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Células-tronco
Estudo ajuda a entender ação terapêutica de
células-tronco
Aplicação de célula-tronco influencia diretamente no
mecanismo que rege a inflamação no músculo com distrofia
Do USP online
Diversos estudos científicos mostram que o tratamento com
células-tronco adultas obtidas da medula óssea e do tecido
adiposo pode, muitas vezes, atenuar ou mesmo reverter sinais e
sintomas de algumas doenças crônicas, incluindo as distrofias
musculares. No Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP,
uma pesquisa realizada pelo fisioterapeuta Carlos Hermano da
Justa Pinheiro apresenta resultados inéditos que ajudam a
compreender como ocorre essa melhora no quadro clínico.
Célula-tronco diminui inflamação no músculo com distrofia
muscular de Duchenne
Pinheiro estudou camundongos geneticamente modificados para
apresentarem distrofia muscular de Duchenne, doença genética
causada pela deficiência na produção da distrofina, proteína
muito importante para a célula muscular esquelética, pois mantêm
a integridade da membrana celular. “Nosso estudo constatou que a
aplicação de célula-tronco mesenquimal [um tipo de célula-tronco
adulta] influencia diretamente no mecanismo que rege a
inflamação no músculo com distrofia, diminuindo a mesma. E isto
parece estar mais associado à melhora no quadro clínico do que a
diferenciação das células-tronco em células musculares
esqueléticas”, revela o pesquisador.
Pacientes com distrofia muscular são suscetíveis a lesões
induzidas por atividade contrátil. Eles nascem sem nenhuma lesão
aparente. À medida que vão se desenvolvendo, a musculatura
começa a degenerar-se e vai sendo preenchida por tecido fibroso
(fibrose) com consequente perda na função muscular. “O quadro
inflamatório crônico no músculo distrófico tem efeito negativo
para a massa muscular levando à atrofia. É como se o músculo
esquelético envelhecesse precocemente devido a sucessivas
tentativas de reparo do tecido danificado”, conta. “Dentre as
estratégias terapêuticas promissoras para distrofia está o
rejuvenescimento do microambiente muscular por meio da terapia
gênica para aumento da formação de novos vasos sanguíneos no
músculo distrófico”, explica. Terapia gênica é a inserção de
genes no tecido visando suprir deficiências.
Na pesquisa de Pinheiro, foi observado que os animais tratados
com células-tronco apresentaram aumento da formação de novos
vasos sanguíneos, redução na formação de tecido fibroso,
diminuição da inflamação muscular e preservação da massa e da
força muscular.
Segundo o fisioterapeuta, a grande pergunta envolvendo esta
questão é: “As células-tronco injetadas no músculo esquelético
se diferenciam em células musculares esqueléticas ou exerceriam
também alguma outra função local no tecido muscular
distrófico?”. De acordo com o fisioterapeuta, muitos estudos já
demonstraram que as células-tronco adultas restauram a expressão
de distrofina em modelos experimentais de distrofia muscular.
“Porém, o mecanismo que leva à melhora clínica poderia envolver
outros efeitos das células-tronco além da formação de novas
fibras musculares sem a deficiência que resulta na distrofia”,
contextualiza.
Tratamento com células-tronco
A média de vida de camundongos gira em torno de dois anos. Os
que foram usados na pesquisa, camundongos mdx, apresentavam
grande comprometimento da produção de força muscular entre 6 e
12 meses de vida. “Foi nesse período que investigamos o efeito
do tratamento com células-tronco mesenquimais nos animais
distróficos”. Pinheiro utilizou um sistema de avaliação da
função muscular (produção de força muscular dos animais) onde a
inervação e a circulação sanguínea estão preservadas.
O pesquisador trabalhou com células-tronco obtidas do tecido
adiposo de outros camundongos sem distrofia, que foram isoladas
e cultivadas. “Trabalhamos com células-tronco mesenquimais pois
elas podem ser isoladas de tecidos específicos como medula
óssea, tecido do cordão umbilical e tecido adiposo. Neste último
caso é fácil obter material proveniente de lipoaspiração.”
Pinheiro realizou vários experimentos, trabalhando com grupos
que variaram de 8 a 12 animais. Foram aplicadas 4 injeções de
células-tronco, uma vez por semana, durante 4 semanas. As
aplicações foram realizadas dentro do músculo gastrocnêmio, que
fica na região conhecida como “batata da perna”. Em humanos,
esse músculo é importante para a postura em pé e para marcha;
nos animais, para o impulso da passada. Na outra pata dos
camundongos, foi aplicado placebo. Após uma semana do final do
experimento, o pesquisador avaliou a função contrátil do músculo
esquelético que recebeu as injeções de células-tronco, assim
como do músculo da outra pata (que não recebeu as células) e as
comparou com animais sem distrofia muscular.
“Nos animais que receberam injeções de células-tronco foi
constatado que a perda da função muscular era insignificante
quando comparado aos animais sem distrofia. Detectamos um
aumento do conteúdo de marcadores de regeneração muscular,
indicando formação de tecido muscular novo. Entretanto, esse
aumento foi bem discreto diante da grande melhora observada na
função muscular, sugerindo o envolvimento de outros mecanismos”,
revela o pesquisador. “O aumento desses marcadores poderia ter
sido ocasionado por duas razões: as células-tronco aplicadas se
transformaram em células musculares esqueléticas, ou elas
acabaram por estimular a regeneração espontânea do tecido
muscular. Então resolvemos investigar esses achados”, relata.
Efeito na inflamação: Nesta investigação, Pinheiro
constatou que, nos músculos tratados com células-tronco, alguns
marcadores inflamatórios, como o conteúdo de citocinas
pró-inflamatórias (como TNF-alfa e interleucina-6) e as espécies
reativas de oxigênio (EROs), estavam diminuídos. Também houve
aumento de citocinas anti-inflamatórias (interleucinas 4 e 10).
O fisioterapeuta constatou ainda maior conteúdo de macrófagos
M1, que “limpam” a área inflamada e soltam substâncias que vão
ajudar a reparar o tecido lesado. “Essas células do sistema
imune são importantíssimas para a regeneração do músculo
esquelético, pois aceleram esse processo”, comenta. Houve também
uma redução no conteúdo de TGFB1 (fator de crescimento
transformante b1), que sinaliza para os fibroblastos
proliferarem e acelerarem a formação do processo fibrótico.
Ao mesmo tempo, foi verificado um aumento do conteúdo do fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF), que, ao ser liberado
no músculo, estimula o crescimento de novos vasos sanguíneos.
“Na distrofia muscular de Duchenne, o efeito terapêutico do
aumento de VEGF no músculo esquelético é bem demonstrado por
meio da terapia gênica”, conta o fisioterapeuta. De acordo com o
pesquisador, esses resultados podem auxiliar na compreensão do
efeito terapêutico das células-tronco mesenquimais.
Um artigo sobre o tema, Local Injections of Adipose-Derived
Mesenchymal Stem Cells Modulate Inflammation and Increase
Angiogenesis Ameliorating the Dystrophic Phenotype in
Dystrophin-Deficient Skeletal Muscle, foi publicado na edição de
agosto da revista Stem Cell. A pesquisa do fisioterapeuta, que é
bolsista da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo
(Fapesp), tem orientação do professor Rui Curi, do ICB, e
previsão de defesa em 2012.
Mais informações: (11) 3091-7245 ou email chjpinheiro@gmail.com,
com Carlos Hermano da Justa Pinheiro
Palavras chave: células-tronco, distrofia muscular, distrofia
muscular de Duchenne, distrofina, ICB |
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