que a intubação nasogástrica, por vários dias, como a que requer a alimentação enteral, aumenta o risco de sangramento das varizes do esôfago. Por outro lado, o tratamento utilizando via endovenosa aumenta o risco de sepse, sempre uma ameaça em pacientes desnutridos e entre os que apresentam doenças hepáticas crônicas. Não há evidência de que a inclusão na dieta de paciente com HA de quantidades adequadas de proteínas desencadeia encefalopatia hepática (a não ser que o paciente apresente também cirrose descompensada).
8. Correção das deficiências vitamínicas e de ácido fólico - deve-se fornecer suplemento vitamínico (vitaminas A, complexo B, C e E) de preferência associadamente com ácido fólico (a deficiência deste é a causa mais comum de má nutrição em alcoólatras). Há comumente deficiência de vitamina K, porém sua suplementação, exclusivamente, não é, em geral, suficiente para a correção dos distúrbios da hemostasia. Sua administração, entretanto, é de grande importância quando o paciente com DHA apresenta síndrome de má absorção. Comentário especial deve ser feito com relação à vitamina A, porque o alcoolismo aumenta sua necessidade na dieta, e sua depleção no fígado pode produzir dano hepático. Mas doses consideradas inócuas para indivíduos sadios podem ser hepatotóxicas em alcoólatras; nesses pacientes as doses diárias de vitamina A não devem ser superiores a 50.000 UI.
9. Administração endovenosa de aminoácidos - a administração diária de 75-80 g, de aminoácidos, via endovenosa, associadamente com dieta de 100 g de proteínas e 3.000 calorias ao dia, pode reduzir a hiperbilirrubinemia, elevar a concentração sérica de albumina e diminuir o índice de mortalidade, em pacientes com HA(18).
10. Soluções ricas em aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina, valina) - podem ser usadas quando há encefalopatia hepática. Outras medidas devem ser adotadas quando há essa complicação.
11. Tratamento do Helicobacter pylori (HP) em pacientes com HA e encefalopatia hepática - a erradicação dessa bactéria está indicada, segundo alguns autores(19), na encefalopatia hepática, pois diminui a formação de amônia no estômago. Houve, em alguns trabalhos, prevalência elevada de HP em pacientes com HA.
12. Cuidados relativos à retenção de líquidos e disfunção renal - o tratamento clínico dos pacientes com problemas de retenção de líquidos e disfunção renal deve ter nas medidas preventivas o seu ponto de partida. Observação atenta para a ingestão de sódio, sob todas as suas formas de apresentação (oral, endovenosa, antibióticos); para os sinais vitais e peso e, em alguns casos, medida da circunferência abdominal. Nas formas graves da HA, a avaliação do volume intravascular com monitorização hemodinâmica (pressão venosa central) pode ser necessária.
13. Cuidados relativos a infecções - pacientes com HA que apresentam febre ou sem febre, mas havendo piora do estado geral, devem ser avaliados no sentido de verificar a eventual existência de infecção. Ocorrência comum em etilistas com DHA sintomática é a infecção bacteriana aguda, por vezes grave e fatal. Em estudo multicêntrico, a infecção foi a principal causa de morte em cerca de 15% dos pacientes que faleceram com HA. Há condições que aumentam a suscetibilidade às infecções graves nos mencionados doentes: fatores relacionados com o alcoolismo, com a deficiência nutricional e com a própria doença hepática. As principais localizações das infecções são: pulmonares, sistema nervoso central, vias urinárias, bacteriemias espontâneas ou relacionadas com o uso de cateter e peritonite bacteriana espontânea. As pneumonias são causadas principalmente pelo Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae e organismos anaeróbios. Aspiração de flora bacteriana de orofaringe pode ocorrer, durante episódios de alteração do estado mental, devido à ingestão de álcool, na síndrome de abstinência alcoólica, na hipoglicemia ou encefalopatia hepática. As ascites volumosas, diminuindo a expansão, também predispõem às infecções pulmonares. Por outro lado, sabe-se que o alcoolismo aumenta o risco para tuberculose pulmonar. Quanto às infecções do sistema nervoso central, vale lembrar que a meningite é freqüentemente causada por S. pneumoniae e, menos comumente, por Listeria monocytogenes.
Merece comentário especial a peritonite bacteriana espontânea (PBE), complicação relativamente comum em pacientes com ascite (podendo esta ocorrer na HA mesmo sem cirrose), responsável por altos índices de mortalidade, os quais estão relacionados com a indução da encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal e hemorragia gastrointestinal.
14. Cuidados relativos a hemorragias gastrointestinais - a hemorragia gastrointestinal é a causa imediata de morte em cerca de 30% dos pacientes com DHA. Além do seu efeito ocasionando letalidade, aquela complicação contribui para o aparecimento de outras muito graves, ou seja, encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal e bacteremias. As causas mais freqüentes de hemorragias gastrointestinais em pacientes com DHA são: varizes esôfago-gástricas, gastrite erosiva péptica, gastropatia hipertensiva, síndrome de Mallory-Weiss e esofagite. Comentário especial deve ser feito com relação ao sangramento das varizes, pois constitui por vezes quadro muito grave. Em 90% dos casos a hemorragia aguda pode cessar com a associação da endoscopia intervencionista (escleroterapia ou ligadura elástica) e a infusão intravenosa de agentes que reduzem a pressão do sistema porta (somatostatina ou um dos seus análogos, como a octreotida). Se o mencionado esquema terapêutico não conseguir parar o sangramento, pode-se recorrer ao tamponamento com balão, derivação portossistêmica intra-hepática transjugular ou tratamento cirúrgico.

Tratamento específico
O tratamento específico diz respeito aos medicamentos que, em alguns estudos controlados, foram eficazes no tratamento da HA. Em revisão da literatura se verifica, entretanto, que há poucos trabalhos randomizados sobre os efeitos de medicamentos no tratamento dessa hepatopatia(20).

Corticosteróides
Os corticosteróides têm, entre outros, os seguintes efeitos benéficos: aumentam o apetite, que está geralmente diminuído em etilistas; atuam como antiinflamatório; podem proteger membranas plasmáticas e organelas contra efeitos tóxicos do etanol e de seus metabólitos; poderiam atenuar a ação citotóxica de anticorpos células T-dependente, assim como da linfocina por essas produzidas; diminuem a produção das interleucinas-6 e 8 e fator alfa de necrose tumoral; inibem a adesão de neutrófilos em células endoteliais. Os corticosteróides também aumentam a produção de albumina e inibem a dos colágenos I e IV. Entretanto o seu emprego pode ocasionar efeitos adversos: favorecem o aparecimento de infecções, septicemia, em pacientes com DHA, os quais são geralmente imunodeprimidos; podem desencadear, embora raramente, pancreatite aguda, quadros psicóticos e favorecer infecções por vírus(21). Esses medicamentos estão indicados no tratamento da forma intensa da HA, em pacientes que não estejam apresentando hemorragia gastrointestinal ou infecções(22-28).

Consideramos forma intensa da HA quando a função discriminante (FD) for maior que 32 ou quando houver encefalopatia espontânea. Os corticosteróides estão contra-indicados em doentes com o vírus da hepatite B, Aids e, possivelmente, com o vírus da hepatite C. Os diabéticos devem ser rigorosamente monitorizados, em vista das complicações que podem surgir, quando em uso desses medicamentos. A revisão da literatura permite verificar que foram utilizados os seguintes corticosteróides: prednisona, prednisolona e 5-metilprednisolona, doses que variam de, aproximadamente, 35 a 80 mg ao dia durante (na maioria dos trabalhos) quatro a seis semanas. Os efeitos benéficos desses medicamentos (na mencionada forma intensa da HA), diminuindo os índices de mortalidade, parecem durar, pelo menos um ano(29). Temos indicado prednisona na dose diária de 40 mg, durante quatro semanas (diminuir gradualmente).

Quanto às interações vale lembrar que a co-administração de digoxina pode aumentar a toxicidade digitálica secundária à hipocalemia; estrogênios podem aumentar os níveis de metilprednisolona; fenobarbital, fenitoína e rifampicina podem diminuir os níveis de metilprednisolona; quando forem usados concomitantemente diuréticos, deve-se monitorizar para hipocalemia.

Esteróides anabolizantes
Esses medicamentos foram usados com o objetivo de estimular a síntese protéica e a regeneração hepática em pacientes com HA. Há na literatura dois estudos multicêntricos. No primeiro, verificou-se que a oxandrolona produziu após seis meses aproximadamente do término do tratamento de pacientes com HA, efeitos benéficos, diminuindo os índices de mortalidade. A dose utilizada foi de 80 mg/dia, durante 30 dias. No segundo trabalho se utilizou a associação esteróides anabolizantes e dieta hipercalórica; concluiu-se que foi eficaz no tratamento de pacientes com HA moderada. Aconselha-se aguardar os resultados de novas pesquisas para recomendar o uso rotineiro desses medicamentos. Devemos lembrar que podem, embora raramente, produzir colestase.

Propiltiuracil
Este medicamento atuaria bloqueando o estado hipermetabólico induzido pelo etanol e assim protegeria a zona perivenular do dano hipóxico. No tratamento da cirrose o propiltiuracil foi eficaz em alguns e ineficaz em outros trabalhos da literatura. Quanto ao seu emprego na HA, há dois trabalhos controlados. Em um não houve diminuição dos índices de mortalidade e no outro o número de mortes foi significativamente menor no grupo de pacientes que tomaram propiltiuracil. Recomendamos não utilizar esse medicamento até que outras pesquisas comprovem sua eficácia.

Colchicina
Este medicamento interfere no metabolismo de colágeno, inibindo sua síntese, diminuindo sua deposição e aumentando sua dissolução. Inibe também a secreção de procolágeno no tecido embrionário. Alguns acreditam que a colchicina possa atuar modificando a membrana de hepatócitos ou regulando o fluxo de mononucleares para a área necrótica. Em uma investigação em cirróticos, utilizando-se a colchicina na dose de 1 mg ao dia, durante cinco dias por semana, houve melhora clínica evidente, com diminuição da ascite, esplenomegalia e das manifestações da encefalopatia. No grupo tratado com colchicina, os níveis séricos de albumina se apresentaram inalterados, enquanto os do grupo-controle mostraram diminuição. Em exames de material de biópsia, observou-se diminuição da fibrose hepática em pacientes que usaram colchicina. Nesse grupo, a sobrevida foi significativamente maior do que no controle. Vale lembrar, todavia, que dois pacientes do grupo colchicina desenvolveram carcinoma hepatocelular. Em dois trabalhos recentes foram estudados os efeitos da colchicina na cirrose biliar primária. No primeiro houve melhora com relação a alguns marcadores de doença hepática e, aparentemente, diminuição da mortalidade entre os pacientes que receberam colchicina. Entretanto, não houve diminuição da inflamação nem da fibrose. No segundo trabalho houve, no grupo que recebeu colchicina, melhora com relação às atividades séricas da fosfatase alcalina e aminotransferase da alanina, assim como tendência à estabilização dos níveis de bilirrubinemia. Não houve diferença quanto à progressão do ponto de vista histológico, entre o grupo colchicina e placebo. Esse medicamento, quando associado com prednisona, não impediu a progressão da cirrose biliar primária. Em 100 cirróticos se verificou que o tratamento com colchicina foi benéfico no tratamento das cirroses alcoólica e pós-hepatite. A sobrevida foi significantemente maior no grupo colchicina do que no placebo. Todavia, várias questões devem ser esclarecidas com relação a essa investigação, entre as quais a desigualdade entre os grupos (o placebo teria sido constituído de pacientes mais graves) e o abandono do tratamento por vários doentes. Esse medicamento, entretanto, não foi eficaz no tratamento da HA, ou seja, não aumentou a curto prazo a sobrevida. Portanto, a colchicina é um medicamento ainda em fase de avaliação.

Os efeitos colaterais atribuídos à colchicina (náuseas, vômitos, diarréia, hematúria, oligúria, predisposição à formação de úlcera péptica, desencadeamento de hemorragia gastrointestinal, miopia, interferência na absorção de vitamina B12) são raramente observados. A colchicina utilizada durante aproximadamente cinco anos como profilaxia de recidivas de artrite gotosa foi bem tolerada.

Ácido ursodesoxicólico

Esse medicamento parece ter propriedades hepatoprotetoras(30). Em estudo recentes se verificou ser eficaz no tratamento de pacientes com esteatose alcoólica. Seu efeito benéfico é ainda mais evidente no tratamento da colestase intra-hepática (não incomum na DHA) leve ou moderada. Indicamos esse medicamento na DHA com colestase intra-hepática, na dose de 150 mg três a quatro vezes ao dia, até o desaparecimento dos sintomas. Dados preliminares de um pequeno ensaio clínico em pacientes com HA mostraram significativa melhora dos testes bioquímicos hepáticos.

S-adenosil-L-metionina (Same)
Esse medicamento parece ser realmente hepatoprotetor e, segundo dados experimentais, útil no tratamento da fase "inicial" do dano hepático pelo etanol e outras substâncias hepatotóxicas (exemplo: ciclosporina A). É eficaz no tratamento da colestase intra-hepática, mesmo quando esta surge como complicação de insuficiência hepática aguda. Trata-se de um metabólito fisiológico sintetizado a partir da metionina e ATP e exerce papel essencial nas reações bioquímicas de transmetilação e transulfuração. Same é convertida em cisteína que é necessária para a síntese de glutatião, substância-chave na proteção do fígado contra a ação de radicais livres e compostos tóxicos de origem endógena; está diminuída em diversas doenças hepáticas e não hepáticas. A eficácia desse medicamento quanto à melhora ou normalização da função hepática na DHA parece ser mais evidente após período de abstenção alcoólica. Há na literatura um trabalho prospectivo em pacientes com HA intensa e no qual se observou que a administração IV de 200 mg, duas vezes ao dia, durante 14 dias, ocasionou melhora clínica e laboratorial, em 36% dos casos(31). Recentemente tem sido considerado benéfico no tratamento da HA, por sua ação antioxidante(32).

Em recente trabalho prospectivo, randomizado, duplo-cego verificou-se que Same foi eficaz no tratamento de pacientes com cirrose alcoólica (como mencionado por vezes associada a HA), especialmente Child A e B(33).

Esse medicamento pode ser administrado via intravenosa, intramuscular ou via oral. Embora não esteja ainda comercializado em nosso país, não é difícil obtê-lo no exterior.

Fosfatidilcolina
Em estudo realizado em babuinos(34) que ingeriam etanol, por mais de seis anos e meio, observou-se que a suplementação da dieta com extrato de lecitina poliinsaturada de feijão de soja, contendo 94% a 98% de fosfatidilcolina, preveniu o desenvolvimento de fibrose portal e cirrose. Se esses resultados forem confirmados em pesquisas no homem (há trabalho preliminar de ensaio terapêutico multicêntrico e cooperativo da Veterans Administration), o uso dessa substância será de grande importância para a prevenção da fibrose e cirrose alcoólicas induzidas pelo etanol (portanto, indicado no tratamento de pacientes com HA).

N-acetilcisteina EV
Embora em um trabalho(35) pareceu ter sido eficaz no tratamento da HA, aumentando a sobrevida em 56% dos casos, em ensaios prospectivos randomizados preliminares seu uso não mostrou benefício.

Pentoxifilina
Atua diminuindo a viscosidade do sangue, inibe a adesão e ativação de neutrófilos e modula a liberação de citocinas (entre outros efeitos). A ação benéfica no tratamento de HA intensa parece estar relacionada com a diminuição do risco de desenvolvimento da síndrome hepatorrenal, e pelo efeito inibitório sobre o fator de necrose tumoral. Em grande ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em 101 pacientes com HA, verificou-se que houve melhora significativa na sobrevida de curto prazo(56).

Silimarina
Embora haja pesquisas em que se observou melhora clínica e histológica da HA, após o emprego da silimarina, há necessidade de maior número de estudos, multicêntricos, para se assegurar a eficácia desse medicamento. Eventualmente a associação de silimarina com ácido ursodesoxicólico poderia ser benéfico no tratamento da HA(37).

Infusão de insulina e glucagon
Esses hormônios foram empregados no tratamento da HA porque estimulam a regeneração celular. A melhora da função hepática foi discreta. Como ocorreram casos de óbito (conseqüentemente à hipoglicemia) não devem ser utilizados.

Outros medicamentos e nutrição parenteral e enteral artificial
Foram estudados efeitos de antibióticos e lactobacillus (diminuem a absorção de endotoxinas), tromboxano (capaz, em estudo experimental de reverter a inflamação e fibrose), de inibidor do fator de necrose tumoral, assim como da nutrição parenteral e enteral artificial, sem eficácia comprovada.

Medicamentos em pacientes com HA
A administração de medicamentos aos pacientes com disfunção hepática (entre os quais se incluem naturalmente os com HA) deve ser feita levando-se em consideração o fato de poderem apresentar redução do clareamento e aumento da vida média de drogas. Exemplo: cloranfenicol, lincomicina, clordiazepóxido, diazepan, fenobarbital, meperidina, teofilina, propanolol, fenantoína, tolbutamida(38).

Causas de morte em pacientes com HA
As mortes nesses pacientes ocorrem geralmente como conseqüência de sangramento de varizes esôfago-gástricas, insuficiência hepática, síndrome hepatorrenal e infecção como peritonite bacteriana espontânea.

Vacinação contra a hepatite B em alcoólatras
Dispõe-se, atualmente, de uma vacina segura e eficaz (obtida por recombinação genética) contra a hepatite B, amplamente utilizada em todo o mundo. Essa vacinação é feita com doses de 20 mg de antígeno, que devem ser administradas por via intramuscular aos 0, 30 e 180 dias. Com essa dose, obtém-se o aparecimento de anticorpos em 95% dos indivíduos. Contudo, em etilistas, a resposta quanto a essa imunoprofilaxia não é satisfatória. Em pesquisa recente se verificou que se a dose utilizada for o dobro da mencionada, pode-se obter boa resposta, ou seja, proteção contra a hepatite B.

Tratamento cirúrgico

Dois aspectos serão abordados: cirurgia geral em doentes com HA e transplante hepático.

Deve-se evitar cirurgia em doentes com HA (especialmente os que não estão em abstenção alcoólica), pois a mortalidade nesses casos é muito alta.

Transplante hepático em pacientes com HA
Até 1983 o transplante de fígado na DHA era contra-indicado em, praticamente, todos os centros médicos. Naquele ano, ficou estabelecido, na Conferência de Consenso, realizada pelo Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos, que os pacientes com DHA deveriam também ser "candidatos" a transplante de fígado quando houvesse piora progressiva, clínica e laboratorial após abstinência alcoólica(39). Apesar dessa resolução, nem todos os centros médicos começaram a realizar esse transplante. Havia argumentos contra: a) a recidiva do alcoolismo é freqüente; b) alcoolismo é vício e não doença e, mesmo se for doença, é provocada pelo próprio paciente; c) considerando o grupo de "candidatos" a transplante de fígado, a maioria era de alcoólatras; seria justo que tivessem esse privilégio? Certamente esse transplante não obedecia o critério de justiça: "to-each, an equal share of treatment; to each similar treatment for similar cases; to each treatment according the personal efforts; to each treatment according de ability to pay".
Mas há argumentos a favor da aceitação da indicação de transplante de fígado na DHA: a) alcoolismo é doença e não falha moral; b) vítimas de acidentes são tratados mesmo se não usavam o cinto de segurança; c) fumantes são operados (exemplo: cirurgia cardíaca), mesmo se não abandonaram o vício; d) havia estudo em que os índices de sobrevida em pacientes com DHA não foram menores do que os de doentes com hepatopatia não alcoólica (com relação àquele transplante); e) a recidiva após transplante foi, em um estudo, relativamente pequena (11,5%); f) outros trabalhos foram, posteriormente, realizados nos quais também se verificou que os índices de recidivas de alcoolismo foram, após um ano de seguimento, pequenos (em média 15%).

A análise desses grupos de pacientes com DHA que receberam aquele transplante permite concluir que não são altamente seletivos, pois a duração da abstenção etílica (antes do transplante) foi de 12 meses. Há também críticas quanto ao critério adotado para comprovar a existência de abstenção etílica. Em pesquisa mais recente, as incidências de recidivas de alcoolismo variaram entre 43% e 100%, quando os períodos de abstinência alcoólica foram menores que seis meses. As considerações feitas permitem, portanto, concluir: a) deve-se, em princípio, incluir entre os "candidatos" a transplante de fígado os pacientes com DHA; b) o critério de seleção (indicação de doentes com DHA como "candidatos") deve basear-se em dados clínicos (os mesmos utilizados para hepatopatias não alcoólicas, excluindo-se, naturalmente, os que apresentam comprometimento significante extra-hepático, especialmente disfunção cerebral, pancreatite crônica, cardiomiopatia e anormalidades músculo-esqueléticas e psiquiátricas); c) período de abstinência etílica de, pelo menos, seis meses antes do transplante. Baseado nesses critérios, conclui-se que não se deve, em princípio, indicar transplante de fígado na HA aguda (ou seja, em fase de consumo etílico). Em publicação recente salienta-se que não há consenso quanto à conveniência de se indicar transplante hepático em paciente com HA aguda que não responderam ao tratamento clínico, em abstenção de três meses(40).




Bibliografia
1. Mukamal KL, Conigrave KM, Mittlemen MA et al. Roles of drinking pattern and type of alcohol consumed in coronary heart disease in men. N Engl J Med 2003; 348:109-18.
2. Criqui MH, Ringel BL. Does diet or alcohol explain the French paradox? Lancet 1994; 344:1719-23.
3. Wannamethee SG, Shaper AG. Taking up regular drinking in middle age: effect on major coronary heart disease events and mortality. Heart 2002; 87:32-36.
4. Di Castelnuevo A, Rotondo S, Iacovielle I, et al. Meta-analysis of wine and beer consumption in relation to vascular risk. Circulation 2002; 105:2835-2844.
5. Mincis M. Álcool e fígado. In: Dani R, Paula Castro LP. Gastroenterologia Clínica. 3ª ed. Rio de Janeiro, Guanabara- Koogan 1993; p 1206-1233.
6. Noto AR. Estudo relaciona violência doméstica e uso de álcool. Jornal da Paulista 2003; nº 179 (maio);3.
7. Mincis M. Etanol e o trato gastrointestinal. In: Mincis M. Gastroenterologia & Hepatologia. 3ª ed. São Paulo, Lemos Editorial 2002; p. 923-929.
8. Drill VA. Hepatotoxic agents. Mechanisms of action and dietary interrelationship. Pharmacol Ver 1952; 4:1-5.
9. Mincis M. Doença Hepática Alcoólica. In: Mincis M. Gastroenterologia & Hepatologia 3ª ed. São Paulo, Lemos Editorial, 2002; p. 695-716.
10. Mincis M, Mincis R. Hepatotoxicidade do etanol. Rev. Gastroclínica 1995; 3:15-18.
11. De Carli LM, Lieber CS. Fatty liver in the rat after prolongued intake of ethanol with a nutritionally adequate new liquid diet. J Nutr 1967; 91:331-336.
12. Lane BP, Lieber CS. Ultrastructural alterations in human hepatocytes following ingestion of ethanol with adequate diets. Am J Pathol 1966; 49:593-603.
13. Rubin E, Lieber CS. Alcohol induced injury in non alcoholic volunteers. N Engl J Med 1968; 278:869:876.
14. Mann RE, Start RG, Anglint L et al. Reduction in cirrhosis deaths in the United States: association with per capita consumption and AA membership. J Stud Alcohol 1991;52:361-365.
15. Smart RG, Mann RG. Recent liver cirrhosis declines: estimates of impact of alcohol abuse treatment and Alcoholic Anonymous Addiction 1991; 88:193-198.
16. Mincis M. Hepatopatias Tóxicas. In: Ramos OL, Rothschild H. Atualização Terapêutica 19ª ed. São Paulo, Artes Médicas 1999; p 338-340.
17. Mincis M, Mizuta K, Bulhões M et al. Substâncias hepatotóxicas em pingas nacionais. Rev. Ass. Med Brasil 1993; 39:234-239.
18. Mezey E, Caballeria J, Mitchell MC et al. Effect of parenteral amino acid supplementation on short-term and long-term outcomer in severe alcoholic hepatitis: a randomized clinical trial. Hepatology 1991; 14:1090-1096.
19. Mincis M. Helicobacter pylori: vinte anos após sua redescoberta. Rev Bras Med 2003; 60:97-100.
20. Naveau S. Acute Alcoholic hepatitis. Press Med. 2001; 30: 1024-1030.
21. Ichai P, Azoulay D, Feray C et al. Pneumocystis carinii and cytomegalovirus pneumonia after corticosteroid. Gastroenterol Clin Bol 2002; 26:532-534.
22. Cabré E, Rodriguez-Iglesias P, Caballeria J et al. Short and long- term outcome of severe alcohol - induced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition: a multicenter randomized trial. Hepatology 2000; 32:36-42.
23. Carithers RL Jr, Herlong HF, Diehl AM et al. Methyl prednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial. Ann Intern Med 1989; 110:685-690.
24. Daures JP, Peray P, Bories P et al. Corticoid therapy in the treatment of acute alcoholic hepatitis. Results of a meta- analysis hepatitis. Gastroenterol Clin Biol 1991; 15: 223-228.
25. Imperiale TF, Mc Cullough AL. Do corticosteroid reduce mortality from alcoholic hepatitis? A meta- analysis of the randomized trial. Ann Intern Med 1990; 113:299-307.
26. Mathurin P, Mendelhall CL, Carithers RL Jr. et al. Corticosteroid improves short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (HA): individual analysis of the last three randomized placebo controlled double blind of corticosteroid in severe AH. J Hepatol 2002; 36:547-548.
27. Naveau S. Acute Alcoholic hepatitis. Press Med. 2001; 30: 1024-1030.
28. Ramond MJ, Poynard T, Rueff B et al. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1992; 326: 507-512.
29. Mathurin P, Duchatelle, Ramond MJ et al. Survival and prognostic factors in patients with severe alcoholic hepatitis treated with prednosolone. Gastroenterology 1996;110:1847-1853.
30. Montel AM, Oliva L, B e auge F et al. Bile salts modulate chronic ethanol-induced hepatotoxicity. J Hepatol 2001; 35:582-589.
31. Oliveira MA, Menéndez C, Kershenobich D. Acute administration of S- adenosil- L- methionine in therapy of alcoholic hepatitis. In: Congress of Gastroenterology, 10th, Los Angeles, USA 1994. 202 (Abstract Book.).
32. Maher JJ. Treatment of alcoholic hepatitis. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17:17 448-455.
33. Mato JM, Cabelleria J, Cámara J, et al. Adenosyl methionine in alcoholic liver cirrosis: a randomized placebo-controlled, double-blind, multicentre trial. J Hepatology 1999; 30:1081-1089.
34. Lieber CS, Robins S, LI J et al. Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboons. Gastroenterology 1994; 106:152-154.
35. Moine OL, Evrard S, Eisendrath P et al. Treatment of alcoholic hepatitis with intravenous N-acetylcysteine (NAC): A pilot trial. Gastroenterology 2000; suppl 2,A 975.
36. Akriviadis E, Botla R, Briggs W et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119:1637-1648.
37. Bettini R, Gorini M. Use of ursodeoxycholic acid combined with silimarin in the treatment of chronic ethyl-toxic hepatopathy. Clin Ter 2002; 153:305-307.
38. Mincis M. Doença Hepática Induzida por Drogas. In: Mincis M. Gastroenterologia & Hepatologia. São Paulo, 3ª ed, Lemos Editorial 2002; 723-729.
39. Mincis M, Mincis R. Quando indicar transplante de fígado em pacientes com doença hepática alcoólica (DHA)? Rev Ass Med Brasil 1996; 42:242-244.
40. Lucey MR, Is liver transplantation an appropriate treatment for acute hepatitis? Journal of Hepatology 2002; 36:829-831.