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Atualização
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase
Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency


Patrícia Fernanda V.B. Freitas
Pós-graduanda do Curso de Especialização em Perinatologia do Instituto de Ensino e Pesquisa Albert Einstein.
Conceição A. M. Segre
Coordenadora do Curso de Especialização em Perinatologia do Instituto de Ensino e Pesquisa Albert Einstein.

Unitermos: neonatologia, icterícia, distúrbios metabólicos, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.
Unterms: neonatology, jaundice, metabolic disorders, deficiency of glucose-6-phosphate dehydrogenase.

Numeração de páginas na revista impressa: 376 à 381

Resumo


Os autores atualizam o tema da deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, destacando sua importância na prática neonatológica, sua incidência e distribuição geográfica, genética, variantes enzimáticas, fisiopatologia e, com particular ênfase, os aspectos clínicos, diagnóstico laboratorial e diferencial, tratamento, evolução e prognóstico.

Introdução

A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma das eritroenzimopatias mais conhecidas, em que a enzima G6PD tem sua atividade diminuída no eritrócito. Essa deficiência pode resultar em anemia hemolítica, particularmente após a administração de certas drogas, durante infecções, acidose diabética, no período neonatal e se acha, também, associada à ingestão de alguns alimentos, como o feijão fava(1,2).

Hoje, estima-se que existam 400.000.000 de pessoas afetadas em todo o mundo, segundo Scriver et al., em 1995, tendo-se observado que a prevalência é maior nas populações da África, Mediterrâneo e Oriente, podendo ser encontrada mais raramente em outras populações(3).
Assim, o diagnóstico precoce da deficiência de G6PD é de vital importância para que se possam prevenir quadros de hemólise e suas conseqüências.

Prevalência e distribuição geográfica

A prevalência da deficiência de G6PD entre a população branca é de aproximadamente 1/1000 casos, no norte da Europa; nos Estados Unidos da América do Norte é da ordem de 11% e pode chegar a 50% dos homens entre os judeus curdos. Também entre os chineses e no sudeste da Ásia é bastante comum.
A prevalência atual na população brasileira é estimada entre 3% e 6,9%, havendo, portanto, um grande número de indivíduos portadores e doentes(4,5). Em estudo realizado por Segre(6), entre recém-nascidos ictéricos com níveis de bilirrubina acima do "fisiológico", sem incompatibilidade sangüínea ou outro tipo de doença, foi encontrada em 12% de recém-nascidos (RN) caucasóides e 31% entre RN negróides, sem diferença quanto ao sexo em nenhum dos grupos, evidenciando, assim, ser defeito comum em nosso meio.

Foram detectadas muitas variantes genéticas de G6PD, em estudos com regulação de genes e biologia molecular(3) e sua distribuição geográfica é mostrada na Figura 1.

Variantes enzimáticas

A enzima normal é designada como G6PD B. Ela representa o tipo mais comum de enzima, encontrada em todas as populações estudadas.

São conhecidos os seguintes tipos de variações da enzima:

· G6PD A+: é uma enzima resultante de mutação, porém com atividade enzimática normal, encontrada principalmente entre os descendentes de africanos;
· G6PD A-: é uma variação da enzima que pode ser sintetizada em quantidade normal ou próxima do normal, porém há uma diminuição importante de sua estabilidade in vivo. Também é muito encontrada nos africanos e nas populações do Mediterrâneo;
· Outras mutações também resultam na formação de moléculas enzimáticas com diminuição da atividade da enzima e com alteração da cinética, resultando em função inadequada. Como exemplo, podem-se citar o tipo G6PD Oklahoma da. Como exemplo, podem-se citar o tipo G6PD Oklahoma e também o tipo G6PD Manchester e Tripler que têm sensibilidade anormal para o efeito inibidor de NADPH(7,8).
Várias combinações com propriedades anormais ocorrem e mais de 350 variantes desta enzima já foram descritas, contudo, provavelmente, 275 variantes sejam a mesma(8).


Figura 1 - Distribuição da deficiência de G6PD no mundo, conforme a prevalência encontrada em cada país (modificada de Scriver, 1995).

Genética

É muito importante conhecer a genética da G6PD, pois com isso se pode definir quem tem chances de ser afetado por essa condição.

O gene da G6PD se localiza no cromossomo X, locado no braço q28. A deficiência de G6PD é uma doença recessiva ligada ao cromossomo X e, por isso, os homens são mais afetados que as mulheres, que exibem graus variáveis de expressão clínica.

Na Figura 2 acha-se esquematizada a transmissão genética da deficiência de G6PD.

Observa-se que no sexo feminino as heterozigotas têm duas populações de células vermelhas, ou seja, células normais e células deficientes e, dependendo da proporção entre essas duas populações, a expressão clínica pode variar muito(11).

Como são conhecidas mais de 350 variantes ou diferentes formas do gene, a mutante da enzima G6PD pode ser diferente de pessoa para pessoa e mutações podem ocorrer, como pontos de mutação ou deleção de vários pares ou ainda substituição e, assim, em determinadas populações mutações comuns podem ser encontradas(10).

Fisiopatologia

A G6PD é uma enzima que faz parte do metabolismo da glicose no glóbulo vermelho, catalisando reações complexas de oxidação-redução.

Como o glóbulo vermelho não possui núcleo e, assim, não dispõe do ciclo de Krebs, aproximadamente 90% da glicose é metabolizada por via anaeróbia (via de Embden-Meyerhof), cujo produto final é o lactato, sendo sintetizada a adenosina-trifosfato. Os 10% restantes são metabolizados por meio do chamado ciclo das pentoses, onde atua a G6PD, que em níveis normais induz à formação de nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato reduzido (NADPH) que, por sua vez, mantém um potencial redutor, impedindo a oxidação da hemoglobina, mantém a integridade do eritrócito e a função carreadora de oxigênio.

De modo resumido e simplista, pode-se dizer que quando há diminuição da G6PD, quantitativamente ou de sua atividade e estabilidade, há maior destruição dos eritrócitos, principalmente se houver exposição a agentes oxidantes (químicos ou alimentares), na presença de infecções ou acidose e, principalmente, no período neonatal, com a caracterização clínica de uma anemia hemolítica.

A vida do eritrócitos deficientes em G6PD é mais curta sob muitas circunstâncias, conforme já foi assinalado. A razão exata para isso não é plenamente conhecida(3). Por sua vez, a hemólise das células vermelhas deficientes em G6PD é geralmente acompanhada pela formação de corpúsculos de Heinzs, partículas formadas pela destruição da hemoglobina e a lise protéica, o que ocorre somente na presença de oxigênio. Esse mecanismo da formação dos corpúsculos de Heinzs tem sido objeto de muitos estudos e investigações(3,8,12-14).

Assim, quando as células deficientes são expostas a algumas drogas, como, por exemplo, a naftalina, formam-se os corpúsculos de Heinzs mais rapidamente do que nas células normais. Células com corpúsculos de Heinzs encontram dificuldade em atravessar a barreira esplâncnica e são rapidamente eliminadas da circulação(8,14,15).

Um outro aspecto interessante diz respeito à formação de metaemoglobina, que freqüentemente acompanha a administração de drogas com capacidade de causar hemólise em células vermelhas deficientes em G6PD. Sabe-se que o grupo heme da metaemoglobina se desliga da globina mais prontamente que o grupo heme da oxiemoglobina. A formação de metaemoglobina, porém, ainda não está clara no processo de oxidação, degradação e formação de corpúsculos de Heinzs. Ainda não se pode afirmar se é acidental ou resultado da ação das drogas oxidativas(8,14,15).

A icterícia neonatal, na deficiência de G6PD, é provavelmente devido à vida curta das células vermelhas e ao processo inadequado de metabolização da bilirrubina pelo fígado imaturo do RN com deficiência de G6PD. A anemia pode não estar presente nas crianças e, comparando-as aos adultos, observou-se que naquelas o fígado tem a capacidade de catabolizar a hemoglobina em níveis muito próximos do normal(8).

O mecanismo de hemólise induzido pela infecção ou espontaneamente, na deficiência de G6PD, também é pouco conhecido e sugere-se que a produção de peróxido de hidrogênio por leucócitos fagocitários poderia explicar esse tipo de reação hemolítica.

Substâncias capazes de destruir células vermelhas foram isoladas em grãos de feijão fava. O chamado favismo ocorre somente em deficientes de G6PD, mas os indivíduos da mesma família podem não ter os mesmos efeitos hemolíticos, pela ingestão dos grãos de feijão fava. Observou-se excreção aumentada de ácido glucárico, sugerindo defeito na formação de glicuronídeo. Também foi observado um aumento dos níveis de cálcio e conseqüente quebra da membrana, colaborando para a destruição da célula vermelha(8,15).


Figura 2 - A transmissão genética da deficiência de G6PD (modificada de Scriver et al., 1995).

Aspectos clínicos

As manifestações clínicas variam muito de indivíduo para indivíduo portador da deficiência de G6PD.

A principal manifestação clínica é a anemia hemolítica. Essa anemia é episódica e, mais raramente, pode estar associada à anemia hemolítica não esferocítica(16).

Anemia hemolítica induzida por drogas
Um grande número de drogas e substâncias químicas têm a capacidade de causar reação hemolítica em indivíduos deficientes em G6PD, conforme se observa nas Tabelas 1 e 2.
Algumas drogas, como o cloranfenicol, podem induzir a graves crises hemolíticas, principalmente nos indivíduos deficientes em G6PD do tipo Mediterrâneo, mas não em todos os do tipo A-. A mesma variante de G6PD pode manifestar-se em graus diferentes, conforme o indivíduo, após a exposição à mesma droga. Por exemplo, células vermelhas deficientes de G6PD em exposição ao sulfatiazol se encontram hemolisadas em alguns indivíduos e normais em outros. O sulfametaxazol, que em estudos experimentais causa hemólise, clinicamente não evidenciou esse fenômeno(8,17).

Assim, cada indivíduo tem seu metabolismo e excreção de drogas diferente e isso influencia a destruição de células vermelhas com deficiência de G6PD.

Tipicamente, um episódio de hemólise causado por drogas ocorre de um a três dias após sua administração. Corpúsculos de Heinzs aparecem nas células vermelhas e a concentração de hemoglobina começa a cair rapidamente. Conforme a hemólise progride, os corpúsculos de Heinzs desaparecem da circulação, pois os eritrócitos que os contêm são removidos pelo baço(8,17).
Dores abdominais e nas costas podem ocorrer, a urina fica mais escura e até preta. Em quatro a seis dias há um aumento do número de reticulócitos, exceto nos casos em que o paciente está recebendo a droga para tratamento de uma infecção ativa. Nessas situações, de infecções e estresse do organismo, muitas drogas que o paciente estava recebendo foram erroneamente implicadas como causadoras de hemólise(8,17).

Outras drogas, como a aspirina, têm aparecido na lista daquelas que causam hemólise, mas devido ao uso de doses muito altas, que diminuem a vida normal do eritrócito. Se usadas em doses habituais, nada deve ocorrer.

Na deficiência de G6PD do tipo A- a anemia hemolítica é autolimitada, pois as células vermelhas jovens, produzidas em resposta à hemólise, são mais resistentes. O nível de hemoglobina se mantém próximo ao normal, mesmo que dose igual àquela que inicialmente causou hemólise esteja sendo administrada. Em contraste, a hemólise não é autolimitada nos casos de deficiência do tipo Mediterrâneo(8,17).

Anemia hemolítica que ocorre durante infecção

A anemia é freqüentemente encontrada em pacientes deficientes em G6PD, alguns dias após o início da febre. Essa anemia pode ser relativamente grave, podendo a hemoglobina cair em níveis de 3 a 4 g/dl.

A hemólise é particularmente notada em pacientes com pneumonia e febre tifóide. A icterícia não é freqüente a não ser nos casos de infecção hepática. Os reticulócitos costumam estar ausentes, devido à infecção e voltam à sua formação normal quando a infecção foi controlada(17,18).

A acidose diabética é considerada como causa de hemólise e numa revisão de 36 episódios de acidose diabética, em 10 deles houve crise hemolítica e em todos eles haviam infecções associadas ou ingestão de drogas(17,18).


(Modificadas de Scriver CR, 1995).


(Modificada de Scriver CR, 1995).


Icterícia neonatal

A icterícia no período neonatal, não associada à incompatibilidade imunológica, pode ocorrer em RN com deficiência de G6PD, principalmente nos grupos asiáticos e mediterrâneos. Essa icterícia pode variar desde uma forma leve, semelhante à icterícia fisiológica do período neonatal, com um pico mais tardio, em torno de cinco a seis dias de vida, até uma forma grave, às vezes instalando-se o kernicterus. Ocorre raramente entre os deficientes do tipo A-, na população afro-americana dos Estados Unidos da América do Norte, porém hiperbilirrubinemia mais acentuada tem sido observada em meninos de populações da África. A causa dessa diferença não é conhecida e alguns fatores, como a presença de vitamina E, foram relacionados, sendo entretanto uma disfunção hepática na conjugação da bilirrubina considerada como a causa básica. Como já foi citado, a anemia é pouco freqüente ou até ausente(17-20).

Nos casos mais graves podem aparecer eritrócitos com alterações morfológicas, corpúsculos de Heinzs e hemólise intravascular. Esses quadros podem resultar da ocorrência concomitante de processos infecciosos ou de exposição a agentes oxidantes, como é o caso do uso de bolas de naftalina nas roupas do RN, ou da ingestão de drogas pela mãe, como os nitrofuranos(20).

Anemia hemolítica não esferocítica hereditária

Muitos casos de deficiência de G6PD são associados a anemia hemolítica não esferocítica hereditária. Essa anemia é usualmente observada na infância ou adolescência. Em alguns casos a icterícia pode estar presente. A hemólise é freqüentemente observada em processos febris e pela administração de drogas. A esplenomegalia também é freqüente(17).

A razão de alguns indivíduos, com deficiência de G6PD do tipo Mediterrâneo, apresentarem hemólise crônica, enquanto a maioria dos deficientes apresentam hemólise sob situação de estresse, não está clara e é possível que fatores genéticos estejam associados(17-19).

Efeito sobre outras células

Não é comum em variantes de deficiência de G6PD do tipo A- e Mediterrâneo, mesmo nas formas mais graves, que leucócitos ou plaquetas apresentem defeitos em número ou função. Entretanto, há alguns artigos isolados que mostram disfunção dos leucócitos associada a variantes graves de deficiência de G6PD. Deve-se ressaltar que esses estudos são isolados e conflitantes(21).

Diagnóstico laboratorial

Na suspeita, deve-se lançar mão de:
· Testes de triagem rápida, com resultados praticamente imediatos, que atualmente já fazem parte dos testes de triagem neonatal, embora não sejam mandatórios;
· Técnica semiquantitativa da redução da metaemoglobina, que pode ser realizada sem grandes dificuldades;
· A determinação da atividade da G6PD em lisado de hemácias, por sua ação sobre a glicose-6-fosfato, é um método de bastante precisão e muito útil no diagnóstico de quadros de hemólise secundários à deficiência de G6PD(8,21-24).

Na ausência de hemólise, a morfologia das células vermelhas deficientes de G6PD freqüentemente se apresenta normal. Diferenças na estrutura do citoplasma podem ser observadas por microscopia eletrônica.

Diante de episódios de hemólise a morfologia é modificada e, quando são administradas drogas hemolíticas, são observados corpúsculos de Heinzs, precedendo à hemólise propriamente dita.

Se a hemólise for muito intensa, podem ser vistos esferócitos e fragmentos de células. Vários graus de hiperbilirrubinemia podem ser encontrados. Como a hemoglobina mostra queda de seus níveis, podem ser encontrados reticulócitos e policromasia. Não ocorrem alterações nas plaquetas e glóbulos brancos(22-24).
O diagnóstico de deficiência de G6PD é demonstrado pela diminuição da atividade da enzima ou de sua quantidade, o que pode ser detectado por testes de triagem. Assim, pode-se observar por método de espectofotometria ultravioleta, a redução de NADP+ para NADPH.

Vários testes de triagem visuais são descritos, sendo o método de fluorescência o mais satisfatório(8,21-24).

Por meio do teste de triagem, os indivíduos homozigotos afetados são detectados entre os indivíduos saudáveis. Nos RN sem sintomas, os testes de triagem são confiáveis. Já nos pacientes sob crise de hemólise os testes não são fidedignos, pois as células vermelhas foram destruídas e retiradas da circulação e as células vermelhas jovens que restam na circulação têm o nível da enzima bem próximo do normal. A centrifugação do sangue nesses casos auxilia, pois as células mais velhas são mais densas e, assim, pode-se fazer a mensuração da enzima nos pacientes que estão em hemólise ou que tiveram hemólise recentemente(23,24).

Encontra-se grande dificuldade nos indivíduos heterozigotos, pois eles possuem uma população de células normais e uma população de células deficientes e isso pode mascarar os resultados dos testes de triagem utilizados. Nesses casos a dosagem em fêmeas heterozigotas pode estar dentro da normalidade e, então, deve-se lançar mão de métodos histoquímicos para detectar a real atividade da enzima nas células vermelhas. Além disso, o teste do ascorbato, que mede toda a população de células, pode ser mais sensível que outras provas de triagem(8,21-24).

A identificação de variantes específicas de G6PD requer técnicas bioquímicas sofisticadas. A enzima deve ser parcialmente purificada e, para detecção de NADP+ e G6P, substâncias análogas são utilizadas, em pH ótimo e a mobilidade eletroforética pode ser determinada em substância padrão(22-24).
Segundo trabalhos recentes feitos pelo grupo de Reclos, no Instituto de Saúde da Criança de Atenas, um novo método quantitativo para avaliação da atividade da G6PD foi desenvolvido(23). Esse método é o "Quantase MMR 500, G6PD screening kit", muito sensível e preciso para a população neonatal. Deve-se ter cuidado com o transporte dos cartões de coleta da maternidade para os centros onde se realizam os testes de triagem, pois o tempo e a variação de temperatura podem resultar em respostas falso-positivas(23).

Diagnóstico diferencial

Conforme as manifestações clínicas e laboratoriais, há que se pesquisar várias doenças.

A anemia hemolítica induzida por drogas, na deficiência de G6PD, pode ser confundida com as anemias falciforme, da talassemia, ferropriva, entre outras(25).

Os estados ictéricos, com o aumento de bilirrubina indireta, também devem ser pesquisados para diferenciá-los das icterícias do período neonatal, como a fisiológica ou por incompatibilidade sangüínea(20). Há que se salientar que mesmo que se encontre uma deficiência enzimática em um RN ictérico, faz-se sempre necessária uma investigação etiológica completa para que a real causa da icterícia possa ser identificada.

Devem-se lembrar ainda outras doenças provocadas por erros inatos do metabolismo, como a deficiência de piruvatoquinase e outras eritroenzimopatias que fragilizam as hemáceas(25).

Doenças hepáticas, como as de Gilbert e de Crigler-Najjar, as hepatites químicas e infecciosas, também devem ser afastadas(20).

Tratamento

O melhor tratamento para deficiência de G6PD é a prevenção. Evitar o uso de medicamentos que possam causar anemia hemolítica, conforme descrito anteriormente e também a ingestão de alimentos com o mesmo risco.

Se ocorrer a hemólise, particularmente na deficiência do tipo A-, as transfusões raramente são necessárias. Entretanto, se o nível de hemólise for grave e evoluir rapidamente, como pode ocorrer no favismo, poderão ser necessárias transfusões de derivados sangüíneos.

Os RN com icterícia neonatal por deficiência de G6PD habitualmente são tratados em função dos níveis de hiperbilirrubinemia e, assim, podem necessitar simplesmente de fototerapia ou, então, de trocas sangüíneas. Nas áreas onde a prevalência da deficiência de G6PD é alta, deve-se tomar o cuidado de não administrar sangue de indivíduos deficientes em G6PD(8,20,26). Recentemente se tem empregado a Sn-mesoporfirina, na dose de 6 mmol/kg, um potente inibidor da produção de bilirrubina, na prevenção ou no tratamento da hiperbilirrubinemia em RN deficientes de G6PD(27).

Pacientes com anemia hemolítica não esferocítica hereditária normalmente não requerem nenhuma terapia(8,26).
As propriedades antioxidantes da vitamina E têm sido bastante estudadas em pacientes com deficiência de G6PD e parece haver um resultado significativo na redução da hemólise, porém outros estudos não confirmam isso(19).

Evolução e prognóstico

A deficiência de G6PD do tipo A- geralmente tem seus episódios de hemólise autolimitados, mesmo se a administração de drogas for contínua. Não há casos mais graves mesmo na deficiência do tipo Mediterrâneo.

Durante períodos de infecção ou administração de drogas a anemia pode evoluir mais gravemente, mas, de um modo geral, o nível de hemoglobina tende a permanecer estável(8,28).

Todos os pacientes com infecção ou sob administração de drogas que induzem hemólise podem ter recorrência, eventualmente. O favismo deve ser considerado mais perigoso, uma vez que não é incomum a ocorrência de graves crises de hemólise após a ingestão de grãos de feijão fava pelos deficientes em G6PD(8,28).

Em estudos com grande número de indivíduos foi observado que a deficiência de G6PD diminui conforme a idade da pessoa, o que não foi observado em outros estudos com afro-americanos(22).

Assim, o teste de triagem para detectar a deficiência de G6PD deve ser feito em todos os RN, pois com isso podem prevenir-se complicações que poderão vir mais tarde. Também todos os pacientes com crises hemolíticas devem ser investigados(26,28-30).

Considerações finais

Atualmente, não é admissível que doenças como a deficiência de G6PD não sejam detectadas ao nascimento, sendo o teste diagnóstico de tão fácil execução.
A possibilidade de profilaxia, com orientação adequada, implica em que todos os RN tenham direito ao teste de triagem neonatal, de fácil execução, bastante fidedigno e de relação custo-benefício tão adequada.




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