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Normas de Publicação da RBM Revista Brasileira de Medicina



Atualidades em cardiologia
Importância do triglicérides e da lipoproteína de alta densidade na doença arterial coronária
Triglyceride and high density lipoprotein cholesterol relevance in coronary artery disease


Dikram Armaganijan
Chefe da seção médica de coronariopatias do Instituto Dante Pazzanese.
© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Unitermos: importância, triglicérides, HDL, doença arterial coronária.
Unterms: relevance, triglyceride, HDL, coronary artery disease.

Numeração de páginas na revista impressa: 351 à 355

Introdução


As doenças circulatórias são responsáveis por 30% de óbitos no Brasil, em todas as faixas etárias. No último Censo Brasileiro, em 1998, o acidente vascular cerebral foi a primeira causa de morte cardiovascular, seguido pela doença arterial coronária (DAC). Ambos têm etiologia conhecida e resultam de fatores de risco bem estabelecidos.

A progressão da idade, as dislipidemias (fração LDL elevado e HDL reduzido), a hipertensão arterial sistêmica, o tabagismo e o diabetes mellitus constituem os fatores de risco principais ou independentes. Os antecedentes familiares de doença isquêmica precoce, a obesidade e o sedentarismo estão entre os fatores de risco predisponentes(1).

Os fatores de risco condicionais incluem o triglicérides, a lipoproteína(a) [Lp(a)], a homocisteína, o LDL pequeno e denso e o fibrinogênio. As proteínas marcadoras de inflamação e trombose devem ser consideradas como possíveis marcadores de risco.

Vários estudos clínicos e experimentais comprovaram a importância do LDL colesterol na patogênese da aterosclerose e enfatizaram a necessidade da redução dessa lipoproteína tanto nos estudos de prevenção primária como secundária. Permanecem dúvidas quanto à importância do triglicérides como possível fator de risco independente para a DAC. Nos estudos clínicos, epidemiológicos e de intervenção medicamentosa a participação do triglicérides na síndrome metabólica e sua inter-relação metabólica com outras lipoproteínas sugerem tratar-se de uma importante lipoproteína na aterogênese coronária.

Os níveis séricos do HDL se correlacionam inversamente com a incidência de DAC. Os efeitos antiaterogênicos dessa lipoproteína incluem o transporte reverso do colesterol e a redução da oxidação lipoprotéica, entre outros.

Lipoproteínas sangüíneas

As lipoproteínas séricas são classificadas de acordo com a densidade e tamanho das partículas. Os quilomícrons, partículas ricas em triglicérides, contêm apo B e são produzidos pelo intestino, por via endógena, em resposta à gordura dietética. As lipoproteínas com densidade muito baixa (VLDL), ricas em triglicérides, contêm apo B e são produzidas pelo fígado e constituem a principal fonte endógena de triglicérides para as células periféricas. As lipoproteínas de densidade intermediária (IDL), ricas em colesterol, contêm apo B e são as partículas intermediárias do catabolismo das VLDL. As lipoproteínas de densidade baixa (LDL), ricas em colesterol, contêm apo B e representam o produto final do catabolismo das VLDL e são removidas da circulação sangüínea pelos receptores específicos da LDL. A lipoproteína Lp(a) de densidade intermediária, entre as LDL e as lipoproteínas de densidade alta (HDL), contém apo B e é constituída de partículas de LDL ligadas a uma apoliproteína adicional denominada apo(a)(2,3).

As subfrações do LDL aumentam o risco de coronariopatia e os seus efeitos aterogênicos foram comprovados em vários estudos epidemiológicos. Aproximadamente 95% das gorduras são ingeridas sob forma de triglicérides. A digestão dessas gorduras se inicia no estômago e no intestino sob a ação das lipases. Os produtos lipolíticos resultantes são solubilizados pelos ácidos graxos biliares e, em seguida, absorvidos pelos enterócitos. No interior dos enterócitos, os ácidos graxos e os monoglicerídeos são reesterificados, formando novamente o triglicérides.

A oferta de ácidos graxos livres, principalmente via circulação portal, é um dos fatores reguladores da produção hepática de VLDL. A lipase lipoprotéica liberada da parede endotelial propicia a lipólise enzimática da VLDL e as partículas depletadas de triglicérides formam complexos lamelares precursores de HDL. As partículas remanescentes, denominadas IDL, perdem sua apo E e originam as LDL. Essas lipoproteínas (IDL) são removidas da circulação sangüínea pelos receptores hepáticos da LDL (receptor B/E). Na obesidade abdominal e no diabetes não insulino-dependente a superprodução de VLDL propicia o aumento de partículas menores e menos densas de VLDL, com elevado efeito aterogênico.
Recentemente, tem se dado ênfase aos efeitos aterogênicos dos níveis séricos reduzidos das subfrações do HDL.
Os componentes da lipoproteína HDL advêm de várias fontes. O fígado e o intestino produzem a proteína Apo I que se liga aos fosfolípides das membranas celulares e aos fosfolípides provenientes da hidrólise de lipoproteínas ricas em triglicérides. As partículas resultantes, denominadas "nascentes do HDL", contêm pequena quantidade ou estão isentas de colesterol. Essas partículas "nascentes do HDL" se ligam à membrana celular e promovem o efluxo do colesterol livre para outras partículas do HDL e, por esse motivo, são denominadas "mediadoras do transporte reverso do colesterol". A proteína Apo AI da lipoproteína HDL ativa a enzima lecitina-acyl-transferase (LCAT) que transforma o colesterol livre em éster colesteryl. Esse éster hidrofóbico se dirige para o centro da HDL e a proteína adquire uma configuração esférica, passando a denominar-se HDL3. As esterificações subseqüentes do colesterol aumentam o tamanho das partículas de HDL3 transformando-as em HDL2. O colesterol contido no interior dessas partículas (HDL2) é trocado pelo triglicérides das lipoproteínas ricas em triglicérides, sob a ação da proteína transferidora do éster colesteryl (CETP). As partículas de HDL ricas em triglicérides são denominadas HDL2b. Na seqüência metabólica, a lipase lipoprotéica pode hidrolisar os triglicérides dessas partículas (HDL2b) convertendo-as novamente em HDL3.
Os efeitos do fenofibrato nos níveis séricos das apoproteínas e nas subfrações da lipoproteína HDL foram avaliados em três centros norte-americanos. Nos pacientes com dislipidemia do tipo IIa, o fenofibrato aumentou a apo AII (13% a 20%) e a apo AI se manteve inalterada. A apo B e apo E foram reduzidas em 20% a 26% e 29% a 37%, respectivamente. Nesses pacientes houve uma redução de 16% a 20% nos níveis de VLDL e LDL. A lipoproteína HDL3 aumentou 8% a 16% e a HDL2 se manteve inalterada. Nos pacientes com dislipidemia do tipo IIb, o fenofibrato reduziu a apo E (48%) e a apo B (19%). A lipoproteína HDL3 aumentou e a HDL2 se manteve inalterada. Nesses pacientes houve apenas redução da VLDL(4).

Os estudos observacionais
têm associado os níveis
séricos reduzidos do HDL com
a maior incidência de DAC. Na
maioria dos casos, os níveis
séricos reduzidos do HDL
resultam secundariamente dos
níveis séricos elevados de
triglicérides ou Apo B.

Essas anormalidades freqüentemente estão associadas com a síndrome metabólica insulino-resistente. Os níveis séricos reduzidos do HDL de etiologia primária são menos freqüentes e se associam à elevada incidência de DAC prematura. O risco de DAC em diabéticos é 3 a 4 vezes maior quando comparado com os não diabéticos. A hiperglicemia é responsável pelas complicações microvasculares e a resistência à insulina pelas lesões macrovasculares. Nos diabéticos, a intolerância à glicose e à insulina está associada aos aumentos dos níveis séricos de triglicérides, partículas da LDL pequena e densa e a redução dos níveis séricos do LDL. O estudo Diabetes Complications and Control Trial mostrou que o controle isolado da glicemia, em pacientes insulino-dependentes, reduziu apenas as complicações microvasculares e não trouxe benefícios na prevenção de eventos macrovasculares (DAC). No United Kingdom Prospective Diabetes Study (KPDS) os benefícios do controle isolado da glicemia, em pacientes com diabetes não insulino-dependente, foram semelhantes ao estudo anterior. Esses e outros estudos sugerem que a correção das dislipidemias em diabéticos deve ser rigorosa para a prevenção de eventos macrovasculares(5).

Nas sociedades ocidentais, a população passa 14 a 18 horas do dia no estado pós-prandial. A realização dos exames bioquímicos em jejum reduz a variabilidade sérica dos lipídios durante as 24 horas diárias, permite a comparação com os níveis normais no estado de jejum e facilita o cálculo dos níveis séricos do LDL pela fórmula de Friedwald.

Ensaios clínicos

O Cardiovascular Health Center de Albany (NY) publicou o primeiro estudo prospectivo que confirmou a associação entre níveis séricos elevados de triglicérides e DAC(6). Outros estudos confirmaram essa associação e concluíram que a hipertrigliceridemia aumenta a incidência de infarto e morte súbita, após o ajuste dos demais fatores de risco.

No Stockholm Prospective Study, após 14 anos de seguimento, os níveis séricos de triglicérides foram importante fator de risco para a ocorrência de um novo infarto(7). No Paris Prospective Study, o triglicérides foi importante fator de risco para DAC, principalmente quando os níveis séricos do colesterol eram inferiores a 220 mg/dL(8). Nesse estudo, após 11 anos de seguimento, apenas os níveis séricos de triglicérides foram considerados fator de risco para DAC nos pacientes com redução de tolerância à glicose.
Vários estudos prospectivos concluíram haver associação entre níveis séricos de triglicérides e DAC, pela análise univariada. Entretanto, essa associação não foi confirmada quando outros fatores de risco, principalmente o HDL, eram incluídos na análise multivariada. No Framingham Study(9), os níveis séricos elevados de triglicérides aumentaram o risco de DAC. Após ajuste do HDL os níveis de triglicérides não tiveram relação com a incidência de DAC, em homens.

A metanálise se tornou possível somente após a realização de estudos prospectivos, que incluíram grandes amostras populacionais e foram seguidos clinicamente por períodos prolongados. A primeira metanálise de 17 estudos incluiu 46.413 homens; após 8,4 anos de seguimento houve 2.445 eventos coronários. A segunda metanálise de cinco estudos incluiu 10.864 mulheres; após 11,4 anos de seguimento houve 439 eventos coronários. Nas duas metanálises a elevação de 90 mg/dL nos níveis séricos de triglicérides aumentou a incidência de DAC: 32% nos homens e 76% nas mulheres. Após ajuste do HDL e de outras variáveis, essa associação foi reduzida para 14% nos homens e 37% nas mulheres. Esses e outros estudos concluíram que os níveis séricos elevados de triglicérides aumentam a incidência de DAC, principalmente em mulheres.

O Prospective Cardiovascular Munster Study (PROCAM)(10) avaliou a possível associação entre níveis séricos do HDL, triglicérides e incidência de DAC. Nesse estudo, 4.559 homens de meia-idade foram observados por períodos prolongados. A incidência de DAC foi maior nos subgrupos cuja relação LDL/HDL era maior que 5 e os níveis séricos de triglicérides eram superiores a 200 mg/dL.

Os triglicérides são o principal fator determinante do tamanho das partículas do LDL e, conseqüentemente, as lipoproteínas ricas em triglicérides podem, em parte, moderar a conformação estrutural e os efeitos aterogênicos do LDL. No Quebec Cardiovascular Study(11) e no Stanford City Study(12) o aumento da quantidade de partículas do LDL pequenas e densas no soro foi responsável pela maior incidência de DAC, independentemente dos níveis séricos de triglicérides. No Physician Health Study(13), o aumento de partículas do LDL pequenas e densas no soro foi responsável pela maior incidência de DAC, porém, somente após o ajuste dos níveis séricos de triglicérides.

Nos estudos com intervenção medicamentosa os fibratos e o ácido nicotínico reduziram os níveis séricos dos triglicérides, LDL e os níveis plasmáticos do fibrinogênio. A simples redução sérica dos triglicérides poderia propiciar menor incidência de DAC. Contudo, os efeitos benéficos desses medicamentos podem estar relacionados com a elevação dos níveis do HDL e redução dos níveis plasmáticos do fibrinogênio. Nestas circunstâncias, a redução dos níveis séricos de triglicérides seria um excelente marcador de risco para DAC.

Nos estudos de prevenção primária (Helsinki Heart Study)(14) e secundária (West of Scotland Coronary Prevention Study)(15) a redução dos triglicérides pelos fibratos trouxe benefícios aos indivíduos com triglicérides previamente elevados (> 200 mg/dL), relação LDL/HDL superior a 5, independentemente dos níveis séricos do LDL.

A relação entre níveis séricos do HDL e incidência de DAC foi avaliada em estudos observacionais, prospectivos e de intervenção medicamentosa. O Framingham Study mostrou uma relação inversa entre níveis séricos do HDL e incidência de DAC; quanto mais baixos os níveis séricos do HDL, maior é a incidência de DAC. No Helsinki Heart Study, a intervenção medicamentosa com fibrato aumentou os níveis séricos do HDL; aumentos de 1% no HDL sérico reduziram em 3% a incidência de eventos coronarianos, independentemente dos níveis séricos do LDL.

Tratamento medicamentoso das dislipidemias

Os fibratos são drogas hipolipemiantes cujos mecanismos de ação são complexos e, até o momento, não foram completamente esclarecidos. Admite-se que os fibratos reduzem o fluxo de ácidos graxos para o fígado, diminuem a síntese hepática de VLDL, estimulam a atividade da lipase lipoprotéica e aumentam a excreção biliar do colesterol hepático.

Os fibratos modificam a composição dos ácidos graxos no interior das lipoproteínas. O fenofibrato reduz a concentração do ácido linoléico e, conseqüentemente, a suscetibilidade da lipoproteína LDL às reações de oxirredução. Novos mecanismos de ação dos fibratos foram elucidados após a descoberta do "receptor ativado por proliferador de peroxissoma" (PPAR-a).
A ativação transcricional do PPAR-a ocorre em duas etapas. Inicialmente o PPAR-a é ativado por um ligante e heterodimerisa com o receptor de retinóide X (RxR). Em seguida, o complexo PPAR-a - RxR reconhece os genes que carregam o seu elemento de resposta. Os fibratos ativam o PPAR-a, aumentam a produção de lipase lipoprotéica (LPL) e reduzem a apo CIII e a síntese da VLDL. O aumento de LPL e a redução da síntese de VLDL diminuem a produção de triglicérides. Ademais, os PPAR-a regulam a expressão da apo AI, apo AII, LPL e ABC-1, induzindo o efluxo do colesterol dos macrófagos.

Os efeitos antiinflamatórios e antitrombóticos dos fibratos advêm da ativação do PPAR-a. O PPAR-a ativado pelos fibratos inibe a expressão induzida pela IL-1b da COX-2 nas células musculares lisas. Nos estudos de prevenção secundária o fenofibrato reduziu a IL-6 plasmática e a PCR em pacientes com DAC. Os fibratos reduzem a produção de moléculas de adesão (via NF kB), do fator tecidual (TF) e da expressão do fibrinogênio-b.

A maioria dos fibratos reduz os níveis plasmáticos do fibrinogênio (exceto o gemfibrosil) e, conseqüentemente, modificam os mecanismos de coagulação-fibrinólise. Nos pacientes dislipidêmicos os fibratos reduzem os níveis plasmáticos do fibrinogênio, do PAI-I e da agregação plaquetária. Nos pacientes diabéticos os fibratos reduzem a resistência à insulina, porém este benefício não foi comprovado em todos os ensaios clínicos.

Os fibratos são utilizados no tratamento das hipertrigliceridemias endógenas (fenótipos IIb, III, IV e V), caracterizadas por aumento da VLDL, após 12 horas de jejum.

O uso destes medicamentos também deve ser cogitado nos casos em que houver falha da intervenção dietética e/ou risco de trombose ou pancreatite aguda. A redução dos níveis séricos de triglicérides com os fibratos é variável: média de 30% e até 60% nos casos de hipertrigliceridemias muito elevadas.

A elevação do HDL induzido por esses medicamentos é de aproximadamente 10%. No estudo European Clinical Experience with Fenofibrate(16) a elevação dessa lipoproteína variou entre 0% e 22% com uso do fenofibrato. A redução do LDL com os fibratos em doses convencionais é variável: gemfibrosil, 6% a 23%; bezafibrato, 15% a 27%; etofibrato, 15%; ciprofibrato, 11% a 30%; e fenofibrato, 15% a 30%.

Nos estudos de prevenção primária os resultados terapêuticos com os fibratos foram controversos. No World Health Organization Study(17) o fibrato reduziu a incidência de eventos coronarianos, porém aumentou a mortalidade total, principalmente por distúrbios do aparelho digestivo. No Helsinki Heart Study o gemfibrosil reduziu em 34% a incidência de eventos coronarianos e não aumentou a mortalidade total.

Os estudos de prevenção secundária trouxeram novas informações. No Veterans Affairs HDL Intervention Study (VAHIT)(18) e no Bezafibrate Infarction Study (BIP)(19) os fibratos foram eficazes e não aumentaram a mortalidade. No VAHIT e no BIP a redução do LDL foi de 6,5% e 0%, o aumento do HDL foi de 18% e 6% e a redução de triglicérides foi de 21% e 31%, respectivamente.



A associação entre doses baixas de estatina e fenofibrato (63 a 126 mg/dia) reduziu significativamente os níveis séricos do LDL e triglicérides, sem contudo, causar efeitos colaterais importantes.

O Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) é um estudo prospectivo, randomizado e placebo controlado. A amostra de 8.000 diabéticos incluiu 2.000 portadores de DAC e os resultados serão publicados após cinco anos de seguimento (2005).
Os fibratos são administrados por via oral, absorvidos pelo trato gastrointestinal e excretados, preferencialmente, por via renal, após a conjunção com o ácido glicurônico.
O pico de concentração máxima, a meia-vida de eliminação e as doses terapêuticas dos fibratos estão expostos no Quadro 1.

Elevado grau de ligação com a albumina e a sua metabolização pela via citocromo [P450 (CYP) 3A4] propicia aos fibratos interações com outras classes medicamentosas metabolizadas por essa via hepática. A associação entre o gemfibrosil e a cerivastatina aumentou o risco de miosite e rabdomiólise, ocasionando a retirada da cerivastatina do mercado farmacêutico. Aparentemente, a associação com outras estatinas não tem o mesmo nível de risco.

A associação entre estatina e niacina ou estatina e ômega-3 não aumentou o risco de miosite e rabdomiólise, porém não reduziu significativamente os níveis séricos de triglicérides.
Nas associações medicamentosas os fibratos devem ser ingeridos pela manhã e as estatinas após o jantar. As doses devem ser adequadas em pacientes com disfunção renal, hepática e nos idosos. As dosagens séricas da CK devem ser realizadas antes de se iniciar o tratamento, principalmente nos indivíduos que serão submetidos a doses elevadas do medicamento tanto no tratamento isolado como no combinado.
O consenso brasileiro sobre dislipidemias recomenda que todos os adultos com idades > 20 anos tenham seu perfil lipídico determinado. Os valores de referência considerados desejáveis incluem: HDL > 35 mg/dL e triglicérides < 200 mg/dL. Os valores do HDL > 60 mg/dL aumentam o efeito protetor dessa lipoproteína e os valores de triglicérides > 200 mg/dL aumentam o risco de DAC na razão direta do valor do LDL e na razão inversa do HDL.
Dosagens repetidas do LDL, HDL e triglicérides devem ser mensuradas para a confirmação da hipertrigliceridemia. A terapêutica medicamentosa será iniciada somente após o diagnóstico do tipo de dislipidemia (mista ou isolada) e afastada a possibilidade de hipertrigliceridemia secundária.

O tratamento inicial inclui mudanças no estilo de vida: redução do peso, dietas pobres em gordura saturada, atividade física regular, abolição do tabagismo e redução ou suspensão do consumo de álcool. Nos pacientes diabéticos o controle rigoroso da glicemia reduz a hipertrigliceridemia, porém a normalização de triglicérides ocorre apenas após o controle global dos fatores de risco.

Os óleos de peixe, ricos em ácido graxos poliinsaturados, têm efeitos antitrombóticos e antiinflamatórios. A suplementação com os óleos de peixe está indicada nos casos de hipertrigliceridemias inadequadamente controladas pela dieta e pelos medicamentos. As estatinas freqüentemente controlam as dislipidemias combinadas (LDL e triglicérides elevados), principalmente quando o LDL for maior do que o triglicérides. A magnitude da redução de triglicérides pelas estatinas é diretamente proporcional aos valores basais dessa lipoproteína. As resinas não são recomendadas para a terapêutica redutora do LDL. Esses medicamentos aumentam a síntese da VLDL e, conseqüentemente, o nível sérico de triglicérides.

As estatinas reduzem entre 35% e 40% os níveis de triglicérides, porém alguns pacientes necessitam de efeitos redutores mais intensos. Nesses casos, o ácido nicotínico pode substituir a estatina, visando maior redução do LDL, triglicérides e aumento do HDL. O ácido nicotínico é contra-indicado nos pacientes com síndrome metabólica; precipita o diabetes e dificulta o controle da hiperglicemia.

Os fibratos podem ser associados às estatinas. O risco de miopatia e rabdomiólise ocorre em, aproximadamente, 1% dos pacientes e os efeitos adversos podem ser prevenidos quando essa associação medicamentosa for cuidadosamente monitorada.

O hipotireoidismo, a insuficiência renal e o uso concomitante de vários medicamentos podem precipitar efeitos adversos e devem ser identificados antes da associação de estatinas com fibratos. Nas dislipidemias isoladas (aumento do LDL), os efeitos dos fibratos são imprevisíveis. Esses medicamentos podem manter os níveis séricos do LDL através do efeito "downstream". Se as partículas resultantes não forem eliminadas da circulação sangüínea, os níveis séricos do LDL se manterão elevados durante o período em que os fibratos forem administrados.

Os mecanismos de ação dos fibratos diferem dos da niacina. A associação entre essas drogas pode ser indicada nos pacientes com hipertrigliceridemias e risco de pancreatite aguda.

Nas dislipidemias isoladas
(aumento de triglicérides) os fibratos são os medicamentos de primeira escolha.

As hipertrigliceridemias podem dificultar o cálculo do LDL sérico pela equação de Friedwald. Nesses casos, a terapêutica deve ser iniciada com os fibratos e a dosagem sérica do LDL será realizada após a correção dos níveis séricos de triglicérides.




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