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Artigo de Revisão
Infecção fúngica em UTI neonatal
Vera Lúcia Jornada Krebs
Doutora em Pediatria pela Universidade de São Paulo (USP).Encarregada de Setor da Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais doInstituto da Criança do Hospital das Clínicas (IC-HC-FMUSP).
Edna Maria de Albuquerque Diniz
Professora livre-docente em Neonatologia pela Universidade de São Paulo (USP). Médica chefe da Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas (IC-HC-FMUSP).
Flávio Adolfo Costa Vaz
Professor titular do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Chefe do Departamentro de Pediatria do Instituto da Criança do Hospital das clínicas (IC-HC-FMUSP).

Introdução
As infecções fúngicas têm sido observadas com frequência crescente em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal, principalmente recém-nascidos de muito baixo peso ao nascimento, cuja sobrevida aumentou nos últimos anos. A Candida albicans é responsável por 75% das infecções fúngicas neonatais. A prevalência de infecções causadas por outros fungos em neonatos e lactentes jovens não é significativa, com exceção da Malassezia furfur, que pode ocorrer em surtos epidêmicos(1).


Candidíase sistêmica

Vários autores têm observado uma frequência crescente de sepse por Candida principalmente entre recém-nascidos de baixo peso ao nascimento e naqueles que apresentam problemas cirúrgicos ou infecções graves. Em neonatos com peso de nascimento inferior a 1.500 g, a frequência de candidíase sistêmica é de 3% a 4,5%(3,7). Nas crianças com peso de nascimento superior a 2.500 g, portadoras de patologias graves ou malformações do aparelho digestivo, com necessidade de tratamento cirúrgico e hospitalização prolongada, Rabelais e col. relataram a doença em 0,6%(12). Na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais (Ucine) do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas em São Paulo a taxa de infecção hospitalar por Candida spp. foi 1,35% em 1991, aumentando para 3,21% em 1994(9).



Patogênese

A Candida albicans é a espécie mais frequentemente isolada, porém a Candida tropicalis, Candida stellatoidea, Candida cruzei, Candida, Candida pseudotropicalis, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii e Candida lusitaniae também têm sido descritas como causadoras de doença. A candidíase pode ser adquirida pelo feto durante a gestação, no momento do parto, ou durante o período neonatal, em crianças previamente colonizadas. A contaminação cruzada raramente ocorre, não havendo necessidade de isolamento. O recém-nascido, devido à imaturidade orgânica própria dessa faixa etária, apresenta menor defesa imunológica às infecções. Por outro lado, frequentemente acha-se exposto a fatores de risco que facilitam a colonização e invasão sistêmica por microrganismos patogênicos. A ocorrência de invasão tecidual e disseminação dependerá da inter-relação entre os fatores que inibem o crescimento do fungo e aqueles que inibem a resistência do hospedeiro. Os neutrófilos desempenham papel de grande importância na defesa das infecções por Candida. Sabe-se que os neutrófilos neonatais são menos capazes de realizar quimiotaxia, fagocitose e morte intracelular do fungo. O papel das imunoglobulinas específicas anti-Candida ainda não está bem estabelecido. Como a transferência placentária de IgG ocorre predominantemente no terceiro trimestre, o pré-termo apresenta ausência de anticorpos quando comparado ao recém-nascido de termo e suas mães. O neonato apresenta ainda deficiências no sistema complemento(11).

Um dos principais fatores de risco associados à infecção por Candida é o uso de antibióticos de amplo espectro, que se correlaciona fortemente com a candidíase sistêmica. Sendo a Candida componente da flora normal do trato gastrointestinal, seu crescimento pode ser favorecido com a supressão da flora bacteriana após o uso de antibióticos. A duração da antibioticoterapia pode influenciar de forma significativa o aparecimento de fungemia. Outro fator importante é o uso de cateteres vasculares centrais, que proporcionam uma porta de entrada através da barreira cutânea intacta. A ocorrência de invasão tecidual e disseminação dependerá da inter-relação entre os fatores que inibem o crescimento do fungo e aqueles que inibem a resistência do hospedeiro, soluções hipertônicas de glicose e os ácidos graxos favorecem o crescimento do fungo. A intubação prolongada e traqueostomia podem levar à contaminação da mucosa do aparelho respiratório. Da mesma forma os problemas cirúrgicos do sistema digestivo e a enterocolite necrosante poderiam facilitar a invasão da mucosa pelo fungo(1).

Algumas drogas, como a teofilina e os corticosteróides, estão relacionadas ao aumento das infecções fúngicas em neonatos. A teofilina, usada para tratamento da apnéia em prematuros, parece inibir a atividade candidicida em neutrófilos adultos e os corticosteróides causam inibição da resposta imunológica(4).



Quadro clínico

A candidíase sistêmica acomete tipicamente os recém-nascidos pré-termo, que necessitam cuidados de terapia intensiva e permanecem no hospital por tempo prolongado. O início da infecção costuma ser insidioso e os sinais e sintomas podem ser confundidos com aqueles observados na sepse bacteriana ou na enterocolite necrosante. A ausência de bactéria nas culturas e a persistência dos sintomas em neonatos com fatores de risco sugere fortemente o diagnóstico de infecção fúngica.

Os achados clínicos são variáveis e incluem instabilidade da temperatura, hipoatividade, distensão abdominal, fezes guaiaco-positivas, hiperglicemia, crises de apnéia e bradicardia, piora do quadro respiratório, icterícia e hepatoesplenomegalia(1,3,7). Na Ucine os sinais e sintomas mais frequentes observados em neonatos com candidíase sistêmica foram febre, hepatoesplenomegalia, sangramento digestivo e distensão abdominal. Outros achados menos frequentes foram letargia, piora radiológica pulmonar, queda da saturação de hemoglobina, crises de hipóxia, bradicardia, hipotermia, ascite, icterícia e hematúria(9).

A fungemia poderá ocorrer sem comprometimento multissistêmico, especialmente na presença de cateter central. Entretanto, frequentemente há comprometimento de vários órgãos ou sistemas, podendo haver predomínio do envolvimento de determinado órgão.

O comprometimento renal é frequente, podendo ser observado em 37% a 57% dos casos. O diagnóstico de candidíase renal é difícil porque a Candida é um contaminante comum presente na urina. Por outro lado, candidúria poderá ocorrer na ausência das alterações histológicas observadas na doença. O comprometimento renal pode manifestar-se como infecção da bexiga, do parênquima renal ou pelo aparecimento de quadro obstrutivo secundário à formação de micetoma fúngico. O acometimento renal deve ser considerado quando ocorrem anormalidades nos valores da uréia e creatinina séricas ou anormalidades ultra-sonográficas. O exame ultra-sonográfico é um método não invasivo de grande valor para o diagnóstico de candidíase urinária e deve ser realizado em todas as crianças com candidíase sistêmica, mesmo na ausência de alterações na função renal.

A colonização do sistema digestivo representa um reservatório de Candida e ponto de partida para a candidíase gastrointestinal, especialmente em recém-nascidos de muito baixo peso. Os sinais e sintomas mais comuns são intolerância alimentar, distensão abdominal e fezes guaiaco-positivas. O quadro pode evoluir para peritonite e enterocolite necrosante, com perfuração intestinal. Em crianças submetidas à diálise peritoneal, a peritonite por Candida é uma complicação frequente.

Embora a infecção pulmonar primária tenha sido relatada em alguns pacientes, o comprometimento respiratório geralmente ocorre associado à infecção sistêmica. Clinicamente, torna-se difícil distinguir candidíase pulmonar de outras formas de infecção pulmonar aguda e crônica. O exame de aspirado traqueal pode auxiliar no isolamento do microrganismo.

A meningite é uma complicação frequente na candidíase sistêmica neonatal, ocorrendo em cerca da metade dos casos. Seu diagnóstico pode passar despercebido, devido à dificuldade de isolamento da Candida no líquido cefalorraqueano. O exame quimiocitológico mostra contagem de células variável, bem como a porcentagem de neutrófilos e células mononucleares. A proteinorraquia pode estar normal ou aumentada e o achado mais consistente são os baixos valores de glicose. Desta forma, na presença de qualquer anormalidade no exame do líquido cefalorraqueano o diagnóstico de meningite por Candida deve ser considerado, mesmo que as culturas sejam negativas. O comprometimento do sistema nervoso central pode ser extenso, levando a sequelas como hidrocefalia e atraso do desenvolvimento neuropsicomotor.

A endoftalmite parece ocorrer com frequência relativamente alta, sendo aconselhável realizar oftalmoscopia indireta em todas as crianças com candidíase sistêmica. Entre oito recém-nascidos com candidíase disseminada analisados por Baley, quatro apresentavam endoftalmite. A lesão inicialmente é cório-retiniana, aumentando gradualmente até soltar-se e atingir o vítreo, onde se apresenta caracteristicamente como flocos brancos, que flutuam livremente. A presença de endoftalmite em crianças com culturas negativas orienta para o diagnóstico de candidíase invasiva.

A endocardite por Candida deve ser pesquisada em todos os neonatos com candidíase sistêmica através do exame ecocardiográfico. Com o advento da ultra-sonografia a frequência desta complicação se tornou maior na última década. Até então, na maioria dos casos, o diagnóstico era realizado na necrópsia. O exame pode mostrar lesões vegetativas, localizadas mais frequentemente no lado direito do coração ou a presença de trombo. Na Ucine, entre 21 neonatos com candidíase sistêmica a endocardite foi observada em 20% das crianças(10).

A osteoartrite e osteomielite ocorrem raramente, apresentando os mesmos sinais e sintomas daqueles verificados nas infecções bacterianas.

A disseminação hematogênica do fungo pode resultar na formação de abscessos no tecido subcutâneo. As lesões cutâneas também podem apresentar-se sob a forma de eritema generalizado.



Diagnóstico

O aspecto mais importante no diagnóstico da candidíase sistêmica é manter um alto índice de suspeita da doença, principalmente nos recém-nascidos pré-termo com fatores de risco para infecção fúngica disseminada. Os exames laboratoriais que possibilitam a confirmação diagnóstica são:

a. Pesquisa direta do fungo na urina, exame microscópico direto do raspado de lesões cutâneas, fluidos aspirados ou biópsia: são exames de resultado rápido, que podem auxiliar na indicação do tratamento, enquanto se aguarda o resultado das culturas;

b. Culturas: o diagnóstico definitivo se baseia no isolamento do fungo em culturas de sangue, urina, líquido cefalorraqueano e outros materiais normalmente estéreis, como líquido articular e líquido peritoneal. O sangue deve ser colhido sempre em veia periférica. Culturas positivas obtidas através de cateter central tornam difícil diferenciar fungemia sistêmica de contaminação do cateter. O isolamento de Candida no líquido cefalorraqueano pode ser difícil e as anormalidades na contagem de células, proteínas ou glicose podem ser pouco evidentes ou estar ausentes. As culturas de urina devem ser obtidas de forma totalmente estéril, de preferência através de punção suprapúbica. A Candida pode também ser isolada em material de abscessos ou biópsia tecidual;

c. Detecção de antígenos no sangue: a detecção de antígenos no sangue de pacientes com candidíase sistêmica pode auxiliar no diagnóstico precoce, porém estes exames sorológicos ainda não estão disponíveis para uso rotineiro.



Tratamento

O tratamento para as infecções sistêmicas por fungos é a anfotericina B, cuja farmacocinética ainda não é totalmente conhecida. Trata-se de um macrolídeo polieno, que age ligando o ergosterol à membrana celular fúngica, provocando sua lise. É pouco absorvido por via oral, sendo usado por via endovenosa. Sua distribuição e mecanismos de excreção não são bem conhecidos; o trato biliar parece ser uma importante via de excreção.

A dosagem de anfotericina B é de 1 mg/kg/dia. Recomenda-se iniciar o tratamento com 0,5 mg/kg/dia, aumentando-se 0,25 mg/kg/dia até atingir 1 mg/kg/dia. A medicação deve ser diluída em soro glicosado a 5% (não utilizar soro fisiológico) e infundida em seis horas. Sua concentração não deve ser exceder 0,2 mg/ml. O frasco e o equipo de soro devem ser protegidos da luz, envolvendo-os com papel alumínio. O tratamento deve ser mantido até se atingir dose total cumulativa de 25 a 30 mg/kg.

Os efeitos colaterais da anfotericina B são frequentes e potencialmente graves: febre, nefrotoxicidade, hipopotassemia, necrose hepática e supressão da medula óssea.

Os novos preparados da droga, que são as formulações lipídicas de anfotericina B, apresentam menos efeitos tóxicos, possibilitando o tratamento com doses mais altas e melhorando assim sua eficácia clínica(2,5,6,10,12). No Brasil, encontram-se disponíveis dois tipos de formulações lipídicas: anfotericina B lipossomal (Ambisomeâ) e anfotericina B em suspensão coloidal (Amphocilâ).

Na Ucine realizamos o tratamento com os preparados lipídicos acima mencionados, utilizando doses diárias de 3 a 5 mg/kg/dia. O tratamento é iniciado com dose de 1 mg/kg/dia, aumentando-se 0,5 mg/kg/dia até atingir a dose preconizada. Deve-se administrar por infusão endovenosa, na velocidade de 1 a 2 mg/kg/hora. A duração média do tratamento varia de 14 a 21 dias, podendo ser mais prolongado em neonatos com complicações graves(10) .

Durante o tratamento com anfotericina B devem ser realizados controles semanais de hemograma, função renal (Na, K, uréia, creatinina) e função hepática (transaminases).

A fluorocitosina é um antimetabólito que inibe a síntese de ácidos nucléicos nos fungos que apresentam sensibilidade à droga. Apresenta sinergismo quando associada à anfotericina B, sendo bem absorvida por via oral e excretada pelos rins. A difusão liquórica é boa, atingindo 60% a 75% das concentrações verificadas no plasma. Por esta razão alguns autores recomendam sua associação com anfotericina B nos casos de infecção fúngica do sistema nervoso central. A dose recomendada é de 100 a 150 mg/kg/dia, por via oral, divididas em três ou quatro doses diárias. Os efeitos colaterais incluem distúrbios gastrointestinais, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e depressão medular(14).

Durante o tratamento da candidíase sistêmica as culturas e pesquisa direta do fungo na urina e outros materiais devem ser feitas sistematicamente para verificar se houve negativação das mesmas. Exames periódicos de fundo de olho e ecocardiograma devem ser realizados para detectar a presença de complicações ou verificar a evolução de lesões já diagnosticadas. Em crianças com cateter central, uma hemocultura positiva de sangue periférico pode estar relacionada ao cateter, que deve ser retirado, iniciando-se o tratamento antifúngico. Nas crianças com infecção do sistema nervoso central, o seguimento é o mesmo daquele recomendado para a meningite bacteriana.



Infecções por Malassezia furfur

A infecção por Malassezia furfur tem sido observada em neonatos internados em unidade de terapia intensiva, que recebem nutrição parenteral com lipídeos através de cateter venoso central por tempo prolongado. Este fungo requer altas concentrações de ácidos graxos de cadeia média para seu crescimento, presentes nas soluções lipídicas utilizadas na nutrição parenteral(8).

A criança pode apresentar-se assintomática ou desenvolver sinais de sepse. Os sinais e sintomas mais comuns são crises de apnéia e bradicardia. Mais raramente poderá ocorrer febre, infiltrado pulmonar intersticial, leucocitose e plaquetopenia.

A colonização da pele por Malassezia furfur nessas crianças varia de 35% a 91%. O número de neonatos colonizados aumenta com a prematuridade, baixo peso de nascimento, tempo de internação prolongado, uso de ventilação mecânica e episódios prévios de infecção, necessitando tratamento com antibióticos. Entre recém-nascidos pré-termo, com peso de nascimento inferior a 1250 g Shattuck e col.(13) observaram culturas de pele positivas em 65% das crianças após o 14º dia de hospitalização. Entretanto, a colonização da pele não é uma condição obrigatória para a infecção por Malassezia furfur. A presença do cateter venoso central e infusão de lipídeos em recém-nascidos pré-termo são os fatores de risco mais importantes. O cateter pode aderir à parede da veia, tornando-se difícil a remoção do mesmo. Quando há formação de trombo organizado, o exame microscópico pode mostrar a presença de hifas. O fungo exige técnicas especiais para realização de culturas e pode ser identificado através de exame direto(4). O diagnóstico deve ser considerado em neonatos que estão recebendo nutrição parenteral com lipídeos e apresentam sinais de sepse sem identificação de outros microrganismos em culturas.

Na maioria dos casos os sinais e sintomas desaparecem após a retirada do cateter. Se os sintomas persistirem, é recomendado o uso de anfotericina B.





Bibliografia
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