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Pesquisa Clínica
Associação medicamentosa flebotrópica* no tratamento sintomático de varizes e hemorróidas - atualização bibliográfica
Phlebotropic phytomedicines for the symptomatic medication/treatment of varices and hemorrhoids - bibliographical update


Percy Arantes Salviano
Médico pediatra, especialista pela Associação Médica Brasileira e Sociedade Brasileira de Pediatria. Assessor Científico do Laboratório Farmacêutico Zurita.
Carlos César Fiocchi
Farmacêutico.Responsável Técnico pelo Zurita Laboratório Farmacêutico Ltda.
Endereço para correspondência:
Rua Ernesto Zuanella, 182
CEP 05327-060 - São Paulo - SP
E-mail: percyas@uol.com.br

(*)Novarrutina - Laboratório Zurita.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Unitermos: flavonóides, rutosido/rutina, saponinas, escina, castanha-da-índia, erva-de-bicho, japicanga, flebotrópico, tratamento de varizes,
Unterms: flavonoids, rutin/rutoside, saponins, aescin, Aesculus, horse-chestnuts, Ruta, Polygonun, Smilax, phlebotropic, varicose vein

Introdução

As varizes dos membros inferiores ocorrem em cerca de 15% a 20% da população, principalmente no sexo feminino. Possui importância social, sendo uma das causas mais freqüentes de ausência ao trabalho. As varizes podem ser assintomáticas, constituindo apenas um problema estético. Muitos casos, porém, apresentam sintomatologia de intensidade variável, principalmente dor, peso e cansaço em nível de panturrilha, cãibras noturnas, edema, geralmente vespertino, no tornozelo e perna. Esses sintomas pioram com a posição ortostática. Em casos mais graves, além desses sintomas, podem ocorrer alterações cutâneas com piora do edema, hiperpigmentação, celulite endurada e formação de úlcera varicosa de repetição(1).
O tratamento conservador consiste em recomendações higiênicas, como, por exemplo, evitar hábitos sedentários, não ficar em pé por tempo prolongado, repousar com as pernas elevadas, higiene dos pés e utilização de meias elásticas de média compressão até a altura do joelho. Os casos mais graves ou mais avançados necessitam de tratamento cirúrgico ou esclerosante. O tratamento medicamentoso, com substâncias denominadas flebotônicas atuam no sentido de aliviar os sintomas, principalmente o edema e a sensação de dor, peso e cansaço. Em certos casos, pode eliminar ou evitar a progressão de pequenos vasinhos ou capilares dilatados, conhecidos como teleangiectasias ou varículas.
Em simpósio-médico realizado em Düsseldorf (1990), Alterkämpfer comunicou que, na Alemanha, cerca de 24 milhões de pessoas entre 20 e 70 anos apresentam graus variáveis de insuficiência venosa crônica nos membros inferiores e que essa patologia é responsável pela ausência ao trabalho durante 6 semanas/ano em 11,4 milhões de trabalhadores. Os custos decorrentes dessa ocorrência atingem a cifra de 1,3 bilhão de marcos/ano, um terço dos quais destinado ao tratamento médico-hospitalar. Comentou, ainda, que o tratamento dos estágios mais avançados inclui procedimentos físicos e cirúrgicos, mas que o tratamento medicamentoso à base de fitoterápicos e substâncias sintéticas ou semi-sintéticas constituem um recurso terapêutico auxiliar de valor inestimável. Destacou que os principais fármacos utilizados no tratamento medicamentoso da insuficiência venosa crônica são os flavonóides e a escina, que possuem notável propriedade antiexsudativa, antiinflamatória e tonificante das paredes vasculares(26).
A maioria dos medicamentos para o tratamento sistêmico das varizes e hemorróidas, comercializados no mercado brasileiro, contém castanha-da-índia e/ou rutosido (rutina). O Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF) registra 20 medicamentos contendo castanha-da-índia, escina ou rutosido, isolados ou em associação, para administração por via oral(2). Dentre esses medicamentos, os mais representativos são: Novarrutina (Zurita) gotas e comprimidos, contendo Aesculus hippocastanun (castanha-da-índia), Polygonun punctatun, Smilax japicanga e rutosido; Venocur triplex (Knoll), contendo rutosido, castanha-da-índia e miroton; Venofortan (Ariston) gotas e drágeas, contendo escina e vitamina B1; Venoruton 300 e 500 mg (Allergan), contendo rutosido e Venostasin Retard (Ariston), contendo castanha-da-índia. No "Vademecum de Prescripción. Plantas Medicinales"(3) são citados 19 medicamentos contendo Aesculus hippocastanun, um medicamento contendo rutosido e um medicamento contendo Aesculus + rutosido(3).
Em 1993 publicamos artigo de revisão bibliográfica(4) referente às propriedades farmacológicas e à ação terapêutica de uma associação medicamentosa utilizada no tratamento das varizes e hemorróidas contendo associação de extrativos de Aesculus hippocastanun, Polygonun punctatun, Smilax japicanga e rutosido*. Com a finalidade de atualizar a revisão desse tema, efetuamos o levantamento de trabalhos publicados nestes últimos dez anos, utilizando importantes bases de dados de indexação de publicações médico-científicas (Chemical Abstracts, Medline e International Pharmaceutical Abstracts), bem como a consulta a outras obras de referência. Apresentamos, a seguir, as conclusões e as considerações mais importantes, referentes a esse levantamento.

Aesculus hippocastanun L

Composição química - A semente do Aesculus hippocastanun contém complexa mistura de saponinas triterpênicas conhecida como escina, considerada o componente mais ativo do extrato vegetal. Contém, ainda, cumarinas (esculetina, fraxina e escopolamina), flavonóides (flavonol, astragalina, isoquercetina, rutosido e leucocianidina) e taninos(5,6,7). Recentemente, foi comunicado o isolamento de um novo carotenóide, a esculoxantina, do pólen do Aesculus hippocastanun(8).

Atividade biológica e farmacológica - O extrato da castanha-da-índia, especialmente a escina,tem atividade antiinflamatória, antiedema, antiexsudativa e tônica venosa. A escina - responsável pela atividade antiexsudativa e antiedema - atua nas membranas capilares, normalizando a permeabilidade vascular, aumentando a resistência capilar e reduzindo a drenagem de líquido para o espaço extracapilar; tem um efeito "selador", reduzindo o número e o diâmetro de pequenos poros na parede dos capilares onde ocorre o intercâmbio de água. A atividade antiinflamatória na fase exsudativa inicial da inflamação tem sido confirmada em vários estudos in vitro e in vivo(5,9,10,12,13,14,15,16).
Em animais foram comprovadas as ações antiinflamatória, analgésica, antigranulação, redução da permeabilidade capilar e atividade antivirótica contra o vírus influenza. Em humanos, o resultado de um estudo duplo-cego, controlado, em 40 pacientes com insuficiência venosa crônica, confirmou o efeito anti-edema e a ação benéfica em parâmetros subjetivos (dor, cansaço, peso e prurido nas pernas) do extrato de Aesculus hippocastanun(9). Outro estudo duplo-cego, controlado com placebo, em 22 portadores de insuficiência venosa crônica, concluiu que 1.200 mg de extrato de Aesculus (padronizado para 100 mg de escina) teve efeito antiedema devido à diminuição de filtração transcapilar(7).
Há indicações que o extrato de sementes de Aesculus hippocastanun reduz a atividade das enzimas lisosômicas, que estão aumentadas nas doenças venosas crônicas. Essas enzimas cindem o mucopolissacarídeo glicoacalyx na parede dos capilares, permitindo que as proteínas penetrem no interstício. A filtração transcapilar de proteínas de baixa massa molecular, eletrólitos e água no interstício é inibida pela redução da permeabilidade vascular obtida com o uso de escina(9).

Indicações - O extrato da castanha-da-índia ou a escina (0,2%-0,5%) tem sido usado externamente (loções, xampus e cremes) na prevenção da celulite e no tratamento de hemorróidas e de traumatismos esportivos, incluindo contusões, tendinites, hematomas, distensão muscular e edema pós-traumático. Na Alemanha, o extrato de sementes de Aesculus tem sido usado no tratamento da insuficiência venosa crônica, incluindo edemas,cãibras, prurido, dor e sensação de peso nas pernas, veias varicosas e síndrome pós-trombótica, em doses diárias médias equivalentes a 30-150 mg de escina, em preparações líquidas ou sólidas, para administração oral(5,6,9).

Precauções e reações adversas - Não foram observadas reações adversas com o uso de Aesculus hippocastanun em doses terapêuticas. Pacientes suscetíveis podem apresentar eventualmente irritação da mucosa intestinal e diminuição da função renal em casos de insuficiência renal preexistente. Hepatotoxicidade e urticária também foram observadas em pacientes sensíveis(9).

Superdosagem - A ingestão de grandes quantidades de sementes de Aesculus hippocastanun pode provocar vômitos, diarréia, rubor da face, dilatação pupilar, distúrbios visuais e da consciência. A conduta em casos de superdosagem consiste em lavagem e esvaziamento gástrico, administração de carvão ativado, diazepam para espasmos, atropina para cólica, reposição hidro-eletrolítica e uso de bicarbonato de sódio em casos de acidose(9).

Estudos clínicos

Em criteriosa revisão sistemática, publicada na revista britânica Archives of Dermatology(17) Pittler e Ernst (1988) concluíram que o extrato de Aesculus hippocastanun é superior ao placebo e eficaz como medicação de referência para o alívio de sinais objetivos e de sintomas subjetivos da insuficiência venosa crônica, constituindo importante opção terapêutica para o tratamento dessa entidade. A superioridade do extrato da castanha-da-índia foi sugerida por todos os estudos controlados contra placebo.
O uso do Aesculus hippocastanun é associado à diminuição do volume e da circunferência do membro inferior, na altura da panturrilha e do tornozelo. Os sintomas, como dor nas pernas, prurido, sensação de fadiga e peso, são reduzidos. Cinco estudos comparados contra medicação de referência indicaram que o extrato de castanha-da-índia e o beta-hidroxietil rutosídeo são igualmente eficazes. Outra pesquisa sugere a equivalência terapêutica entre o extrato de castanha-da-índia e a terapêutica compressiva. Efeitos adversos foram usualmente leve e raros(9,16).
Totte e Vlietinck (1986) analisaram vários aspectos que dizem respeito aos fitoterápicos usados no tratamento de problemas cardiovasculares, tais como descrição botânica, componentes biologicamente ativos, propriedades farmacológicas, estudos clínicos, farmacocinéticos, toxicidade, mecanismo bioquímico de ação e utilidade terapêutica. Concluíram que o Aesculus hippocastanun tem ação diurética, agindo na redução de edemas, aumenta o tônus venoso, favorecendo o retorno venoso ao coração e possui, ainda, atividade antiinflamatória e antiexsudativa. A escina é eficaz na redução de edemas, no tratamento das varizes, das hemorróidas e da tromboflebite superficial. A dose de ataque recomendada é de 90 a 120 mg por via oral, seguida pela dose de manutenção de 40 a 60 mg. A toxicidade é baixa(10).
Matsuda e cols. (1997) estudaram os efeitos de várias classes estruturais de escinas, isoladas da semente do Aesculus hippocastanun, na inflamação aguda provocada em animais (ratos e camundongos) pelo ácido acético, histamina, serotonina e carragenina. Concluíram que as escinas têm atividade antiinflamatória no estágio agudo, com diferença entre as atividades resultantes das várias classes de escinas, especialmente na atividade anti-serotonina(18,19).
Em artigo de revisão na revista Farmaceutski Glasnik(11), Jasminka Blekic (1996) concluiu que o extrato de semente da castanha-da-índia, cujo componente ativo é a escina, reúne os três requisitos básicos para a eficácia que justificam seu amplo emprego no tratamento de doenças venosas: efeitos vasoativo, diurético e antiedema. Numerosos estudos clínicos e farmacológicos constataram a eficácia do extrato da semente de Aesculus hippocastanun e da escina como agente de eleição: anti-exsudativo, estabilizador da parede vascular, diurético e venotônico.
Em outro artigo de revisão publicado na revista Fitoterapia(20), Bombardelli e Morazzoni (1996) lembraram que extratos de sementes e da casca do Aesculus hippocastanun têm sido usados na tradicional medicina européia desde o século 16. Atualmente, esse extrato, a escina (saponina) e a cumarina-esculina (6-O-glucosídeo da esculetina) têm sido largamente empregados na prática, especialmente no tratamento da insuficiência venosa crônica. Devido aos efeitos na permeabilidade capilar, o Aesculus hippocastanun e a escina encontraram aplicação no campo da cosmetologia. Além disso, a esculina possui atividade microvascular cinética, sendo indicada no tratamento da celulite e na queda de cabelo. Mais recentemente, a pró-antocianidina A2, um verdadeiro filtro isolado da casca da castanha-da-índia revelou efeito protetor contra os raios ultravioletas, principalmente devido à sua forte propriedade antioxidante(20).
Analisando os aspectos bioquímicos envolvidos no tratamento da insuficiência venosa, Roberto Maffei Facino e cols. (1995) concluíram que os constituintes do extrato de Aesculus hippocastanun, principalmente à saponina escina, revelaram efeito inibitório na atividade da hialuronidase(21). Em artigo de revisão sobre o tratamento da insuficiência venosa com fitoterápicos, Karin Greeske (1994) ressalta que o extrato de sementes do Aesculus constitui um dos mais antigos e mais conhecidos recursos para o tratamento dessa entidade e que sua eficácia está amplamente documentada, sendo comprovada a ação antiexsudativa e protetora do edema com o uso de 50 mg de extrato de castanha-da-índia, duas vezes por dia(12).
Panigati (1992) realizou estudos sobre a farmacodinâmica, farmacocinética e toxicologia da escina, analisando a ação terapêutica dessa saponina no edema cerebral experimental, inibição do edema cerebral em ratos, atividade antiinflamatória, efeito na microcirculação etc. Concluiu que, em doses terapêuticas, o extrato é bem tolerado pela mucosa gástrica intestinal. Após tratamento durante 120 dias com 6 mg/kg/dia, em ratos, não houve nenhuma ocorrência anatomopatológica indesejável. A dose letal da escina por via endovenosa é cerca de 56 vezes à dose única máxima e 28 vezes superior à dose máxima diária. Portanto, a toxicidade aguda no rato e no coelho é discreta. A toxicidade aguda e crônica revelou ótima tolerabilidade(22,23).
Konoshima e Kuo-Hsiung (1986) isolaram da fração saponinas dois sapogenóis com atividade citotóxica antitumoral, uma nova hipoesculina e o conhecido barringtogenol C-21-angeloil-conjugado, obtidos de frutos do Aesculus hippocastanun(24).

Steiner e Hillemanns (1990) realizaram estudo duplo-cego, utilizando medicamento contendo extrato de castanha-da-índia, controlado com placebo, entre 52 gestantes com edema decorrente de insuficiência venosa. Houve redução estatisticamente significativa do inchaço no grupo tratado com medicamento que também mostrou maior resistência à provocação de edema. Nesse grupo, foi registrado alívio dos sintomas, como dor, cansaço e prurido dos membros inferiores(9,25).

Rutosido

O rutosido, sinônimo de rutina, é um flavonóide obtido do trigo sarraceno Fagopyrun esculentun (Polygonaceae) e de outras fontes que incluem botões de flores da árvore Sophora japonica e das folhas de várias espécies de Eucalyptus. Os flavonóides são antioxidantes naturais de ocorrência ubiqüitária em vegetais. A enzima ramnodiastase decompõe o rutosido em quercitina e rutuose. Preparações, contendo flavonóides naturais ou semi-sintéticos, podem melhorar a função capilar, reduzindo sua filtração anormal(27,28,32).
A ação mais importante do rutosido é aumentar a resistência capilar, evitar sua ruptura e as hemorragias conseqüentes. Os flavonóides são usados para reduzir a deterioração capilar e para tratar a insuficiência venosa dos membros inferiores e as hemorróidas, sendo incluídos na categoria terapêutica de "protetores capilares". Tem sido sugerido que os flavonóides, presentes em alguns alimentos, como frutas, vegetais, chá e vinho tinto, podem proteger contra o desenvolvimento de aterosclerose(27,28).
Evidências epidemiológicas atuais, embora não conclusivas, sugerem que os flavonóides antioxidantes (principalmente a quercitina) podem proteger contra o "risco de morte por coronariopatia". Os flavonóides inibem a oxidação e a citotoxicidade de lipoproteínas de baixa densidade e afetam a hemostasia in vitro(29).
Experiências em animais comprovaram a ação do rutosido sobre a permeabilidade capilar, pela inibição da formação de edemas e de hemorragias induzidas. Essa ação se deve, provavelmente, à propriedade da rutosido de inibir a enzima hialuronidase. Os principais efeitos farmacológicos da rutosido são: inibição da permeabilidade microvascular, inibição da formação de edema, melhora da perfusão microvascular e aumento da resistência capilar cutânea(4).

Emprego terapêutico - O rutosido é utilizado no tratamento da insuficiência venosa crônica, principalmente nas varizes dos membros inferiores e nas hemorróidas; na hipertensão essencial e nefrógena, com a finalidade de evitar hemorragias retinianas e cerebrais, aumentando a resistência capilar; na prevenção de complicações vasculares em portadores de aterosclerose; na prevenção de retinite diabética e nas hemorragias de várias localizações, como, por exemplo, pulmonares, intestinais, nasais e gengivais(4).
A partir do flavonóide rutosido, de ocorrência natural, pela substituição de grupos hidroxietila, obtém-se mistura padronizada de flavonóides semi-sintéticos conhecida como hidroxietil-rutosido ou troxerutina. Essa mistura age primariamente no endotélio microvascular, revelando efeito protetor, reduzindo a permeabilidade aumentada e o edema. A troxerutina melhora a perfusão microvascular, a microcirculação e reduz a agregação eritrocitária em pacientes com insuficiência venosa crônica ou diabetes(29).
Estudos controlados contra placebo concluíram que o tratamento com troxerutina, a curto e a médio prazo (até seis meses) melhora os sinais e os sintomas da insuficiência venosa crônica, incluindo aquela associada à gravidez e ao linfedema, tendo sido bem tolerado. Contudo os efeitos da administração a longo prazo ainda devem ser demonstrados. Essa preparação também alivia os sintomas em pacientes com hemorróidas graves, embora não se observe melhora objetiva correspondente. A administração de hidroxietil-rutosido tem sido associada à redução da permeabilidade vascular retiniana em pacientes com retinopatia diabética, mas não teve efeitos aparentes na redução dos sinais de hemorragia retiniana(30).
Como existem poucas opções de tratamento farmacológico eficaz para a insuficiência venosa crônica e o linfedema e como os rutosídeos melhoram nitidamente os sinais e sintomas dessas patologias, a troxerutina constitui uma opção terapêutica complementar útil e promissora no controle dessas entidades. A eficácia dessas substâncias no tratamento da retinopatia diabética e das hemorróidas necessitam de comprovação(29).
Ihme e cols. (1996) avaliaram a eficácia de uma infusão de Fagopyrun esculentum Moench, contendo o flavonóide rutosido (quercitina-3-O-rutosídeo) em 67 pacientes com insuficiência venosa crônica, em estudo duplo-cego randomizado, controlado com placebo. Os parâmetros avaliados, além dos sintomas subjetivos, foram o volume do membro inferior, o diâmetro da veia femoral medido por ultra-sonografia e, em um subgrupo de pacientes, a determinação da permeabilidade capilar pela angiografia(35).
O volume médio do membro inferior permaneceu inalterado no grupo tratado e aumentou 110 ml no grupo placebo - diferença considerada significativa. Os sintomas subjetivos foram reduzidos em ambos os grupos. O diâmetro médio da veia femoral foi reduzido e a permeabilidade capilar melhorou no grupo tratado, mas sem significância estatística. Nenhum efeito adverso foi observado. Os pesquisadores concluíram que a insuficiência venosa crônica é uma patologia sensível ao efeito placebo; o tratamento com infusão contendo rutosido é seguro e pode influir favoravelmente em portadores de insuficiência venosa, bem como prevenir o desenvolvimento de edema adicional(35).
Analisando a ação dos vários componentes da Ruta graveolens L, dr. James A. Duke ressalta que o flavonóide rutosido - inicialmente isolado da ruta - é conhecido por sua habilidade em reduzir a fragilidade e a permeabilidade capilar. Tem ação, também, na prevenção do câncer, inibindo a formação de tumor na pele de camundongos, induzida pelo carcinógeno benzopireno. O rutosido é útil, também, no controle de edemas, da aterogênese, da trombogênese, da inflamação, de espasmos musculares e da hipertensão. O rutosido foi considerado oficialmente nos Estados Unidos da América do Norte como recurso importante no tratamento da hipertensão arterial, do diabetes e de manifestações alérgicas. Tem sido sugerido, ainda, que o rutosido possa ser útil na prevenção do acidente vascular cerebral(31).

Polygonum punctatun Elliott

Popularmente conhecida por erva-de-bicho, apresenta em sua composição flavonóides e taninos. O extrato dessa planta estimula a circulação e diminui a fragilidade capilar. Tem, ainda, ação diurética, vermicida e anti-hemorroidária. Tem sido utilizada no tratamento da diarréia, hemorragias internas, hemorróidas e blenorragia; externamente é usada em forma de clísteres e banhos no tratamento de hemorróidas e úlceras(4,33).

Smilax japicanga Grisebach

As liliáceas Smilax japicanga e S. papyracea Duhamel apresentam difundidos relatos na literatura tradicional, da comprovação etnofarmacológica de equivalência medicinal (Coimbra, 1941; Cruz, 1965). Por outro lado, o gênero Smilax e, portanto, estas espécies de ocorrência cosmopolita apresentam como caráter quimiotaxonômico comum a produção e acúmulo dos metabólitos secundários - saponinas, em raízes e rizomas (Okanishi, 1965; Haranischfeger, 1983; BHC, 1992). Esta classe estrutural de substâncias bioativas tem sua ação biológica associada com componentes sintomatológicos (BHC, 1992) da síndrome terapêutica de insuficiência venosa crônica.
Apresenta em sua composição amido, mucilagem, resinas e saponinas, especialmente a sarsaponina que, por hidrólise, resulta em glicose e sarsapogenina. Os derivados dessa planta - extrato líquido, tintura ou xarope - têm ação diurética, sudorípara e depurativa, sendo utilizados no tratamento de afecções do aparelho urinário, como depurativo, em casos de gota, reumatismo, artritismo, estrófulo, sífilis e dermatoses(4,34).

Conclusões

A revisão bibliográfica efetuada coligiu razoável número de artigos e citações registradas nos últimos dez anos referentes ao extrato de Aesculus hippocastanun (escina) e ao rutosido. A análise desse material revelou novos aspectos bioquímicos, farmacodinâmicos e de ação terapêutica da escina e do rutosido. Os dados apresentados confirmam a ação dos princípios ativos da associação medicamentosa objeto desta revisão, no aumento do tônus venoso e da resistência vascular, bem como na redução da fragilidade capilar. Confirmam, ainda, os efeitos antiexsudativo, anti-inflamatório, normalizador da permeabilidade capilar e redutor do edema em casos de insuficiência venosa crônica. Com base nesses dados, pode-se afirmar que a associação medicamentosa estudada representa importante opção terapêutica complementar no tratamento sintomático das varizes e hemorróidas.




Bibliografia
1. Amorin JE; Perez MCJ - Doença Vascular Periférica. Varizes dos Membros Inferiores. 1999. In: Ramos, OL; Rothschild, HA; Eds. Atualização Terapêutica. 19.ed. São Paulo, Artes Médicas - p. 234.
2. Dicionário de Especialidades Farmacêuticas. DEF 99/2000. 28.ed. Rio de Janeiro, Publicações Científicas - Nomes químicos: escina, castanha-da-índia, rutina, pp. 89, 95, 112.
3. García, AA; Vanaclocha, BN; Salazar, JIG; Cobo, RM; Martínez, CA; García, JE - 1999 Fitoterapia. Vademecum de Prescripción. 3.ed. Barcelona, Masson - Plantas medicinales; Especialidad farmaceutica.
4. Salviano PA Atualização bibliográfica de associação medicamentosa flebotrópica utilizada no tratamento das varizes e hemorróidas. Rev Bras Med; 50 (6): 692-695, 1993.
5. Bisset NG; Wichtl, M; Eds. - Herbal drugs and phytopharmaceuticals. London, Medpharm; Hippocastani cortex; Hippocastani foliium. pp. 268-272, 1994.
6. Leung AY; Foster S - Encyclopedia of common natural ingredients. 2.ed. New York, John Wiley & Sons, 1996 - Horsechestnut. pp. 304-306.
7. Newall CA, Anderson LA and Phillipson JD - Herbal medicines: a guide for health-care professionals. London, Pharmaceutical Press - Horse-chestnut. pp. 166-167, 1996.
8. Deli J et al. - Aesculaxanthin, a new carotenoid isolated from pollens of Aesculus hippocastanum. Helv Chim Acta 81 (10): 1815-1820, 1998.
9. PDR for herbal Medicines Montvale, Medical Economics - Herbal monographs, Horse chestnut; pp. 403-407, 1997.
10. Totte J; Vlietinck AJ - Produits phytotherapeutiques et systeme cardio-vasculaire, J Pharm Belg 41 (5): 330-361, 1986.
11. Blekic J - Horse chestnut seeds (Aesculus hippocastanum L.) in the treatment of phlebopathological disorders. Farm Glas 52 (6): 145-155, 1996.
12. Greeske K - Rationale Venentherapie mit pflanzlichen Arzneimitteln. Pharm Ztg 139 (21): 1665-1669, 1994.
13. Parfitt, K; Ed. - Martindale: the complete drug reference. 32.ed. London, Pharmaceutical Press, 1999 - Supplementary drugs and other substances. Aesculus. pp. 1543-1544.
14. Font Quer P - Plantas Medicinales: el dioscórides renovado. Madrid, Labor, 1995. Hipocastanáceas, Castaño de Indias (Aesculus hippocastanum L). pp. 446-448.
15. Coimbra R - Manual de Fitoterapia. 2.ed. Belém, Cejup - Castanheiro-da-índia (Aesculus hippocastanum L). pp. 80-8.1, 1994.
16. Morgan R - Enciclopédia das ervas e Plantas Medicinais. São Paulo, Hemus, 1994 - Castanheiro-da-índia (Aesculus hippocastanum L). pp. 71.
17. Pittler M H; Ernst E Horse-Chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. Arch Dermatol 134 (nov): 1356-1360, 1998.
18. Matsuda H et al. Effects on Escins Ia, Ib, IIa, and IIb from Horse Chestnut, the seeds of Aesculus hippocastanum L on acute inflammation in Animals. Biol Pharm Bull 20 (10): 1092-1095, 1997.
19. Matsuda H et al. Antiinflammatory Effects of escin Ia, Ib, IIa and IIb from horse chestnut, the seeds of Aesculus hyppocastanum L. Bioorg Medic Chem Lett 7 (13): 1611-1616, 1997.
20. Bombardelli E; Morazzoni P; Griffini A - Aesculus hippocastanum L. - Review Fitoterapia 67 (6): 483-511, 1996.
21. Facino RM et al. - Anti-elastase and anti-hyaluronidase activities of saponins and sapogenins from Hedera helix, Aesculus hippocastanum and Ruscus aculeatus: factor contributing to their efficacy in the treatment of venous insufficiency. Arch Pharm (Weinheim) 328 (oct): 720-724, 1995.
22. Panigati D - Farmacologia dell'escina, saponina dell' Aesculus hippocastanum L. Parte II - Farmacodinamica dell'escina (Capitolo II) Boll Chim Farmac 131 (7): 284-293, 1992.
23. Panigatti D - Farmacologia dell'escina, saponina dell' Aesculus hippocastanum L. Parte III - Farmacocinetica e tossicologia. Boll Chim Farmac 131 (8): 320-321, 1992.
24. Konoshima T; Kuo-Hsiung, L Antitumor agents. 82. Cytotoxic sapogenols from Aesculus hippocastanum. J Nat Prod 1986; 49 (4): 650-656, 1986.
25. Steiner M; Hillemanns HG - Venostasin retard in the management of venous problems during pregnancy. Phlebology 5: 41-4, 1990.
26. Schönwald D - Phytopharmaka bei chronisch venöser Insuffizienz. Pharm Ztg 135 (15): 973, 1990.
27. Parfitt, K; Ed. Martindale: the complete drug reference. 32.ed. London, Pharmaceutical Press - Supplementary drugs and other substances. Rutin e troxerutin. p. 1580, 1999.
28. Budavari, S; Ed. - The Merck Index. 12. ed. Whitehouse Station, Merck, 1996 - Rutin. p. 8453.
29. Hertog MGL; Feskens EJM; Kromhout D Antioxidant flavonols and coronary hearth disease risk. Lancet 1997; 349-699, 1997.
30. Wadworth AN; Faulds D - Hydroxyethylrutosides: a review of its pharmacology, and therapeutic efficacy in venous insufficiency and related disorder. Drugs 44 (6): 1013-32, 1992.
31. Duke JA; Ed. CRC Handbook of Medicinal Herbs Raton, CRC Press, 1987 - Ruta graveolens L (Rutaceae). pp. 417-418.
32. Font Quer P - Plantas Medicinales: el dioscórides renovado. Madrid, Labor, 1995. Rutáceas, Ruda (Ruta graveolens L). pp. 426-429.
33. Coimbra R - Manual de Fitoterapia. 2.ed. Belém, Cejup, 1994 - Erva de bicho. pp. 118-119.
34. Coimbra R - Manual de Fitoterapia. 2.ed. Belém, Cejup, 1994 - Japecanga. p. 171.
35. Ihme N et al. - Leg oedema protection from a buckwheat herb tea in patients with chronic venous insufficiency: a single-centre, randomised, double-blind, placebo controlled clinical trial. Eur J Clin Pharmacol 50: 443-447, 1996.