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Artigo de Revisão
O futuro aponta para novas formas de administrar medicamentos:
Roseane M. M. Santos
Professora assistente de Farmacologia da UNI-RIO StateUniversity of New York at Buffalo, Department of Pharmaceutics, PhD Program, Buffalo, New York Bolsista - CAPES

Quanto tempo pode levar entre o diagnóstico correto de uma doença e a sua cura (se esta existir, é claro)? O intervalo pode ser grande mesmo admitindo não ocorrer problemas de acesso a tecnologia médica ou de falta de recursos para o tratamento. Desde que a escolha do tratamento não tenha sido adequada ou, ainda, se este for farmacoterápico, e a qualidade do medicamento prescrito não foi atestada. A comprovação da qualidade do produto farmacêutico prescrito e a comolidade da posologia sugerida são pontos fundamentais para alcançar a cura ou controle de uma doença qualquer.

Hoje, a pesquisa de novas formas para veiculação e administração de medicamentos têm sido exaustiva com a finalidade não apenas de otimizar o tratamento, com aumento da sua eficácia e segurança, mas também procurando promover uma maior comodidade para o paciente, procurando-se formas menos invasivas, indolores e de ação prolongada e efetiva. Aumentando, assim, o que chamamos de comprometimento ou aceitação por parte do paciente em relação ao tratamento.

Esta preocupação se torna ainda maior no caso das doen-ças incuráveis ou, como se diz, crônicas, em que o paciente está fadado a um tratamento contínuo por toda vida. Este e o caso daqueles que sofrem de diabetes e que necessitam da administração de insulina exógena, tipicamente os IDDM (diabetes mellitus insulino-dependentes). Estima-se que nos EUA, por exemplo, existam 16 milhões de diabéticos, dos quais 10% são IDDM, muito embora a insulina também possa ser necessária aos NIDDM (diabetes mellitus não insulino-dependentes).

O estudo de novas formas de administração para drogas como a insulina é interessante devido ao fato desta substância constituir-se numa proteína e, como tal, não disponível para uso por via oral. A insulina, como se sabe, seria reduzida a resíduos de aminoácidos pela ação do suco ácido gástrico, descaracterizando-a como substância ativa, antes mesmo de alcançar o intestino onde seria absorvida.

Por outro lado, o não controle dos níveis de insulina res-ponde por uma série de alterações metabólicas (aminoácidos, carboidratos e lipídios) que acabam por provocar sérias consequências, como o risco de acidose metabólica, compli-cações vasculares, entre outras.

A insulina apresenta também aspectos particulares, uma vez que é normalmente sintetizada em nosso organismo e liberada mediante determinados estímulos, visando o controle do "pool" de glicose, necessário a maioria das reações meta-bólicas em nosso organismo.

É exatamente essa importante função fisiológica da insulina que torna sua administração para aqueles que não a possuem ou que não a produzem em quantidades suficientes, um desafio no sentido de manter os níveis normais circulantes.

A maioria dos tratamentos a base de insulina envolvem a múltipla administração de injeções subcutâneas diárias. Essas formulações liberam insulina lentamente no tecido subcutâneo com um padrão farmacocinético inconsistente, para o sistema venoso periférico, em lugar de uma liberação direta no fígado (como ocorre fisiologicamente através da veia porta). Como consequência, a distribuição de insulina e de glicose ocorre de modo distinto daquele resultante da secreção de insulina pelo pâncreas de indivíduos normais.

Além disso, as injeções subcutâneas são dolorosas e provocam a formação de depósitos localizados de insulina que provocam uma hipertrofia local com deposição de gordura no tecido subcutâneo (lipodistrofia). Já a insulina liberada pelo pâncreas vai ter diretamente ao fígado, via veia porta onde significativa captação de glicose e metabolização de insulina ocorrem. Este efeito de "primeira passagem" pelo fígado para insulina e de crucial importância para regulação fisiológica da glicose sistêmica e dos níveis de insulina.

Várias alternativas as injeções hipodérmicas têm sido investigadas com a finalidade de corrigir as limitações da terapêutica convencional. Essas novas formas de adminis-tração de insulina podem ser tanto invasivas como não invasivas (Tabela 1). Nosso artigo irá enfocar aquelas novas formulações que visam otimizar o sistema de liberação de insulina com maior ênfase nas formas não invasivas através da pele e mucosas.


Em realidade, existem, hoje, setores ligados à univer-sidade e também às indústrias farmacêuticas dedicados apenas ao desenvolvimento de novas formas de administração de medicamentos, envolvendo uma tecnologia tão complexa e avançada que mal podemos imaginar ao olharmos essas pequenas cápsulas aparentemente simples.Estas novas formulações são denominadas de sistema de liberação de fár-macos e o ramo da ciência que se dedica a este estudo se intitula "Drug Delivery"do inglês.

Sistemas de liberação através de vias invasivas

A. Injeção subcutânea

Quais são afinal os pontos negativos da administração de insulina pela via subcutânea, que os novos sistemas de liberação procuram otimizar?

São vários os fatores que interferem no controle dos níveis de glicose a apartir da manutenção de níveis equivalentes de insulina e, dentre eles, podemos citar como mais importante a velocidade de absorção da insulina a partir do tecido subcutâneo e a forma como a insulina é ofertada ao organismo.

A velocidade de absorção depende do local e profun-didade da injeção, fluxo sanguíneo local, atividade muscular próxima ao local da injeção e do tipo de insulina presente na formulação farmacêutica, bem como o volume e a concentração em que foi injetada.

Fisiologicamente, o pâncreas secreta a insulina para man-ter os níveis de glicose na faixa normal de 60 - 120 mg/dL. Na circulação a insulina é mantida numa concentração menor do que 1 nM de modo a poder exercer suas atividades biológicas como monômero. Porém, em concentrações maiores a insulina se dimeriza e em soluções neutras três dímeros se juntam em presença de zinco divalente para formar um hexâmero de insulina, que é a forma em que se encontra a insulina na maioria das formulações. Estudos de absorção em animais revelaram que existe uma relação inversa entre a velocidade de absorção e o grau de associação dos análogos da insulina. Desta forma, observou-se que as insulinas monoméricas absorvem três vezes mais rápido do que a insulina humana, resultando num início mais rápido de ação e uma resposta hipoglicêmica mais cedo.

As diferentes formulações de insulina disponíveis no mercado farmacêutico, hoje, lançam mão destas diferenças e fornecem um cardápio variado de produtos com diferentes tempos de duração de ação e com diferentes origens (bovina, porcina e humana). Entretanto, não se consegue mimetizar a entrega direta ao fígado via veia porta e a ausência desta primeira-passagem pelo fígado provoca um hiperinsulinemia periférica com concentrações reduzidas no fígado, em desacordo com o caminho biológico normal.

Nessa área, algumas novidades em termos de novos acessórios para administração foram desenvolvidos com a finalidade de amenizar as queixas de desconforto e dor com as múltiplas aplicações de insulina. São elas os injetores de ar comprimido, que são capazes de introduzir a insulina na pele sem a ajuda de agulhas, e as canetas de insulina, que fornecem cartuchos com quantidades fixas de insulina que são injetados no tecido subcutâneo através da compressão de um botão. Esses acessórios são úteis e fáceis de manejar e transportar, facilitando o cumprimento da posologia por parte do paciente.

B. Bombas infusoras

A infusão contínua por meio de uma bomba externa tem sua indicação sempre que se faz necessário um controle rigoroso da glicemia. Com o grande desenvolvimento tecno-lógico nesta área, as bombas infusoras hoje são pequenas e fáceis de manejar. Entretanto, estas bombas funcionam com insulina de curta duração e, consequentemente, qualquer inter-rupção no seu funcionamento pode resultar em reações adver-sas graves como cetoacidose.

A novidade fica entre as bombas infusoras implantáveis. Estes pequenos e notáveis aparelhos, implantados intraperi-tonealmente, hoje de tamanho próximo ao de um "pager", são capazes de controlar a infusão em níveis basais e também de fornecer pulsos com concentrações maiores (como antes das refeições para evitar hiperglicemia pós-prandial).

A liberação de insulina pode ser controlada de três formas diferentes:

1) Através da própria bomba infusora que esta acoplada a um sistema reator baseado na glicose presente no sangue reagindo com cultura de células de fungos e, consequente produção de CO2, que mecanicamente aciona a liberação de insulina na proporção de 400 mg/dL de glicose para 10 UI de insulina/2 horas;

2) Através de bombas infusoras de sistema aberto, i.e, o paciente e que monitoriza externamente a glicose sanguínea e especifica a dose de insulina a ser liberada pela bomba infusora;

3) Através de bombas infusoras de sistema fechado, são bombas infusoras programadas para fornecer níveis basais de insulina e alterar os níveis de insulina liberados de acordo com uma contínua monitorização dos níveis plasmáticos de glicose, aproximando-se assim do sistema fisiológico.

III. Sistemas de liberação através de vias não invasivas

A Tabela 2 nos da uma idéia da diversidade de formulações em estudo na tentativa de otimizar o sistema de liberação de insulina através de diversas vias de administração e compara a dose e tempo necessários para reduzir os níveis iniciais de glicose no plasma, já que esta parece ser uma medida ampla-mente aceita como índice farmacodinâmico da efetividade do sistema de liberação.


Via oral

Embora o emprego desta via seja a idéia mais atraente, tendo em vista a universalidade de seu uso, é a que apresenta maior numero de dificuldades na formulação em função das múltiplas e extensas barreiras a absorção (ação de enzimas proteolíticas e o pobre desempenho da categoria das proteínas em termos de permeabilidade em membranas biológicas). Também devido ao fato da via oral mimetizar a liberação fisiológica da insulina através da veia porta, reduzindo os efeitos adversos associados a hiperinsulinemia provocada pela aplicação da insulina próximo a vasos periféricos. Todavia existem uma série diferentes sistemas de liberação de insulina para uso por via oral em estudo. Estas formulações lançam mão de substâncias capazes de promover a absorção de peptídeos, como a insulina, por diferentes mecanismos. São dois os pontos fundamentais a serem implementados:

1) Proteger o fármaco do meio ácido do estômago e permitir que a molécula permaneça íntegra sem sofrer ataque das enzimas proteolíticas;

2) Promover e otimizar o processo de absorção através do epitélio intestinal.

Daremos alguns exemplos dentre os vários em estudo no momento. As cápsulas de Chitosan foram desenvolvidas baseadas no fato de que o chitosan é um polissacarídeo de alto peso molecular, positivamente carregado que se mantém estável no estômago e intestino delgado, sofrendo degradação e liberação da insulina apenas no cólon (intestino grosso) em presença de determinados microrganismos. E ainda a asso-ciação de inibidores de proteases e de aditivos que aumentam a absorção (glicolato de sódio, por exemplo) asseguram o efeito hipoglicêmico desejado.

Uma série de outros sistemas de liberação como liposso-mas, vesículas preparadas com fosfatidilcolina e colesterol, microsferas, nanosferas, pequeníssimas esferas a base de polímeros cujo rompimento e liberação de insulina é depen-dente do pH do meio.

Uma outra forma de aumentar a permeabilidade da membrana a molécula de insulina também em fase de estudo faz uso de uma substância produzida pelo Vibrio cholerae conhecida como ZOT (zonula occludens toxin), cuja propriedade de modificar a permeabilidade intestinal está sendo usada em associação a insulina no sentido de promover sua absorção (conforme mecanismo de ação proposto na Figura 1). A toxina parece interagir com receptores específicos presentes no intestino delgado, ativando uma complexa cascata de eventos que termina por modular a permeabilidade intestinal, razão pela qual um dos sintomas da cólera é a diarréia.


Figura 1

Mecanismo de ação proposto para o ZOT: (1) Zot interage com receptores de superfície; (2) o receptor internaliza e ativa fosfolipase C; (3) que hidrolisa fosfatidil inositol e libera PPI-3; (4) e diacilglicerol -DAG; (5) PKc -fosfoquinase C e ativada, seja por via direta DAG ou por liberação cálcio; (4a) catalizando a fosforização de proteínas-alvo; (7) e consequente polimerização da actina G em actina F. Esta polimerização resulta num rearranjo dos filamentos de actina e subsequente deslocamento das proteínas do complexo juncional aumentado sua permeabilidade.

Via intranasal

É uma outra via muito pesquisada tendo também como vantagem a facilidade de administração, grande superfície de absorção e o desvio do efeito de primeira passagem pelo fígado. As formulações em estudo fazem uso também da associação com substâncias capazes de acelerar o processo de absorção como, por exemplo, os surfactantes. Porém alguns dos problemas encontrados têm sido a escolha do tamanho da partícula, a velocidade de eliminação do local de ação e alguns efeitos colaterais como citotoxicidade (liberação excessiva de muco e perda dos cílios protetores).

Via pulmonar

Embora apenas um quinto da insulina inalada seja efetivamente absorvida, esta fração parece ser reprodutível e pode tornar-se uma alternativa ao uso da insulina subcutânea. Entretanto, o uso rotineiro de inalantes (como os broncodila-tadores para asmáticos) e sabidamente impreciso e, no caso da insulina, a precisão necessária e muito maior, haja vista
os riscos associados ao descontrole dos níveis de insulina. Apesar de tudo, foi possível desenvolver um produto (AradigmÔ) que poderá ser usado como substituto da insulina convencional nas horas das refeições, por exemplo, quando se precisa de atingir níveis adequados de insulina e de forma não invasiva, fácil de transportar.

Via bucal

Através desta via, os fármacos são absorvidos rapida-mente pela veia reticulada, que se situa abaixo da mucosa oral e entram na circulação sistêmica diretamente também sem passar pelo fígado. Várias formulações estão em estudo e alguns resultados promissores já foram reportados.

Via ocular

A via ocular pode ser usada para liberação sistêmica de fármacos à base de peptídeos e proteínas. Os fármacos são instilados sobre a cavidade pré-corneal, podendo alcançar os vasos sanguíneos presentes abaixo da mucosa conjuntival ou penetrar no sistema de drenagem nasolacrimal e serem absorvidos através da mucosa nasal.

Via transdérmica

Esta via parece uma opção atraente por não apresentar a barreira da presença das enzimas proteolíticas. Entretanto, o tamanho molecular e a hidrofilia dos fármacos tipo peptídeos limitam absorção por esta via. Desta forma vários processos estão sendo testados no sentido de equacionar estas diferenças como a aplicação de corrente elétrica - iontoforese, que acelera a migração de partículas ionizadas, de ultra-som e de vesículas com carreadores especiais (transfersomas?ä ) capazes de se deformarem o suficiente para penetrar na pele intacta.

Via retal

A despeito da pouca aceitação dos supositórios, a via retal também está sendo investigada. Uma vez que, a semelhança da via oral, permite liberação da insulina via sistema porta e em contraste não apresenta o inconveniente da hidrólise por enzimas proteolíticas. Todavia a absorção errática que impede uma boa reprodutibilidade, ainda não encoraja o uso desta via.

Descobertas mais promissoras

Todas as formas de administração de insulina discutidas até aqui apresentaram alguns inconvenientes e nenhuma delas foi capaz de mimetizar por completo a fisiologia da insulina, tampouco de liberar as diferentes quantidades necessárias nos diversos momentos do dia (jejum, pré e pós-prandial e noturno). Uma das descobertas promissoras e interessantes na atualidade são os sistemas de liberação de insulina relacionados a área de sistemas implantáveis glicose-dependentes. São sistemas que liberam insulina em resposta a determinados níveis de glicose e que se constituirão na melhor opção no tratamento de pacientes insulino-dependentes.

Conhecido como pâncreas bioartificial consiste num sistema em que a insulina se encontra ligada reversivelmente a um polímero, e, na presença de determinada concentração de glicose plasmática, a ligação se desfaz por competição da glicose pela ligação com o polímero, liberando insulina na proporção exata em relação ao excesso de glicose presente. Este sistema de auto-regulação pode ser incluso em um pellet e ser implantado. A Figura 2 e um exemplo desses sistemas no qual a insulina se encontra ligada na forma glicosilada a concanavalina A, podendo ser deslocada da ligação com-petitivamente em presença de excesso de glicose.


Figura 2

Representação esquemática do sistema de auto-regulação de liberação de insulina: A medida que o nível de glicose aumenta no sangue, o influxo de glicose também aumenta para dentro da cápsula, deslocando a insulina glicosilada (O) da ligação com a concanavalina A ( ) aumentando a liberação de insulina da cápsula para o exterior.



Finalmente, cabe ainda ressaltar os estudos com outro sistema implantável que é o pâncreas artificial bioíbrido, constituído das próprias células beta pancreáticas, encapsu-ladas em membrana semipermeável de modo a permitir a troca como meio externo e coibir a rejeição. Porém, ainda não se conseguiu manter essas células viáveis por longo período de tempo sendo necessário otimizar o sistema de troca de nutrien-tes para célula.

Muitos destes estudos já se encontram em fase adiantada como é o caso da insulina por via inalatória, transdérmica e oral acenando para um futuro próximo em que será possível manter os níveis normais de glicose sem dor ou medo de agulha.






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