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Normas de Publicação da RBM Revista Brasileira de Medicina



Especial
Dislipidemia na mulher
Dyslipidemias in women


Renato Jorge Alves
Neusa Forti
Jayme Diament
Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor-FMUSP) e Disciplina de Cardiologia da FMUSP.
Endereço para correspondência:
Instituto do Coração - HC-FMUSP
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - CEP 05403-000 - São Paulo - SP
Tel.: (11) 3069-5306 - Telefax: (11) 3069-5417.

© Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados.

Unitermos: dislipidemias, doença coronariana, vastatinas.
Unterms: dyslipidemias, coronary heart disease, vastatins.

Numeração de páginas na revista impressa: 369 à 374

Introdução


A DAC é a principal causa de morte nas mulheres. À semelhança do sexo masculino, estudos clínico-epidemiológicos têm evidenciado sua vinculação com dislipidemias, seja na ausência ou na presença de manifestação clínica da doença.

Dentre os primeiros, destacam-se os estudos de Framingham e o da Organização Mundial da Saúde(1,2).

Dados iniciais de Framingham demonstraram que, em 207 mulheres que desenvolveram DAC, a hipercolesterolemia isolada foi responsável pelo aumento de risco na faixa etária de 30 a 49 anos e que, a partir dos 50 anos, a hipertrigliceridemia representou o principal fator de risco(1).

No estudo realizado pela Organização Mundial da Saúde, em 15 países industrializados, verificou-se que no sexo feminino a mortalidade por DAC se correlacionou positivamente com a relação colesterol total/HDL-c (lipoproteína de alta densidade) e negativamente com HDL-c isoladamente, mas não mostrou relação com a trigliceridemia(2).

No seguimento de 30 anos do estudo de Framingham, evidenciou-se que as mulheres mais idosas (acima de 50 anos) apresentavam níveis sangüíneos de colesterol mais elevados em relação às mais jovens (abaixo de 50 anos), ao passo que a morbimortalidade por DAC se associou à maior colesterolemia apenas naquelas com menos de 50 anos de idade(3).

Hokanson e Austin procederam à metanálise de 17 estudos populacionais prospectivos, nos quais estavam incluídas 10.864 mulheres e verificaram que a hipertrigliceridemia (níveis acima de 200 mg/dL) isolada foi responsável pelo aumento de 37% no risco de DAC, independente dos níveis de HDL-c(4).

Simons, em 1992, em estudo populacional prospectivo, no qual foram incluídas 1.568 mulheres acima de 60 anos, verificou que a incidência de DAC foi 16% quando a relação LDL-c (lipoproteína de baixa densidade)/HDL-c era £ 5 e 28% quando > que 5(5).
Kannel e col., por outro lado, mostraram que a colesterolemia isolada não aparenta relação significativa com evidência de DAC em mulheres(6).

A hipertrigliceridemia associada à hipoalfalipoproteinemia aumentou o risco de DAC em ambos os sexos(7,8). Em 14 anos do estudo de Framingham se observou relevante aumento da incidência de DAC nos pacientes que apresentavam esta associação (inclusive mulheres). Além disso, nestes indivíduos freqüentemente ocorrem resistência insulínica aumentada, hipertensão arterial, intolerância à glicose, elevação dos níveis séricos de ácido úrico e obesidade central (síndrome plurimetabólica). Nas portadoras desta síndrome, identificadas por níveis de triglicérides maiores que 150 mg/dL e de HDL-c menores que 40 mg/dL, é preciso ter atenção especial, principalmente porque, na sua avaliação laboratorial, podem apresentar colesterolemia normal ou limítrofe(8).
Algumas observações foram realizadas em mulheres coronariopatas.

Em 1973, Weinblatt e col., analisando dados do Health Insurance Plan of New York(9), verificaram que, após o primeiro evento de angina pectoris ou infarto do miocárdio, mulheres acima de 55 anos tinham maior probabilidade de morte cardíaca se apresentassem colesterolemia acima de 270 mg/dL.

Dados de Framingham, relacionados à amostra de indivíduos que já haviam apresentado infarto do miocárdio, evidenciaram que, comparativamente ao sexo masculino, as mulheres apresentavam maiores valores de colesterolemia e da pressão arterial sistólica, embora fumassem menos; 57% delas tinham colesterolemia maior ou igual a 240 mg/dL. No seguimento de aproximadamente dez anos de 114 mulheres (média de 62 anos de idade) também ficou evidenciado maior risco de novo episódio de infarto do miocárdio, morte por DAC e mortalidade total naquelas com mais de 65 anos e colesterolemia ³ 275 mg/dL(10).

Em mulheres submetidas pela primeira vez à cinecoronariografia, Forti e col.(11), em 1997, verificaram que, na presença de lesões obstrutivas e idade superior a 50 anos, os valores de colesterol total, triglicérides e LDL-c eram significativamente mais elevados, assim como a freqüência de colesterolemia ³ 240 mg/dL e LDL-c ³ 160 mg/dL; não observaram diferenças significativas entre coronariopatas e controles em relação às médias de HDL-c, nem em relação à freqüência de trigliceridemia acima de 200 mg/dL e HDL-c menor que 35 mg/dL.

Outras publicações demonstraram que nas mulheres: 1) as LDL-c constituem fator de risco de menor importância na fase pré-menopausal, fato que estaria relacionado à proteção da parede arterial conferida pelos estrogênios (menor deposição e oxidação da LDL)(12); 2) HDL-c é melhor preditor anti-risco(2,13); 3) a hipertrigliceridemia é fator de risco independente para DAC na pós-menopausa(1,4) e de maior importância se associada a diabetes mellitus; 4) há maior potencial aterogênico das LDL pequenas e densas(14); 5) níveis de Lp(a) parecem ser preditivos de risco, principalmente naquelas com hipercolesterolemia familiar(15).

Valores lipídicos em mulheres

Os cuidados para a coleta de amostra de sangue para a determinação do perfil lipídico são os mesmos para os homens adultos. Este deve ser feito após os 20 anos de idade e repetido a cada cinco anos ou menos, a critério médico. Recomenda-se jejum de 12 horas, evitando ingestão de bebidas alcoólicas e exageros alimentares na véspera do exame laboratorial(16).

Os valores ideais dos lípides plasmáticos, preconizados pelo Adult Treatment Panel (ATP) III, são os mesmos relatados para o sexo masculino (Tabela 1)(17).
É importante salientar que, após a menopausa, os valores de LDL-c aumentam, ao passo que os de HDL-c diminuem.

No estudo Procam (Prospective Cardiovascular Münster) foram incluídas 5.961 mulheres (média = 36,6 ± 12,5 anos), 22,5% delas apresentavam valores de LDL-c superiores a 155 mg/dL principalmente após a menopausa, 19,8% tinham HDL-c inferior a 45 mg/dL (limite considerado normal para este estudo) e 4,2% exibiam trigliceridemia superior a 200 mg/dL. A trigliceridemia aumentou linearmente com a progressão da idade(18).



No Brasil, Guimarães e col., avaliando 8.045 indivíduos assalariados, sendo 51,7% mulheres (média = 34,7 anos de idade), mostraram que a colesterolemia foi maior nas mulheres que nos homens (183 x 178,1mg/dL) e aumentou a partir dos 50 anos (198,4 x 181,4 mg/dL)(19).

Kannel verificou que a fração colesterol total/HDL-c, em mulheres, aumentou de 3,4 entre 25 e 34 anos para 4,7 entre 75 e 89 anos. Contudo, em todas as idades, os níveis de HDL-c nas mulheres são em média 10 mg/dL maiores que os dos homens(13).

Portanto, ao avaliar o perfil lipídico de uma mulher é importante conhecer em que fase hormonal ela se encontra, pois há interferência dos hormônios femininos. O estrogênio pode aumentar os níveis de triglicérides e de HDL-c (particularmente HDL-c2 e HDL-c3), e diminuir os de Lp (a), LDL-c e colesterol total(12). A associação com progestágenos não interfere nestes efeitos, mas ainda não há comprovação definitiva(20).

À semelhança do sexo masculino, diferentes tipos de dislipidemias podem ser identificados nas mulheres. Entretanto, na fase pós-menopausal, geralmente em obesas, deve-se ter atenção especial na identificação de dislipidemias secundárias, principalmente relacionadas a hipotireoidismo e diabetes mellitus.

Aspectos terapêuticos das dislipidemias

Os objetivos do tratamento das dislipidemias incluem a prevenção da doença aterosclerótica (nas artérias coronárias, cerebrais e periféricas) e da pancreatite aguda (nas hipertrigliceridemias graves).

O ATP III(17) preconiza que o tratamento para mulheres deve ser idêntico ao empregado para os homens adultos, ou seja, modificações dos hábitos de vida e/ou administração de fármacos hipolipemiantes.

As orientações para modificações do estilo de vida incluem: controle de peso corpóreo, atividade física regular e aeróbica, abolição do tabagismo e adequação dos hábitos alimentares (Tabela 2)(17).

Dos 20 aos 45 anos estão indicadas medidas mais conservadoras, excetuando-se os casos associados a fatores de risco mais severos (hipercolesterolemia familiar, diabetes mellitus ou acentuado grau de tabagismo)(17).

Na faixa dos 45 aos 75 anos, o tratamento com drogas deverá ser baseado em decisões clínicas, mas na presença de manifestações ateroscleróticas a terapêutica é a mesma aplicada ao sexo masculino(17).
Acima de 75 anos há elevação dos níveis de LDL-c e diminuição dos de HDL-c, aumentando a incidência de DAC. Nesta faixa etária, grandes estudos de prevenção secundária, utilizando vastatinas e que incluíram mulheres idosas, evidenciaram relevante benefício clínico neste grupo. Já em prevenção primária, a primeira escolha é o tratamento não farmacológico (mudanças de estilo de vida); contudo, fármacos hipolipemiantes devem ser considerados na presença de múltiplos fatores de risco(17).

Durante a gravidez, está indicada apenas a dietoterapia, tomando-se os devidos cuidados para assegurar as necessidades básicas da gestante(21). Nesta fase, a terapia com droga pode ser retardada devido ao baixo risco de doença arterial coronariana.

Modificações do estilo de vida também devem ser adotadas quando a trigliceridemia estiver acima de 200 mg/dL. Recomendam-se drogas (fibratos) apenas se houver concomitante aumento dos níveis de LDL-c ou diminuição dos de HDL-c, se os triglicérides estiverem muito altos ou existir história familiar ou pessoal de doença aterosclerótica.

Quando indicada a intervenção com drogas, deve-se levar em consideração se a mulher está no período reprodutivo ou no pós-menopausal. Se no reprodutivo, para a hipercolesterolemia, são indicadas preferencialmente as resinas seqüestrantes de ácidos biliares, as vastatinas são contra-indicadas na possibilidade de gravidez. Não havendo essa possibilidade, vastatinas poderão ser administradas. Já no período não reprodutivo ou pós-menopausal, em mulheres recebendo terapia de reposição hormonal, recomendam-se fármacos hipolipemiantes se após seis meses de tratamento não houver normalização do perfil lipídico(21).

A posologia do fármaco escolhido é a mesma recomendada para os homens adultos(17). Deve-se ter precaução no uso de fibratos em mulheres, pelo maior risco de colecistopatia subclínica ou manifestada(21).

Baixa dosagem de lovastatina (10 mg/dia) parece ser altamente eficaz no tratamento da hipercolesterolemia moderada nas mulheres pós-menopausadas, provavelmente por aumentar a atividade dos receptores da LDL-c(22).



A combinação de sinvastatina (10 mg/dia) e reposição hormonal parece ser mais efetiva que a administração isolada de sinvastatina na terapêutica da hipercolesterolemia em pós-menopausadas(23).

Resultados do Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (Pepi) Trial conduzido em 875 mulheres menopausadas saudáveis mostraram que estrogênio conjugado em combinação ou não com progesterona melhora o perfil lipídico e diminui os níveis de fibrinogênio, sem afetar a pressão arterial e os níveis de insulina. Houve redução de LDL-c em aproximadamente 20% em relação ao placebo, independente da formulação usada, e aumento de HDL-c em todos os grupos de tratamento(24). Contudo, seu uso deve ser cauteloso em mulheres hipertrigliceridêmicas.
Apesar dos aparentes benefícios sobre o perfil lipídico, até o presente, não se recomenda a reposição hormonal com finalidade única de tratar a dislipidemia.

Estudos de prevenção

A análise de subgrupos de grandes estudos de prevenção permitiu verificar que a terapia hipolipemiante é capaz de reduzir a mortalidade em mulheres hipercolesterolêmicas(25).

Em um estudo de prevenção primária, AFCAPS/TexCAPS, que incluiu 997 mulheres de 55 a 73 anos, o uso de lovastatina (20 a 40 mg/dia), durante cinco anos, reduziu em 37% o risco do primeiro evento coronariano agudo importante em mulheres pós-menopausadas e que apresentavam níveis médios de colesterol total e LDL-c (221 e 150 mg/dL, respectivamente) e de HDL-c abaixo da média (40 mg/dL)(26).

Na prevenção secundária, o estudo 4S - utilizando sinvastatina na dosagem de 20 a 40 mg/dia em indivíduos com colesterolemia entre 213 e 310 mg/dL (inclusive mulheres) - mostrou benefícios com a redução dos níveis lipídicos (diminuição de 18%, 29% e 40% nos triglicérides, no colesterol total e no LDL-c, respectivamente, e aumento de 9% no HDL-c), reduzindo em 34% os eventos cardiovasculares em mulheres(27). Outros dois grandes estudos de prevenção secundária, o Care (Cholesterol and Recurrent Events) - realizado em indivíduos com colesterolemia menor que 240 mg/dL -, e o Lipid (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) - realizado em indivíduos com colesterolemia entre 155 e 271 mg/dL - utilizaram pravastatina (40 mg/dia) e demonstraram redução significativa de eventos cardiovasculares em seus subgrupos de mulheres (46% e 11%, respectivamente)(28,29).

Kane e col. demonstraram que a diminuição dos níveis de LDL-c e o aumento dos de HDL-c em homens e mulheres com hipercolesterolemia grave atenuou a progressão da doença arterial coronariana(30).

No estudo Avert (Atorvastatin versus Revascularization Treatment) foram incluídos 341 pacientes com DAC estável, sendo 44 mulheres, e valores de LDL-c maiores ou iguais a 115 mg/dL; comparou-se uso de atorvastatina na dosagem de 80 mg/dL à angioplastia. Concluiu-se que a terapia hipolipemiante agressiva é tão eficaz quanto a angioplastia na redução da incidência de novos eventos isquêmicos(31).

A DAC é prevalente na mulher pós-menopausada, mas as que fazem uso de estrógeno aparentam ter redução do risco em 40% a 50%(12).

A vasoconstrição anormal está sendo reconhecida como um mecanismo precoce de início da disfunção endotelial observada em artérias coronárias e este fato envolve o efeito deletério da LDL oxidada na produção de óxido nítrico. A administração de estrógeno reduz esta oxidação, retardando o desenvolvimento da aterosclerose coronariana, melhorando o perfil lipídico e restaurando a reatividade vascular(12).
Na prevenção secundária, admite-se que a terapia de reposição hormonal poderia aumentar a sobrevida das pacientes, parcialmente devido às alterações favoráveis dos lípides plasmáticos(32).
Entretanto, o primeiro grande estudo para testar a eficácia da reposição hormonal pós-menopausal na prevenção secundária da doença arterial coronariana - o Hers (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) - não confirmou esta hipótese. Após avaliar 2.763 mulheres com idade inferior a 80 anos com útero intacto e conferir efeitos deletérios (tromboembolismo e calculose biliar) no primeiro ano de tratamento, ficou estabelecido que o mesmo não deveria ser iniciado nas pacientes com o objetivo de prevenção secundária da doença arterial coronariana porque não houve redução de eventos cardiovasculares. Contudo, seria apropriado continuá-lo nas que já o fazem, devido à favorável evolução após muitos anos de terapia. Neste primeiro ano de tratamento ocorreu redução de 14% no LDL-c, aumento de 8% e de 10% no HDL-c e nos triglicérides, respectivamente(33).

Conclusão

Estão bem documentadas a participação das dislipidemias no processo de aterosclerose nas mulheres e o benefício clínico obtido com os fármacos hipolipemiantes (vastatinas) na prevenção da DAC (resultado da análise de subgrupos de grandes estudos de intervenção).

Entretanto, há a necessidade de grandes estudos envolvendo exclusivamente mulheres de diferentes faixas etárias.




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